Bula do Cloridrato de Atomoxetina

É um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina indicado para o tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Cloridrato de atomoxetina pode ser administrado com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com algum líquido e não devem ser abertas, divididas, trituradas, mastigadas ou dissolvidas. O tratamento com cloridrato de atomoxetina pode ser descontinuado sem redução gradativa de dose. Caso o paciente esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que possível, não ultrapassando a dose total recomendada pelo médico para um período de 24 horas. Atomoxetina é um irritante ocular. As cápsulas de cloridrato de atomoxetina não devem ser abertas. No caso de o conteúdo da cápsula entrar em contato com os olhos, estes devem ser enxaguados imediatamente com água e o médico deve ser consultado. As mãos e superfícies potencialmente contaminadas devem ser lavadas o mais rápido possível.

Tratamento Agudo

Dose para crianças e adolescentes com até 70 kg de peso corporal

Cloridrato de atomoxetina deve ser iniciado com uma dose diária total de aproximadamente 0,5 mg/kg e aumentada após um mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 1,2 mg/kg administrado como uma dose única diária de manhã ou em doses uniformemente divididas de manhã e no final da tarde/início da noite. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses superiores a 1,2 mg/kg/dia.

A dose diária total em crianças e adolescentes não deve exceder 1,4 mg/kg ou 100 mg, o que for menor.

Dose para crianças e adolescentes com peso corporal superior a 70 kg e adultos

Cloridrato de atomoxetina deve ser iniciado com uma dose diária total de 40 mg e aumentada após um mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 80 mg administrada como uma dose diária única pela manhã ou em doses igualmente divididas pela manhã e ao final da tarde/início da noite. Após 2 a 4 semanas adicionais, a dose pode ser aumentada até um máximo de 100 mg em pacientes que não alcançaram uma resposta ótima. Não há dados que apoiem o aumento da eficácia em doses mais altas.

A dose diária total máxima recomendada em crianças e adolescentes com mais de 70 kg e adultos é de 100 mg.

Tratamento prolongado/Manutenção

O tratamento farmacológico do TDAH pode ser necessário por longos períodos. O benefício de manter pacientes pediátricos (idades de 6 a 15 anos) que possuem TDAH com cloridrato de atomoxetina após atingir uma resposta em uma faixa de dose de 1,2 a 1,8 mg/kg/dia foi demonstrado em um ensaio clínico controlado. Os pacientes que utilizaram atomoxetina na fase de manutenção geralmente continuaram com a mesma dose usada para obter uma resposta na fase aberta. O médico que optar por usar cloridrato de atomoxetina por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para o paciente individual.

Dose em Populações Específicas

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Para os pacientes com TDAH com insuficiência hepática (IH), o ajuste de dose é recomendado como segue: Para pacientes com IH moderada (Child-Pugh Classe B), as doses iniciais e alvo devem ser reduzidas para 50% da dose normal (para pacientes sem IH). Para pacientes com IH grave (Child-Pugh Classe C), a dose inicial e as doses-alvo devem ser reduzidas para 25% do normal.

Uso com um inibidor forte do CYP2D6 ou em pacientes que são conhecidos como MPs do CYP2D6

Em crianças e adolescentes com até 70 kg de peso corporal administrados com inibidores fortes do CYP2D6, por exemplo, paroxetina, fluoxetina e quinidina, ou em pacientes conhecidos por serem CYP2D6 PMs, cloridrato de atomoxetina deve ser iniciado com 0,5 mg/kg/dia e só aumentar para a dose alvo usual de 1,2 mg/kg/dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.

