Bula do Cloridrato de Benazepril + Hidroclorotiazida

Tratamento da hipertensão arterial.

• Hipersensibilidade conhecida ao benazepril ou à hidroclorotiazida ou a compostos relacionados (outros inibidores da ECA ou derivados sulfonamídicos) ou a qualquer excipiente de Benazepril + Hidroclorotiazida;
• História de angioedema com ou sem tratamentos anteriores com inibidores da ECA;
• Anúria;
• Gravidez;
• Uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo benazepril, ou de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Os comprimidos de Benazepril + Hidroclorotiazida não podem ser partidos ou mastigados e devem ser ingeridos com um pouco de líquido.

Posologia

Terapia de primeira linha

A dose inicial recomendada para pacientes com hipertensão leve a moderada é de um comprimido ao dia de Benazepril + Hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg. Se a pressão arterial não puder ser mantida sob controle com tal dose, a mesma pode ser aumentada em intervalos de 3 a 4 semanas para até 20 + 25 mg uma vez ao dia. Em pacientes com hipertensão grave ou de difícil controle, pode ser considerada a utilização de benazepril 20 mg mais hidroclorotiazida 25 mg duas vezes ao dia. Se a redução da pressão arterial for ainda inadequada, pode ser administrado um fármaco anti-hipertensivo adicional. Não é recomendada a administração concomitante de outro diurético.

Terapia de segunda linha

Em pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia com inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), pode-se obter uma substancial redução da pressão arterial com a mudança do tratamento para Benazepril + Hidroclorotiazida. Pacientes que utilizam 10 mg de benazepril uma vez ao dia podem mudar para Benazepril + Hidroclorotiazida 10 + 12,5 mg uma vez ao dia.

Pacientes que já fazem uso da hidroclorotiazida ou de outro diurético tiazídico, sem atingir o controle adequado da pressão arterial, podem obter uma substancial redução da pressão arterial com a mudança do tratamento para Benazepril + Hidroclorotiazida. Em tais pacientes, uma posologia cautelosa ou redução da dose deve ser considerada quando Benazepril + Hidroclorotiazida é iniciado particularmente em pacientes severamente depletados de sódio e/ou com depleção de volume. Isso pode incluir a redução da dose ou suspensão temporária do tratamento com diurético (por exemplo, 2 a 3 dias), a fim de evitar a hipotensão excessiva. Volume e/ou depleção de sal devem ser corrigidos antes de iniciar a terapia com Benazepril + Hidroclorotiazida. Pacientes previamente em tratamento com hidroclorotiazida 25 mg ou 50 mg uma vez por dia devem ser iniciados em 10/12.5 mg de Benazepril + Hidroclorotiazida, após o qual a dose pode ser ajustada conforme necessário.

Pacientes nos quais a pressão arterial esteja adequadamente controlada com 25 mg de hidroclorotiazida diariamente, mas que têm perda de potássio significativa com tal posologia, podem atingir o controle equivalente da pressão arterial, sem distúrbios eletrolíticos, se o tratamento for alterado para Benazepril + Hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg.

Os níveis de potássio devem, todavia, ser monitorados.

Terapia de reposição

A combinação livre de benazepril e hidroclorotiazida, administrada em comprimidos separados, pode ser substituída por Benazepril + Hidroclorotiazida. Se já for obtida uma redução adequada da pressão arterial com a combinação livre, o tratamento pode ser alterado para Benazepril + Hidroclorotiazida com a mesma dose de benazepril.

População especial

Utilização em pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima) e na insuficiência renal

Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças em eficácia ou segurança entre pacientes idosos e mais jovens tratados com Benazepril + Hidroclorotiazida. A dose usual de Benazepril + Hidroclorotiazida, definida de acordo com a resposta clínica, é recomendada para pacientes com clearance (depuração) de creatinina maior que 30 mL/min (creatinina plasmática cerca de menor que 3 mg/dL ou 265 micromol/L). A dose deve ser determinada cuidadosamente em pacientes idosos e/ou com insuficiência renal moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 a 60 mL/min].

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina menor ou igual a 30 mL/min)] e que necessitem de tratamento com um diurético, é preferível administrar o benazepril com um diurético de alça, em lugar de um diurético tiazídico. Benazepril + Hidroclorotiazida não é recomendado, portanto, a pacientes com insuficiência renal grave. O tratamento com a hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com anuria.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste da dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Em pacientes cirróticos com ascite, assim como outros diuréticos, tiazídicos podem precipitar o desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática e síndrome hepatorrenal.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Benazepril + Hidroclorotiazida em crianças não foram estabelecidas.

