Cloridrato de Asciminibe

Cloridrato de asciminibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+) em fase crônica (FC), previamente tratados com dois ou mais inibidores da tirosina quinase (ITQ).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.

O tratamento com cloridrato de asciminibe deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias oncológicas.

Regime de dosagem

População-alvo geral

A dose diária total recomendada de cloridrato de asciminibe é de 80 mg. Cloridrato de asciminibe pode ser administrado por via oral como 80 mg uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário todos os dias, ou como 40 mg duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas.

Os pacientes que passam de 40 mg duas vezes ao dia para 80 mg uma vez ao dia devem começar a tomar cloridrato de asciminibe uma vez ao dia, aproximadamente 12 horas após a última dose duas vezes ao dia, e, em seguida, continuar com 80 mg uma vez ao dia.

Os pacientes que passam de 80 mg uma vez ao dia para 40 mg duas vezes ao dia devem começar a tomar cloridrato de asciminibe, aproximadamente 24 horas após a última dose de 80 mg (uma vez ao dia), e, em seguida, continuar com 40 mg duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas.

Qualquer alteração no regime de dosagem fica a critério do responsável pela prescrição, conforme necessário para o tratamento do paciente.

O tratamento com cloridrato de asciminibe deverá continuar contanto que seja observado benefício clínico ou até a ocorrência de toxicidade inaceitável.

Dose perdida

• Regime de dosagem uma vez ao dia: Se uma dose de cloridrato de asciminibe não for tomada por mais de 12 horas, deverá ser pulada e a próxima dose deve ser administrada de acordo com o cronograma.
• Regimes de dosagem duas vezes ao dia: Se uma dose de cloridrato de asciminibe não for tomada por mais de 6 horas, deverá ser pulada e a próxima dose deve ser administrada de acordo com o cronograma.

Modificações de dose

Para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento, a dose de cloridrato de asciminibe pode ser reduzida com base na segurança e tolerabilidade individuais, conforme descrito na Tabela 2. Se as reações adversas ao medicamento forem tratadas de maneira eficaz, cloridrato de asciminibe pode ser reiniciado conforme descrito na Tabela 2.

Cloridrato de asciminibe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes incapazes de tolerar uma dose diária total de 40 mg.

Tabela 2 - Modificação da dosagem de cloridrato de asciminibe

A modificação da dosagem recomendada para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento selecionadas é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3 - Modificação da dosagem de cloridrato de asciminibe para o gerenciamento de reações adversas ao medicamento selecionadas

¹ ANC: contagem absoluta de neutrófilos;
² PLT: plaquetas;
³ LSN: limite superior normal.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose de pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave que recebem cloridrato de asciminibe.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave que recebem cloridrato de asciminibe.

Pacientes pediátricos (com menos de 18 anos)

A segurança e a eficácia de cloridrato de asciminibe em pacientes pediátricos (com menos de 18 anos) não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Método de administração

Cloridrato de asciminibe deve ser administrado por via oral sem alimentos. O consumo de alimentos deve ser evitado pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois da administração de cloridrato de asciminibe.

Cloridrato de asciminibe comprimidos revestidos devem ser ingeridos inteiros e não devem ser quebrados, amassados ou mastigados.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Há experiência limitada de superdosagem de cloridrato de asciminibe. Em estudos clínicos, cloridrato de asciminibe foi administrado em doses de até 280 mg duas vezes ao dia sem evidência de aumento da toxicidade. Medidas gerais de suporte e tratamento sintomático devem ser iniciados em casos de suspeita de superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de asciminibe

Indutores potentes de CYP3A4

A coadministração de um indutor potente da CYP3A4 (rifampicina) diminuiu a ASCinf de asciminibe em 14,9%, enquanto aumenta a C_máx de asciminibe em 9% em participantes saudáveis que receberam uma dose única de 40 mg de cloridrato de asciminibe.