Em crianças e adolescentes com peso corporal acima de 70 kg e adultos que estejam utilizando inibidores potentes do CYP2D6, por exemplo, paroxetina, fluoxetina e quinidina, cloridrato de atomoxetina deve ser iniciado com 40 mg/dia e apenas aumentado para a dose alvo usual de 80 mg/dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Indivíduos metabolizadores extensivos (EMs) com doença renal em fase terminal apresentaram exposição sistêmica à atomoxetina mais alta que indivíduos sadios (aumento de cerca de 65%), mas não houve diferença quando a exposição foi corrigida para dose em mg/kg. Portanto, cloridrato de atomoxetina pode ser administrado em pacientes com TDAH e doença renal em fase terminal ou insuficiência renal em graus menores na posologia recomendada para pacientes com função renal normal. Cloridrato de atomoxetina pode exacerbar a hipertensão em pacientes com doença renal em fase terminal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A experiência em estudos clínicos com sobredosagem de atomoxetina é limitada. Durante a póscomercialização, foram relatadas fatalidades envolvendo uma sobredosagem por ingestão mista de atomoxetina e pelo menos um outro medicamento. Não houve relatos de morte envolvendo sobredosagem apenas com atomoxetina, incluindo sobredosagens intencionais de até 1400 mg. Em alguns casos de sobredosagem envolvendo atomoxetina, foram relatadas convulsões. Os sintomas mais comumente relatados que acompanham as sobredosagens agudas e crônicas de atomoxetina foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tonturas, tremores e comportamento anormal. Hiperatividade e agitação também foram relatadas. Também foram observados sinais e sintomas consistentes com ativação do sistema nervoso simpático leve a moderada (por exemplo, taquicardia, aumento da pressão arterial, midríase, boca seca). A maioria dos eventos foram leves a moderados. Menos comumente, há relatos de prolongamento do intervalo QT e alterações mentais, incluindo desorientação e alucinações.

Tratamento

Não existe tratamento específico para superdose com cloridrato de atomoxetina. O tratamento tem sido de suporte, incluindo o estabelecimento de uma via aérea quando necessário, monitoramento de sinais vitais e cardíacos, juntamente com medidas sintomáticas e de suporte apropriadas. A lavagem gástrica pode ser indicada se realizada logo após a ingestão. O carvão ativado pode ser útil para limitar a absorção. Como a atomoxetina é altamente ligada às proteínas, a diálise provavelmente não será útil no tratamento de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores da Monoamina Oxidase

Com outras drogas que afetam as concentrações de monoaminas cerebrais, houve relatos de reações graves, às vezes fatais (incluindo hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental que incluem agitação extrema que progride para delírio e coma) quando tomado em combinação com um IMAO. Alguns casos apresentaram características semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Essas reações podem ocorrer quando estes medicamentos são administrados concomitantemente ou em horários muito próximos.

Efeito dos Inibidores da CYP2D6 na Atomoxetina

Em metabolizadores extensivos (EMs), os inibidores de CYP2D6 (por exemplo, paroxetina, fluoxetina e quinidina) aumentam as concentrações plasmáticas de atomoxetina em estado estacionário para exposições semelhantes às observadas em metabolizadores pobres (PMs). Em indivíduos EM tratados com paroxetina ou fluoxetina, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 6 a 8 vezes e C_{ss, max} é cerca de 3 a 4 vezes maior do que a atomoxetina sozinha.

Estudos in vitro sugerem que a coadministração de inibidores do citocromo P450 aos PMs não aumenta as concentrações plasmáticas de atomoxetina.

Medicamentos Anti-hipertensivos e Agentes Pressores

Devido aos possíveis efeitos sobre a pressão arterial, a atomoxetina deve ser usada com cautela com medicamentos anti-hipertensivos e agentes pressores (por exemplo, dopamina, dobutamina) ou outros medicamentos que aumentam a pressão arterial.

Albuterol

A atomoxetina deve ser administrada com cautela a pacientes em tratamento com albuterol administrado sistemicamente (oral ou intravenoso) (ou outros agonistas beta2) porque a ação do albuterol no sistema cardiovascular pode ser potencializada, resultando em aumentos da frequência cardíaca e da pressão arterial. O albuterol (600 mcg iv por 2 horas) induziu aumentos na frequência cardíaca e na pressão arterial. Esses efeitos foram potencializados pela atomoxetina (60 mg BID por 5 dias) e foram mais marcados após a coadministração inicial de albuterol e atomoxetina. No entanto, esses efeitos na frequência cardíaca e pressão arterial não foram observados em outro estudo após a coadministração com dose inalada de albuterol (200-800 mcg) e atomoxetina (80 mg QD por 5 dias) em 21 indivíduos asiáticos saudáveis que foram excluídos por serem metabolizadores pobres.