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose do medicamento, deverá tomar assim que se lembrar. Se estiver quase no horário da próxima dose, o paciente não deverá tomar a dose esquecida, e deverá tomar a próxima dose no horário usual.

Interação comum para ambos os componentes

Lítio:

Foram relatados níveis séricos de lítio aumentados e sintomas de toxicidade com lítio em pacientes que utilizavam inibidores da ECA, inclusive o benazepril, durante tratamento com lítio. Como o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelos diuréticos tiazídicos, o risco de toxicidade com lítio é consequentemente aumentado ainda mais quando, assim como no tratamento com Benazepril + Hidroclorotiazida, um diurético tiazídico é administrado com um inibidor da ECA. Deve-se ter cautela quando Benazepril + Hidroclorotiazida e lítio forem administrados simultaneamente e recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis séricos de lítio.

AINEs e inibidores seletivos da COX-2:

A administração concomitante de AINEs (por exemplo, derivados do ácido salicílico, indometacina) pode diminuir a atividade diurética e anti-hipertensiva da hidroclorotiazida. Hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda. Tem sido demonstrado que o efeito hipotensor dos inibidores da ECA pode ser reduzido quando administrado concomitantemente com a indometacina e outros anti-inflamatórios não-esteroidais. Em um ensaio clínico controlado, a indometacina não interferiu com o efeito anti-hipertensivo do benazepril e nenhuma interação farmacocinética foi observada entre o ácido acetilsalicílico e o benazepril em voluntários sadios. A combinação de anti-inflamatórios não-esteroidais e inibidores da ECA (incluindo benazepril) pode aumentar o risco de insuficiência renal e hiperpotassemia. Assim, o monitoramento da função renal e nível de potássio é recomendado.

Outros medicamentos anti-hipertensivos:

Benazepril + Hidroclorotiazida pode potencializar a ação anti-hipertensiva de outros medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, derivados do curare, guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA e BRAs e DRIs).

Benazepril

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina com inibidores da ECA, BRAs ou alisquireno:

O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo benazepril, com outros agentes que atuam no SRA está associado com um aumento na incidência de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal comparado à monoterapia. É recomendado o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes que utilizam Benazepril + Hidroclorotiazida e outros agentes que afetam o SRA. O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo benazepril, ou de BRAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG menor que 30 mL/min). O uso concomitante de inibidores da ECA, incluindo benazepril, ou de BRAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Medicamentos causadores de hiperpotassemia:

O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex.: espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio e outros fármacos (por exemplo, ciclosporina, heparina), não é recomendado para pacientes que recebem inibidores da ECA (incluindo benazepril), uma vez que podem aumentar o risco de hiperpotassemia. Entretanto, se a comedicação for considerada necessária, aconselha-se o monitoramento do potássio sérico.

Antidiabéticos:

Pacientes diabéticos recebendo um inibidor da ECA, inclusive o benazepril, concomitantemente com insulina ou antidiabéticos orais, podem, em casos raros, desenvolver hipoglicemia. Portanto, tais pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de reações hipoglicêmicas, além de receberem monitoramento adequado.

Eritropoietina:

A resposta de pacientes à eritropoetina pode diminuir quando usado concomitantemente com inibidores da ECA (inclusive benazepril).

Fármacos que causam angioedema:

O risco de angioedema pode ser aumentado em pacientes que receberam a coadministração de inibidores da ECA e inibidores da dipeptidil peptidase-IV (vildagliptina, por exemplo) ou inibidores de mTOR (por exemplo tensirolimo, sirolimo, everolimo).

Probenecida:

Um pré-tratamento com probenecida pode aumentar a resposta farmacodinâmica dos inibidores da ECA. O ajuste da dose pode ser necessário.

Ouro:

Foram relatadas raramente reações nitritoides (os sintomas incluem vermelhidão facial, náusea, vômitos e hipotensão) em pacientes em terapia concomitante com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidores da ECA.

Hidroclorotiazida

Relaxantes musculoesqueléticos:

Tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação dos relaxantes musculoesqueléticos tais como os derivados do curare.

Fármacos que afetam o nível sérico de potássio:

O uso concomitante de diuréticos com corticosteróides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados do ácido salicílico ou antiarrítmicos podem aumentar o efeito hipopotassêmico.