Os modelos de PBPK preveem que a coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia com rifampicina diminuiria a ASCtau e a C_máx do asciminibe em 52% e 23%, respectivamente.

Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de cloridrato de asciminibe com indutores potentes de CYP3A4, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína ou erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Não é necessário ajustar a dose de cloridrato de asciminibe.

Agentes cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo asciminibe

Substratos de CYP3A4 com índice terapêutico estreito

A coadministração de asciminibe com substrato de CYP3A4 (midazolam) aumentou a ASCinf e a C_máx de midazolam em 28% e 11%, respectivamente, em participantes saudáveis que receberam cloridrato de asciminibe na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Os modelos de PBPK preveem que a coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia aumentaria a ASCinf e a C_máx de midazolam em 24% e 17%, respectivamente.

Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de cloridrato de asciminibe com substratos da CYP3A4 conhecidos por terem um índice terapêutico estreito, incluindo, entre outros, substratos da CYP3A4 fentanila, alfentanila, diidroergotamina ou ergotamina. Não é necessário ajustar a dose de cloridrato de asciminibe.

Substratos de CYP2C9

A coadministração de asciminibe com um substrato da CYP2C9 (varfarina) aumentou a ASCinf e a C_máx de Svarfarina em 41% e 8%, respectivamente, em participantes saudáveis que receberam cloridrato de asciminibe na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Os modelos de PBPK preveem que a coadministração de asciminibe na dose de 80 mg uma vez ao dia aumentaria a ASCinf e a C_máx de S-varfarina em 52% e 4%, respectivamente.

Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de cloridrato de asciminibe com substratos da CYP2C9 conhecidos por terem um índice terapêutico estreito, incluindo, entre outros, fenitoína ou varfarina. Não é necessário ajustar a dose de cloridrato de asciminibe.

Substratos de OATP1B, de BCRP ou de ambos os transportadores

Modelos PBPK predizem que a coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato de OATP1B (pravastatina) aumentaria a C_máx da pravastatina em 43% e 63% e a ASCinf em 37% e 51%, respectivamente.

Modelos PBPK predizem que a coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato de OATP1B, CYP3A4 e Pg-P (atorvastatina) aumentaria a C_max da atorvastatina em 97% e 143% e a ASCinf em 81% e 122%, respectivamente.

Modelos PBPK predizem que a coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato BCRP (sulfassalazina) aumentaria a C_max da sulfasalazina em 334% e 342% e a ASCinf em 333% e 340%, respectivamente.

Modelos PBPK predizem que a coadministração de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia e 80 mg uma vez ao dia com um substrato BCRP e OATP1B (rosuvastatina) aumentaria a C_max da rosuvastatina em 453% e 530% e a ASCinf em 190% e 202%, respectivamente.

Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de cloridrato de asciminibe em todas as doses recomendadas com substratos de OATP1B, BCRP ou ambos os transportadores, incluindo, entre outros, sulfassalazina, metotrexato, pravastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e sinvastatina. Consulte as reduções de dose dos substratos de OATP1B e BCRP, conforme recomendado em suas informações de prescrição.

A administração concomitante de cloridrato de asciminibe com rosuvastatina deve ser evitada e estatinas alternativas devem ser consideradas. Se a coadministração não puder ser evitada, a dose de rosuvastatina deve ser reduzida, conforme recomendado em suas informações de prescrição.

Agentes que prolongam o intervalo QT

Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de cloridrato de asciminibe e os medicamentos conhecidos por causar torsades de pointes, incluindo, entre outros, bepridil, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino ou pimozida.

Interações medicamento-alimento

A biodisponibilidade de asciminibe diminui com o consumo de alimentos.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança clínicas de cloridrato de asciminibe no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+ FC), previamente tratados com dois ou mais inibidores da tirosina quinase (ITQ) foram demonstradas no estudo multicêntrico, randomizado, com controle ativo e aberto de fase III ASCEMBL.