Efeito da atomoxetina nas Enzimas P450

A atomoxetina não causou inibição clinicamente importante ou indução das enzimas do citocromo P450, incluindo CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9.

Substrato do CYP3A (por exemplo, midazolam)

A coadministração de atomoxetina (60 mg BID por 12 dias) com midazolam, um composto modelo para medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 (dose única de 5 mg), resultou em um aumento de 15% na AUC do midazolam. Nenhum ajuste de dose é recomendado para medicamentos metabolizados pelo CYP3A.

Substrato CYP2D6 (por exemplo, Desipramina)

A coadministração de atomoxetina (40 ou 60 mg BID por 13 dias) com desipramina, um composto modelo para medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 (dose única de 50 mg), não alterou a farmacocinética da desipramina. Nenhum ajuste de dose é recomendado para medicamentos metabolizados pelo CYP2D6.

Álcool

O consumo de álcool com atomoxetina não alterou os efeitos intoxicantes do álcool.

Metilfenidato

A coadministração de metilfenidato com atomoxetina não aumentou os efeitos cardiovasculares além daqueles observados com metilfenidato sozinho.

Drogas altamente ligadas à proteína plasmática

Estudos in vitro de deslocamento de drogas foram conduzidos com atomoxetina e outras drogas altamente ligadas em concentrações terapêuticas. A atomoxetina não afetou a ligação da varfarina, ácido acetilsalicílico, fenitoína ou diazepam à albumina humana. Da mesma forma, esses compostos não afetaram a ligação da atomoxetina à albumina humana.

Drogas que afetam o pH gástrico

Os medicamentos que aumentam o pH gástrico (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio, omeprazol) não tiveram efeito na biodisponibilidade de atomoxetina.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia de atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em sete estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados, realizados em crianças, adolescentes e adultos, que preencheram os critérios da 4ª edição do Manual Estatístico e de Diagnóstico (DSM-IV) para o TDAH.

Estudos de TDAH em Crianças e Adolescentes

A eficácia de atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de pacientes pediátricos (idades de 6 a 18 anos). Aproximadamente um terço dos pacientes preencheram os critérios do DSM-IV para subtipo desatento e dois terços preencheram os critérios para os subtipos desatento e hiperativo / impulsivo.

Os sinais e sintomas de TDAH foram avaliados por uma comparação da mudança média da linha de base até o desfecho de pacientes tratados com atomoxetina e placebo, adotando uma análise por “intenção de tratar” para a Escala para TDAH versão IV para pais (ADHDRS), administrada e pontuada pelo investigador, incluindo a pontuação total da escala e as subescalas: hiperativo/impulsivo e desatento. Cada item na Escala de Avaliação do TDAH avalia um sintoma, de acordo com os critérios para TDAH no DSM-IV.

No Estudo 1, um estudo do tratamento agudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dose-resposta em crianças e adolescentes de 8 a 18 anos (N = 297), os pacientes receberam uma dose fixa de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / dia) ou placebo. A atomoxetina foi administrada como uma dose dividida no início da manhã e no final da tarde / início da noite. Nas 2 doses mais altas, a melhora dos sintomas do TDAH se mostrou estatisticamente superior nos pacientes tratados com atomoxetina, comparado aos pacientes tratados com placebo, conforme medido na escala de ADHDRS. A dose de atomoxetina de 1,8 mg / kg / dia não proporcionou nenhum benefício adicional em relação ao observado com a dose de 1,2 mg / kg / dia. A dose de atomoxetina de 0,5 mg / kg / dia não foi superior ao placebo.