Fármacos que afetam o nível sérico de sódio:

O uso concomitante de fármacos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc, podem intensificar o efeito hiponatrêmico de diuréticos. Cuidado é recomendado em administração a longo prazo destes medicamentos.

Glicosídeos digitálicos:

A hipopotassemia ou a hipomagnesemia induzidas por tiazídicos pode ocorrer como efeito não desejado, favorecendo o início de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.

Agentes antidiabéticos:

Os diuréticos tiazídicos, inclusive a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose. Pode se tornar necessário um reajuste na dose de insulina ou do antidiabético oral.

Alopurinol:

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina:

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (ex.: ciclofosfamida, metotrexato):

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos e aumentar os seus efeitos mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos:

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ex.: atropina, biperideno), aparentemente devido a uma diminuição da motilidade gastrintestinal. Por outro lado os agentes procinéticos como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos.

Resinas de troca iônica:

A absorção de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela colestiramina ou colestipol. No entanto, escalonando a dose de hidroclorotiazida e resina de tal modo que a hidroclorotiazida é administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas, potencialmente minimiza a interação.

Vitamina D:

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode diminuir a excreção urinária de cálcio, e a coadministração de vitamina D pode potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina:

O tratamento concomitante com diuréticos pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Sais de cálcio:

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode levar a hipercalcemia por aumento da reabsorção tubular de cálcio.

Diazóxido:

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicemiante do diazóxido.

Metildopa:

Há relatos na literatura de anemia hemolítica ocorrida com o uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos:

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão ortostática.

Aminas vasopressoras:

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas vasopressoras, como noradrenalina, mas o significado clínico deste efeito não é suficiente para impedir o seu uso.

Resultados da eficácia

Diversos estudos controlados comprovam que a combinação de benazepril com hidroclorotiazida ou atenolol produz efeitos sinérgicos positivos em pacientes com hipertensão de leve a moderada.

A combinação de benazepril e hidroclorotiazida apresentou reduções clínicas significantes da pressão arterial. Em um estudo envolvendo 334 pacientes hipertensos, todas as combinações de dose estudadas (concentrações de benazepril + hidroclorotiazida: 5 + 6,25 mg; 10 + 12,5 mg; 20 + 25 mg; 20 + 6,25 mg; 5 + 25 mg) produziram reduções estatisticamente significantes na pressão arterial quando comparadas ao placebo. A combinação benazepril + hidroclorotiazida 20 + 25 mg produziu diminuições de pressão estatisticamente maiores que a monoterapia com benazepril 20 mg ou com hidroclorotiazida 25 mg.

A combinação de benazepril + hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg e 10 + 12,5 mg produziram efeitos anti-hipertensivos semelhantes aos da monoterapia com benazepril 20 mg ou com hidroclorotiazida 25 mg. Essa combinação apresentou melhora da hipertensão tanto em pacientes jovens quanto idosos, negros e não-negros. Além disso, a terapia combinada diminuiu ou eliminou a redução dos níveis séricos de potássio relatado como evento adverso da monoterapia com hidroclorotiazida.

Durante ensaios clínicos controlados, foi demonstrado que a associação de benazepril e hidroclorotiazida tem efeito estimulatório aditivo sobre a atividade da renina plasmática e um efeito inibitório aditivo sobre a aldosterona.

Estudos clínicos demonstraram que a dose mais baixa de Benazepril + Hidroclorotiazida (5 + 6,25 mg), administrada uma vez ao dia, controla a pressão arterial em um grande número de pacientes com hipertensão leve a moderada e que, em tais pacientes, Benazepril + Hidroclorotiazida 10 + 12,5 mg, em dose única diária, produz redução clinicamente significativa na pressão arterial. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em dose única diária, reduziu a pressão arterial em grau maior do que o obtido com a utilização dos dois componentes isoladamente, ou do que Benazepril + Hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg ou 10 + 12,5 mg administrados uma vez ao dia, ou ainda do que uma quantidade equivalente de Benazepril + Hidroclorotiazida 10 + 12,5 mg administrado duas vezes ao dia. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em duas doses diárias, reduziu a pressão arterial diastólica em cerca de 18 mmHg, 12 horas após a administração.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hipertensivo (inibidor da enzima conversora de angiotensina e diurético)

Código ATC: C09BA07.

Classe terapêutica/ farmacológica: anti-hipertensivo (inibidor da enzima conversora de angiotensina e diurético). 

Benazepril + Hidroclorotiazida associa um inibidor da enzima conversora de angiotensina, o benazepril, e um diurético, a hidroclorotiazida, cujos efeitos sobre a redução da pressão arterial são sinérgicos.