Neste estudo, um total de 233 pacientes foram randomizados em uma proporção 2:1 e estratificados de acordo com o estado de resposta citogenética maior (RCM) na avaliação basal para receber cloridrato de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia (N = 157) ou bosutinibe 500 mg uma vez ao dia (N = 76). Os pacientes continuaram o tratamento até toxicidade inaceitável ou insucesso do tratamento.

Os pacientes com LMC Ph+ FC eram 51,5% do sexo feminino e 48,5% do sexo masculino com idade mediana de 52 anos (intervalo: 19 a 83 anos). Dos 233 pacientes, 18,9% tinham 65 anos ou mais, enquanto 2,6% tinham 75 anos ou mais. Os pacientes eram caucasianos (74,7%), asiáticos (14,2%) e negros (4,3%). Dos 233 pacientes, 80,7% e 18% tinham estado de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), respectivamente. Os pacientes que haviam recebido anteriormente 2, 3, 4, 5 ou mais linhas prévias de ITQs foram 48,1%, 31,3%, 14,6% e 6%, respectivamente. A duração mediana do tratamento foi de 103 semanas (intervalo: 0,1 a 201 semanas) para os pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e 31 semanas (intervalo: 1 a 188 semanas) para os pacientes que receberam bosutinibe.

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta molecular maior (RMM) em 24 semanas e o desfecho secundário principal foi a taxa de RMM em 96 semanas. A RMM é definida como proporção BCR-ABL1 ≤ 0,1% pela Escala Internacional [IS]. Desfechos secundários foram a taxa de resposta citogenética completa (RCC) em 24 e 96 semanas, definida como ausência de metáfases na medula óssea com um mínimo de 20 metáfases examinadas.

Os principais resultados de eficácia do estudo ASCEMBL estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Resultados de eficácia em pacientes com LMC Ph+ FC previamente tratados com dois ou mais inibidores de tirosina quinase (ASCEMBL)

¹ Com ajuste para o estado de resposta citogenética maior na avaliação basal.
² Teste bilateral de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estado de resposta citogenética maior na avaliação basal.
³ Análise da RCC com base em pacientes sem RCC na avaliação basal.
⁴ Valor de p nominal.

A taxa de RMM prevista em 24 semanas para a dose de 80 mg de cloridrato de asciminibe uma vez ao dia é comparável à taxa de RMM em 24 semanas observada no estudo ASCEMBL com a dose de 40 mg de cloridrato de asciminibe duas vezes ao dia, com base na análise de resposta à exposição.

No estudo ASCEMBL, 12,7% dos pacientes tratados com cloridrato de asciminibe e 13,2% dos pacientes que receberam bosutinibe apresentaram uma ou mais mutações BCR-ABL1 detectadas na avaliação basal. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 35,3% e 24,8% dos pacientes que receberam cloridrato de asciminibe com ou sem qualquer mutação BCR-ABL1 na avaliação basal, respectivamente. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 25% e 11,1% dos pacientes que receberam bosutinibe com ou sem qualquer mutação na avaliação basal, respectivamente. A taxa de RMM em 24 semanas em pacientes nos quais o tratamento randomizado representou a terceira, quarta, quinta ou mais linha de ITQ foi de 29,3%, 25% e 16,1% em pacientes tratados com cloridrato de asciminibe e 20%, 13,8% e 0% em pacientes que receberam bosutinibe, respectivamente.

A taxa de RMM em 48 semanas foi de 29,3% (IC de 95%: 22,32, 37,08) em pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e 13,2% (IC de 95%: 6,49, 22,87) em pacientes que receberam bosutinibe.

A proporção estimada de Kaplan-Meier de pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e mantiveram RMM por pelo menos 72 semanas foi de 96,7% (IC de 95%: 87,4, 99,2).