No Estudo 2, um estudo de tratamento agudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com crianças e adolescentes de 6 a 16 anos (N = 171), os pacientes receberam atomoxetina ou placebo. A atomoxetina foi administrada em dose única no início da manhã e sua dose titulada com base no peso e de acordo com a resposta clínica, até uma dose máxima de 1,5 mg / kg / dia. A dose final média de atomoxetina foi de aproximadamente 1,3 mg / kg / dia. Houve uma melhora estatisticamente significativa nos sintomas do TDAH com o uso de atomoxetina comparado ao placebo, conforme escala de avaliação ADHDRS. Este estudo mostra que a atomoxetina é eficaz quando administrado uma vez ao dia pela manhã.

Em 2 estudos idênticos, de 9 semanas, agudos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo com crianças de 7 a 13 anos (Estudo 3, N = 147; Estudo 4, N = 144), atomoxetina e metilfenidato foram comparados com placebo. A atomoxetina foi administrada em uma dose dividida pela manhã e ao final da tarde e titulada com base no peso de acordo com a resposta clínica. A dose máxima recomendada de atomoxetina foi de 2,0 mg / kg / dia. A dose final média de atomoxetina para ambos os estudos foi de aproximadamente 1,6 mg / kg / dia. Em ambos os estudos, os sintomas de TDAH apresentaram uma melhora estatisticamente superior com atomoxetina em comparação ao placebo, conforme medido pela escala de avaliação ADHDRS.

O exame dos subconjuntos da população com base no sexo e na idade (<12 e 12 a 17) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos. Não houve exposição suficiente de grupos étnicos diferentes de caucasianos para permitir a exploração das diferenças nesses subgrupos.

Estudo de Manutenção

A eficácia da atomoxetina no tratamento de manutenção do TDAH foi estabelecida em um estudo ambulatorial de crianças e adolescentes (idades de 6 a 15 anos). Pacientes que atenderam aos critérios do DSM-IV para TDAH que mostraram resposta contínua por cerca de 4 semanas durante uma fase inicial de tratamento aberto de 10 semanas com atomoxetina (1,2 a 1,8 mg / kg / dia) foram randomizados para a continuação de sua dose atual de atomoxetina (N = 292) ou placebo (N = 124) em tratamento duplo-cego para observação de recaída. A resposta durante a fase aberta foi definida como pontuação CGI-ADHD-S ≤2 e uma redução de pelo menos 25% em relação ao valor basal em “ADHDRSIV-Parent:Inv total score”. Os pacientes que utilizaram atomoxetina e mostraram resposta contínua por aproximadamente 8 meses durante a primeira fase de tratamento duplo-cego foram novamente randomizados para a continuação de sua dose atual de atomoxetina (N = 81) ou para placebo (N = 82) sob tratamento duplo-cego para observação de recaída. A recaída durante a fase duplo-cega foi definida como aumentos de pontuação CGI-ADHD-S de pelo menos 2 desde o final da fase aberta e a pontuação total ADHDRS-IV-Parent:Inv retorna para ≥ 90% da pontuação de entrada no estudo por 2 visitas consecutivas. Em ambas as fases duplo-cegas, os pacientes que receberam tratamento contínuo com atomoxetina tiveram tempos de recaída significativamente mais longos do que aqueles que receberam placebo.

Estudos de TDAH em Adultos

A eficácia da atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de pacientes adultos, com 18 anos ou mais, que preencheram os critérios do DSM-IV para TDAH.

Os sinais e sintomas de TDAH foram avaliados usando a versão de triagem da escala de classificação de TDAH de Conners administrada pelo investigador (CAARS), uma escala de 30 itens. A medida de eficácia primária foi a pontuação total de sintomas de TDAH de 18 itens (a soma das subescalas de desatenção e hiperatividade/impulsividade do CAARS) avaliada pela comparação da alteração média do início ao final do estudo, usando a análise por intenção de tratar.