O benazepril é um pró-fármaco que, após hidrólise para o metabólito ativo benazeprilato, inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) e, consequentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II.

Assim sendo, reduz todos os efeitos mediados pela angiotensina II, ou seja, vasoconstrição e produção de aldosterona, que promove a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais e eleva o débito cardíaco. O benazepril diminui a frequência cardíaca aumentada induzida pelo reflexo simpático, que ocorre em resposta à vasodilatação. Como outros inibidores da ECA, o benazepril também inibe a degradação do vasodilatador bradicinina pela quininase; essa inibição pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo.

O benazepril reduz a pressão arterial nas posições supina, sentada ou em pé em todos os graus de hipertensão. Na maioria dos pacientes, a atividade anti-hipertensiva se inicia aproximadamente 1 hora após a administração de uma dose oral única, e a redução máxima de pressão arterial é alcançada dentro de 2 a 4 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por pelo menos 24 horas após a administração. Durante administração repetida, a redução máxima da pressão arterial com cada dose é geralmente obtida após 1 semana e persiste durante o tratamento a longo prazo. O efeito anti-hipertensivo não está relacionado à raça, idade ou atividade basal da renina plasmática. O efeito anti-hipertensivo do benazepril não difere muito em pacientes com dietas de baixo ou alto teor de sódio.

Não foi observada elevação rápida da pressão arterial após a retirada abrupta do benazepril. Em estudo com voluntários sadios, doses únicas de benazepril produziram um aumento no fluxo sanguíneo renal e não afetaram a taxa de filtração glomerular (TFG).

Os diuréticos tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal distal (parte contornada inicial), inibindo a reabsorção de NaCl (por antagonizar o Na⁺ -Cl^- transportador), e promovendo reabsorção de Ca⁺⁺ (através de mecanismo desconhecido). O aumento na liberação de Na⁺ e água para o túbulo coletor cortical e/ou a alta taxa de fluxo conduzem a um aumento na secreção e a excreção de K⁺ e H⁺.

Em pacientes com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de pequenas quantidades de hidroclorotiazida, como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado da excreção de potássio são dose-dependentes. Os efeitos diuréticos e natriuréticos se estabelecem em 1 a 2 horas após a administração oral da hidroclorotiazida, atingindo o pico após 4 a 6 horas, podendo se manter por 10 a 12 horas.

A diurese induzida por tiazídicos conduz inicialmente a um decréscimo no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensor é mantido durante administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total. O débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático se mantém ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode estar elevada.

Benazepril / hidroclorotiazida

A inibição do sistema renina-angiotensina pelo benazepril promove um efeito anti-hipertensivo sinérgico com a hidroclorotiazida pelo bloqueio da estimulação contrarregulatória induzida pelo diurético. A estimulação do sistema renina-angiotensina produzida pela hidroclorotiazida torna a pressão arterial mais dependente dos níveis de angiotensina II, aumentando, assim, a eficácia do benazepril.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não ocorre interação farmacocinética entre as substâncias ativas de Benazepril + Hidroclorotiazida, ou seja, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, e a biodisponibilidade de ambos os componentes não é afetada quando são administrados juntos. As combinações fixas dos comprimidos de Benazepril + Hidroclorotiazida são bioequivalentes à combinação livre dos dois fármacos administrados separadamente.

No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. O pró-fármaco é então rapidamente convertido ao metabólito farmacologicamente ativo, benazeprilate. Após a administração do cloridrato de benazepril com estômago vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilate são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos. Cerca de 60 a 80% de uma dose oral de hidroclorotiazida são absorvidas.

O pico de concentração plasmática da hidroclorotiazida é alcançado em 1,5 a 3 horas. As variações na absorção do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida causadas pelo jejum são clinicamente pouco significativas.

No intervalo de dose terapêutica, a disponibilidade sistêmica de benazepril, do benazeprilate e da hidroclorotiazida é aproximadamente proporcional à dose. Doses múltiplas não alteram a farmacocinética do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida.

Distribuição

Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilate ligam-se às proteínas plasmáticas humanas, principalmente a albumina. O volume de distribuição do benazeprilate no estado de equilíbrio é cerca de 9 litros.

A hidroclorotiazida se acumula nos eritrócitos. Na fase de eliminação, a concentração nos eritrócitos é de 3 a 9 vezes maior que no plasma. Cerca de 40 a 70% da hidroclorotiazida se ligam às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição durante a fase de eliminação terminal é estimado em 3 a 6 litros/kg (correspondendo a 210 a 420 litros para um peso corpóreo de 70 kg).