Referências Bibliográficas

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7. CABL001A2301 Week 96 CSR – MMR rate at scheduled time points (Full analysis set) - Output table 14.2-1.1. Novartis. Fev-2022.
8. CABL001A2301 Week 96 CSR – CCyR rate at scheduled time points (CCyR analysis set) - Output table 14.2-2.3. Novartis. Fev-2022.
9. CABL001A2301 Week 96 CSR – Duration of first MMR among subjects who achieved MMR (MMR responder set) - Output table 14.2-1.4. Novartis. Fev-2022.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos. Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O asciminibe é um inibidor oral potente de tirosina quinase ABL/BCR-ABL1. O asciminibe inibe a atividade da quinase ABL1 da proteína de fusão BCR-ABL1, ao se direcionar especificamente ao bolso de ligação de miristoil ABL.

Propriedades farmacodinâmicas

In vitro, o asciminibe inibe a atividade da tirosina quinase ABL1 em valores médios de CI50 abaixo de 3 nanomolares. Em células cancerosas derivadas de pacientes, o asciminibe inibe especificamente a proliferação de células que possuem BCR-ABL1 com valores de CI50 entre 1 e 25 nanomolares. Em células que expressam a forma selvagem de BCRABL1, o asciminibe inibe o crescimento celular com valores médios de CI50 de 0,61 ± 0,21 nanomolar.

Em modelos de xenoenxerto de LMC em camundongo, o asciminibe inibiu de modo dependente da dose o crescimento de tumores que possuem o tipo selvagem de BCR-ABL1, sendo observada regressão tumoral em doses acima de 7,5 mg/kg duas vezes ao dia.

Eletrofisiologia cardíaca

O tratamento com cloridrato de asciminibe está associado a um prolongamento relacionado à exposição do intervalo QT. A correlação entre a concentração de asciminibe e a alteração média máxima estimada a partir do valor basal do intervalo QT com a correção de Fridericia (ΔQTcF) foi avaliada em 239 pacientes com LMC Ph+ ou leucemia linfoblástica aguda (LLA) que receberam cloridrato de asciminibe em intervalos de dose de 10 a 280 mg duas vezes ao dia e 80 a 200 mg uma vez ao dia. A ΔQTcF média estimada foi de 3,35 ms (limite superior de IC de 90%: 4,43 ms) para a dose de 40 mg duas vezes ao dia de cloridrato de asciminibe e 3,64 ms (limite superior de IC de 90%: 4,68 ms) para a dose de 80 mg uma vez ao dia de cloridrato de asciminibe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O asciminibe é rapidamente absorvido, com os níveis plasmáticos máximos (Tmáx) medianos atingidos 2 a 3 horas após a administração oral, independentemente da dose. A média geométrica (geoCV%) da C_máx em estado de equilíbrio é de 1781 ng/ml (23%) e 793 ng/ml (49%) após a administração de cloridrato de asciminibe em doses de 80 mg uma vez ao dia e 40 mg duas vezes ao dia, respectivamente. A média geométrica (geoCV%) da ASCtau é de 5262 ng*h/ml (48%) após a administração de cloridrato de asciminibe na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Os modelos PBPK (physiologically based pharmacokinetic – farmacocinética baseada em fisiologia) preveem que a absorção do asciminibe é de aproximadamente 100%, enquanto a biodisponibilidade é de aproximadamente 73%.

A biodisponibilidade do asciminibe pode ser reduzida pela coadministração de medicamentos orais contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina como excipiente. A coadministração de doses múltiplas de itraconazol contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina em um total de 8 g por dose com uma dose de 40 mg de asciminibe diminuiu a ASCinf do asciminibe em 40,2% em participantes saudáveis.

Efeito da ingestão alimentar

O consumo de alimentos diminui a biodisponibilidade do asciminibe, com uma refeição hiperlipídica tendo maior impacto na farmacocinética do asciminibe que uma refeição hipolipídica. A ASC do asciminibe diminui em 62,3% com uma refeição hiperlipídica e em 30% com uma refeição hipolipídica em comparação ao jejum, independentemente da dose.