Em 2 estudos de tratamento agudo idênticos, de 10 semanas, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (Estudo 5, N = 280; Estudo 6, N = 256), os pacientes receberam atomoxetina ou placebo. A atomoxetina foi administrada em uma dose dividida no início da manhã e no final da tarde / início da noite e titulada de acordo com a resposta clínica em um intervalo de 60 a 120 mg/dia. A dose final média de atomoxetina para ambos os estudos foi de aproximadamente 95 mg/dia. Em ambos os estudos, os sintomas de TDAH melhoraram de forma estatisticamente significativa no grupo que utilizou atomoxetina, conforme medido na pontuação de sintomas de TDAH da escala CAARS.

O exame dos subconjuntos da população com base no sexo e na idade (<42 e ≥42) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos. Não houve exposição suficiente de grupos étnicos diferentes de caucasianos para permitir a exploração das diferenças nesses subgrupos.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de Ação

O mecanismo preciso pelo qual a atomoxetina produz seus efeitos terapêuticos no Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado à inibição seletiva do transportador de norepinefrina pré-sináptica, conforme determinado em estudos ex vivo de captação e depleção de neurotransmissores.

Farmacodinâmica

Uma análise de exposição-resposta abrangendo doses de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg/kg/dia) ou placebo demonstrou que a exposição à atomoxetina se correlaciona com a eficácia, conforme medido pela Escala de Classificação de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade-IV-Versão dos Pais: administrado e pontuado pelo investigador. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre a dose e a eficácia.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito de atomoxetina no prolongamento do QTc foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em homens saudáveis metabolizadores pobres de CYP2D6. Um total de 120 indivíduos saudáveis receberam atomoxetina (20 mg e 60 mg) duas vezes ao dia durante 7 dias. Não foram observadas grandes alterações no intervalo QTc (ou seja, aumentos> 60 mseg a partir da linha de base, QTc absoluto> 480 mseg) no estudo. No entanto, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo atual, porque o estudo falhou em demonstrar a sensibilidade do ensaio. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com o aumento da concentração de atomoxetina.

Farmacocinética

A atomoxetina é bem absorvida após administração oral e é minimamente afetada pelos alimentos. É eliminado principalmente pelo metabolismo oxidativo através da via enzimática do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e subsequente glucuronidação. A atomoxetina tem meia-vida de cerca de 5 horas. Uma fração da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores pobres (PMs) de drogas metabolizadas pelo CYP2D6. Esses indivíduos têm atividade reduzida nesta via, resultando em AUCs 10 vezes maiores, pico de concentrações plasmáticas 5 vezes maiores e eliminação mais lenta (meia-vida plasmática de cerca de 24 horas) da atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal [metabolizadores extensivos (EMs)]. Os medicamentos que inibem o CYP2D6, como a fluoxetina, a paroxetina e a quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição.

A farmacocinética da atomoxetina foi avaliada em mais de 400 crianças e adolescentes em estudos clínicos selecionados, principalmente utilizando estudos farmacocinéticos populacionais. Dados farmacocinéticos individuais em dose única e em estado estacionário também foram obtidos em crianças, adolescentes e adultos. Quando as doses foram normalizadas para uma base de mg/kg, valores semelhantes de meia-vida, C_max e AUC foram observados em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após o ajuste para o peso corporal também foram semelhantes.

Absorção e distribuição

A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de cerca de 63% em EMs e 94% em PMs. As concentrações plasmáticas máximas (C_max) são atingidas aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.

Atomoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos. A administração de atomoxetina com uma refeição padrão rica em gordura em adultos não afetou a extensão da absorção oral da atomoxetina (AUC), mas diminuiu a taxa de absorção, resultando em uma C_max 37% mais baixa e um T_max retardado em 3 horas. Em ensaios clínicos com crianças e adolescentes, a administração de atomoxetina com alimentos resultou numa C_max 9% mais baixa.

O volume de distribuição no estado estacionário após a administração intravenosa é de 0,85 L/kg, indicando que a atomoxetina se distribui principalmente na água corporal total. O volume de distribuição é semelhante em toda a faixa de peso do paciente após a normalização pelo peso corporal.