Biotransformação

O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito o benazeprilate. Outros dois metabólitos são os acil glicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilate.

Muito pouco da hidroclorotiazida é metabolizada. O único metabólito encontrado (traços) é o 2-amino-4-cloro-m-benzenodissulfonamida.

Eliminação

O benazepril é completamente eliminado do plasma após 4 horas, principalmente por biotransformação. A eliminação do benazeprilate é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas em diante) sugere uma forte ligação do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina. O benazeprilate é eliminado através dos rins e da bile, sendo a excreção renal a principal via em pacientes com função renal normal. Na urina, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilate a cerca de 20% de uma dose oral de cloridrato de benazepril.

A eliminação da hidroclorotiazida é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e uma meia-vida terminal (de 10 a 12 horas em diante) de cerca de 10 horas. A eliminação é praticamente exclusiva através dos rins em pacientes com função renal normal. Em média, 50 a 75% de uma dose oral são encontrados na urina na forma inalterada.

Populações de pacientes especiais

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilate não são afetadas. Como a eliminação é levemente mais lenta, as concentrações mínimas do benazeprilate no estado de equilíbrio tendem a serem maiores nesse grupo de pacientes, quando comparadas a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima) e pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do benazepril e do benazeprilato não é significativamente afetada pela idade e insuficiência renal leve ou moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 a 80 mL/min].

A farmacocinética da hidroclorotiazida é alterada significativamente em tais pacientes. O clearance (depuração) do diurético é significativamente reduzido, resultando em concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas. Acredita-se que o clearance (depuração) reduzido em idosos se deva à deterioração da função renal. As doses efetivas de Benazepril + Hidroclorotiazida em idosos e em pacientes com insuficiência renal devem ser menores que as administradas a pacientes mais jovens e com função renal normal. Benazepril + Hidroclorotiazida é contraindicado a pacientes com clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

A cirrose hepática não altera a farmacocinética do benazeprilate e da hidroclorotiazida.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico in vivo. Não houve nenhum potencial mutagênico relatado para benazepril isoladamente e em combinação com hidroclorotiazida, em uma série de testes de genotoxicidade in vitro e em in vivo.

Carcinogenicidade

Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade com Benazepril + Hidroclorotiazida. Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, foram avaliados separadamente. Não foram observadas evidências de efeito tumorigênico, quando o benazepril foi administrado a ratos ou a camundongos em doses de até 150 mg/kg/dia (250 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos). De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica em ratos e camundongos (foram observados tumores hepatocelulares somente em camundongos machos tratados com altas doses; entretanto, essa incidência não excede os níveis historicamente observados em controles).

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Em estudos em animais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida sozinhos ou em combinação não possuem efeito na fertilidade e na concepção.

As doses orais até 150 mg/kg em ratos e 20 mg/kg em coelhos não foram consideradas teratogênicas (11 a 83 vezes a dose clínica), porém, Benazepril + Hidroclorotiazida foi embriotóxico em doses tóxicas para a mãe de 20 mg/kg em coelhos (11 vezes a dose clínica) e 100 mg/kg em ratos (56 vezes a dose clínica). Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida também foram avaliados e não são considerados teratogênicos em camundongos, ratos ou coelhos em doses variando de 19 a 3.000 vezes a dose clínica.

O NOAEL identificado em um estudo em ratos / pré-natal para Benazepril + Hidroclorotiazida foi de 50 mg/kg, com base nos efeitos de 100 mg/kg, porém não foram descobertas neste nível de dose em um pequeno estudo a variação das doses em ratos.

Notavelmente, a dose de 100 mg/kg foi o NOAEL para efeitos na prole em um estudo 1-geração em ratos. Levando em conta os resultados de todos os três estudos que avaliaram os efeitos pré e pós-natal do cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida em combinação, o NOAEL para efeitos na prole é considerado como sendo 50 mg/kg e que a toxicidade dos pais é 10 mg/kg. Não houve efeitos adversos diretos pré-natal ou pós-natal atribuídos ao cloridrato de benazepril em ratos, devido à presença de toxicidade materna em doses superiores.

Em ratos, doses de hidroclorotiazida que foram 15 vezes superiores à dose clínica foram associadas com a diminuição de peso materno e diminuição do ganho de peso das crias, no entanto, estes foram atribuídos à atividade farmacológica da hidroclorotiazida.