Distribuição

O volume de distribuição aparente do asciminibe em estado de equilíbrio é 111 L, com base na análise de farmacocinética populacional. O asciminibe é distribuído principalmente ao plasma, com uma proporção média sangueplasma de 0,58, independente da dose. O asciminibe se liga 97,3% às proteínas do plasma humano, independentemente da dose.

Biotransformação/metabolismo

O asciminibe é metabolizado principalmente via oxidação mediada por CYP3A4 (36%), glicuronidação mediada por UGT2B7 e UGT2B17 (13,3% e 7,8%, respectivamente). Os modelos de PBPK predizem que a secreção biliar de asciminibe via BCRP representa 31,1% de sua eliminação sistêmica total. O asciminibe é o principal componente circulante no plasma (92,7% da dose administrada).

Eliminação

O asciminibe é eliminado principalmente por meio de excreção fecal, com uma contribuição menor da via renal. Oitenta e 11% da dose de asciminibe foram recuperados nas fezes e na urina de participantes saudáveis, respectivamente, após a administração oral de uma dose única de 80 mg de asciminibe marcado com [¹⁴C].

A eliminação fecal de asciminibe não metabolizado representa 56,7% da dose administrada. A depuração oral total (CL/F) de asciminibe é 6,31 L/hora, com base na análise de farmacocinética populacional. A meia-vida de eliminação terminal (T1/2) de asciminibe está entre 7 a 15 horas.

Linearidade/não linearidade

O asciminibe apresenta um leve aumento acima do proporcional à dose na exposição em estado de equilíbrio (ASC e C_máx) no intervalo de dose de 10 a 200 mg administrado uma ou duas vezes ao dia.

A proporção média de acúmulo da média geométrica é de aproximadamente 2 vezes, independente da dose. As condições de estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 3 dias na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas

Enzimas CYP450 e UGT

In vitro, o asciminibe inibe de forma reversível CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 em concentrações plasmáticas alcançadas em uma dose diária total de 80 mg.

Transportadores

O asciminibe é um substrato de BCRP e P-gp. O asciminibe inibe BCRP e P-gp, com valores de Ki de 24,3 e 21,7 micromolares, respectivamente. Com base em modelos de PBPK, o asciminibe aumenta a exposição aos substratos de OATP1B e BCRP. Com base nos modelos PBPK, não se espera nenhuma interação clinicamente relevante para substratos P-gp.

Múltiplas vias

O asciminibe é metabolizado por múltiplas vias, incluindo as enzimas CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17 e secretadas por vias biliares pelo transportador BCRP.

Medicamentos que inibem ou induzem várias vias podem alterar a exposição a cloridrato de asciminibe.

O asciminibe (inibe várias vias, incluindo CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp e BCRP. Cloridrato de asciminibe pode aumentar a exposição de medicamentos, que são substratos dessas vias

Populações especiais

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

No estudo ASCEMBL, 44 dos 233 (18,9%) pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 6 (2,6%) tinham 75 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia de cloridrato de asciminibe entre pacientes com 65 anos de idade ou acima e pacientes mais jovens. Há um número insuficiente de pacientes com 75 anos de idade ou mais para avaliar se há diferenças na segurança ou eficácia.

Gênero/raça/peso corporal

A exposição sistêmica ao asciminibe não é afetada pelo gênero, raça ou peso corporal em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Insuficiência renal

Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência renal, incluindo 6 participantes com função renal normal (taxa de filtração glomerular absoluta [TFGa] ≥ 90 ml/min) e 8 participantes com insuficiência renal grave sem necessidade de diálise (TFGa de 15 a < 30 ml/min). A ASCinf e a C_máx de asciminibe aumentam em 56% e 8%, respectivamente, em participantes com insuficiência renal grave em comparação a participantes com função renal normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de cloridrato de asciminibe.

Modelos farmacocinéticos populacionais indicam um aumento na ASC_0-24h mediana em estado de equilíbrio de asciminibe em 11,5% em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, em comparação a participantes com função renal normal.