Em concentrações terapêuticas, 98% da atomoxetina no plasma liga-se às proteínas, principalmente à albumina.

Metabolismo e eliminação

A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via enzimática CYP2D6. Pessoas com atividade reduzida nesta via (PMs) têm maiores concentrações plasmáticas de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal (EMs). Para PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, max é cerca de 5 vezes maior do que EMs. A co-administração de atomoxetina com inibidores potentes do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou quinidina, resulta em um aumento substancial na exposição plasmática da atomoxetina e pode ser necessário ajuste da dose. A atomoxetina não inibiu ou induziu a via do CYP2D6.

O principal metabólito oxidativo formado, independentemente do status do CYP2D6, é a 4- hidroxiatomoxetina, que é glicuronidada. A 4-hidroxatomoxetina é equipotente à atomoxetina como um inibidor do transportador da norepinefrina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina em EMs e 0,1% da concentração de atomoxetina em PMs). A 4- hidroxiatomoxetina é formada principalmente pelo CYP2D6, mas nos PMs, a 4-hidroxatomoxetina é formada em uma taxa mais lenta por várias outras enzimas do citocromo P450. A N-desmetilatomoxetina é formada pelo CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas tem substancialmente menos atividade farmacológica em comparação com a atomoxetina e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% da concentração de atomoxetina em EMs e 45% da concentração de atomoxetina em PMs).

A depuração plasmática aparente média da atomoxetina após administração oral em adultos EMs é de 0,35 L/h/kg e a meia-vida média é de 5,2 horas. Após a administração oral de atomoxetina aos PMs, a depuração plasmática aparente média é de 0,03 L/h/kg e a meia-vida média é de 21,6 horas. Para PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, max é cerca de 5 vezes maior do que EMs. A meia-vida de eliminação da 4-hidroxiatomoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos EM, enquanto a meia-vida de N-desmetilatomoxetina é muito maior em indivíduos PM (34 a 40 horas).

A atomoxetina é excretada principalmente como 4-hidroxatomoxetina-O-glicuronídeo, principalmente na urina (mais de 80% da dose) e em menor extensão nas fezes (menos de 17% da dose). Apenas uma pequena fração da dose de atomoxetina é excretada como atomoxetina inalterada (menos de 3% da dose), indicando extensa biotransformação.

Carcinogênese, Mutagênese, Diminuição da Fertilidade

Carcinogênese

O cloridrato de atomoxetina não foi carcinogênico em ratos e camundongos quando administrada na dieta por 2 anos em doses médias ponderadas de até 47 e 458 mg/kg/dia, respectivamente. A dose mais elevada usada em ratos é aproximadamente 8 e 5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em crianças e adultos, respetivamente, numa base de mg /m². Os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em ratos são estimados em 1,8 vezes (metabolizadores extensivos) ou 0,2 vezes (metabolizadores pobres) em humanos que recebem a dose humana máxima. A dose mais alta usada em camundongos é aproximadamente 39 e 26 vezes o MRHD em crianças e adultos, respectivamente, em uma base de mg/m².

Mutagênese

O cloridrato de atomoxetina foi negativo em uma bateria de estudos de genotoxicidade que incluiu um ensaio de mutação de ponto reverso (Teste de Ames), um ensaio de linfoma de camundongo in vitro, um teste de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, um teste de síntese de DNA não programado em hepatócitos de rato, e um teste de micronúcleo in vivo em camundongos. No entanto, houve um ligeiro aumento na porcentagem de células de ovário de hamster chinês com diplocromossomos, sugerindo endreduplicação (aberração numérica).

O metabólito cloridrato de N-desmetilatomoxetina foi negativo no Teste de Ames, ensaio de linfoma em camundongo e teste de síntese de DNA não programado.

Diminuição da fertilidade

O cloridrato de atomoxetina não prejudicou a fertilidade em ratos quando administrada na dieta em doses de até 57 mg/kg/dia, que é aproximadamente 6 vezes o MRHD em uma base de mg/m².

• Bula do Profissional do Medicamento Atentah^®.