Insuficiência hepática

Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência hepática, incluindo 8 participantes cada com função hepática normal, insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh A 5 a 6), insuficiência hepática moderada (pontuação Child-Pugh B 7 a 9) ou insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh C 10 a 15). A ASCinf e a C_máx de asciminibe aumentam em 22%, 3% e 66% em participantes com insuficiência hepática leve, moderada e grave em comparação a participantes com função hepática normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de cloridrato de asciminibe.

Dados de segurança pré-clínico

O asciminibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e fototoxicidade.

Farmacologia de segurança

Em estudos de farmacologia de segurança, o asciminibe não causou nenhum efeito no sistema nervoso central e no sistema respiratório em ratos em doses de até 600 mg/kg/dia.

Em um estudo in vitro, o asciminibe inibiu os canais do gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG), com uma CI₅₀ de 11,4 micromolares. Esse valor se traduz em uma margem de segurança clínica de pelo menos 200 vezes ou 100 vezes maior quando comparada à C_máx livre de asciminibe em pacientes nas doses de 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez por dia, respectivamente.

Efeitos cardiovasculares moderados (aumento da frequência cardíaca, diminuição da pressão sistólica, diminuição da pressão arterial média e diminuição da pressão do pulso arterial) foram observados em estudos de segurança cardíaca in vivo em cães. Nenhum prolongamento QTc foi evidente em cães até a maior exposição livre de asciminibe de 6,3 micromolares.

Toxicidade de doses repetidas

Estudos de toxicidade de doses repetidas identificaram o pâncreas, o fígado, sistema hematopoiético, glândula adrenal e trato gastrointestinal como órgãos-alvo do asciminibe.

Os efeitos pancreáticos (aumentos de amilase e lipase séricas, lesões de células acinares) ocorreram em cães com exposições de ASC abaixo daquelas alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Foi observada uma tendência à recuperação.

Foram observadas elevações nas enzimas hepáticas e/ou bilirrubina em ratos, cães e macacos. Foram observadas alterações hepáticas histopatológicas (hipertrofia de hepatócitos centrolobulares, leve hiperplasia do ducto biliar, aumento de necrose de hepatócitos individuais e hipertrofia hepatocelular difusa) em ratos e macacos. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 8 a 18 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Os efeitos no sistema hematopoiético (redução na massa eritrocitária, aumento do pigmento esplênico ou da medula óssea e aumento de reticulócitos) foram condizentes com uma anemia leve, regenerativa, extravascular e hemolítica em todas as espécies. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 10 a 14 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Houve hipertrofia/hiperplasia mínima da mucosa (aumento da espessura da mucosa com prolongamento frequente dos vilos) no duodeno de ratos, com exposições de ASC 30 ou 22 vezes mais elevadas que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa alteração foi completamente reversível.

Houve hipertrofia mínima ou discreta da glândula adrenal e redução leve a moderada da vacuolização na zona fasciculada em exposições de ASC equivalentes a (macacos) ou 13 a 19 vezes (ratos) maiores que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O asciminibe não apresentou potencial mutagênico, clastogênico ou aneugênico in vitro ou in vivo.

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, nenhum achado neoplásico ou hiperplásico relacionado ao asciminibe foi observado em ratos machos ou fêmeas em qualquer nível de dose. As ASC de exposições do asciminibe em ratos na dose mais alta foram geralmente 8 vezes ou 5 vezes maiores do que aquelas alcançadas em pacientes na dose de 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Toxicidade reprodutiva

Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial Reprodutivo”.

Fototoxicidade

Em camundongos, o asciminibe apresentou efeitos fototóxicos dependentes da dose a partir de 200 mg/kg/dia. No NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - Nível Sem Efeitos Adversos Observáveis) de 60 mg/kg/dia, a exposição com base na C_máx no plasma foi 15 vezes ou 6 vezes maior que a exposição em pacientes tratados com 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente.

• Bula do Profissional do Medicamento Scemblix^TM.