Bula do Cloridrato de Anagrelida

Cloridrato de Anagrelida é indicado como terapia de segunda linha para o tratamento de pacientes com trombocitemia essencial decorrente de neoplasias mieloproliferativas, que sejam intolerantes ou refratários ao tratamento com hidroxiureia, para reduzir a contagem elevada de plaquetas e o risco de trombose e para melhorar os sintomas associados, incluindo eventos trombo-hemorrágicos.

Cloridrato de Anagrelida é contraindicado em pacientes com:

• Comprometimento hepático grave;
• Comprometimento renal moderado a grave (clearance de creatinina < 50 mL/min);
• Hipersensibilidade conhecida ou reação de idiossincrasia à anagrelida ou qualquer um dos excipientes.

Este medicamento não é recomendado para uso em crianças menores do que 7 anos de idade devido à falta de dados nessa população.

O tratamento com Cloridrato de Anagrelida deve ser iniciado por médico com experiência no tratamento de trombocitemia essencial.

Adultos e idosos

A dose inicial recomendada de anagrelida é 0,5 mg duas vezes ao dia.

Pacientes pediátricos

Há dados limitados sobre a dose inicial adequada para pacientes pediátricos. As doses iniciais em pacientes pediátricos variaram de 0,5 mg por dia a 0,5 mg quatro vezes ao dia (qid), de forma que uma dose inicial de 0,5 mg por dia é recomendada.

Comprometimento hepático

Anagrelida é contraindicada a pacientes com comprometimento hepático grave. Os potenciais riscos e benefícios da terapia com anagrelida em pacientes com disfunção hepática devem ser avaliados antes do tratamento ser iniciado. Pacientes com comprometimento hepático de leve a moderado devem ser avaliados antes e durante o tratamento. É recomendado que pacientes com comprometimento hepático moderado iniciem o tratamento com anagrelida com uma dose inicial de 0,5 mg/dia e monitorar frequentemente eventos cardiovasculares. O tratamento com Cloridrato de Anagrelida não é recomendado em pacientes com transaminases elevadas (acima de 5 vezes o limite superior do normal).

Comprometimento renal

Os potenciais riscos e benefícios da terapia com anagrelida em pacientes com disfunção renal devem ser avaliados antes do tratamento ser iniciado. Titulação cuidadosa da dose deve ser seguida nesta população para atingir a menor dose eficaz.

Titulação

Pacientes adultos

A dose inicial deve ser mantida por pelo menos uma semana. Após uma semana, a dose pode ser titulada, com base no indivíduo, para alcançar a dose efetiva mais baixa necessária para reduzir e/ou manter uma contagem de plaquetas abaixo de 600 x 10 9 /L e idealmente, em níveis entre 150 x 10 9 /L e 400 x 10 9 /L. O aumento da dose não deve exceder mais que 0,5 mg/dia em uma semana. A dosagem não deve exceder 10 mg/dia ou 2,5 mg em uma única dose.

Pacientes pediátricos

A dose inicial deve ser mantida por pelo menos uma semana. Após uma semana, a dose pode ser titulada, com base no indivíduo. Os alvos de plaquetas são designados com base no paciente individual pelo médico responsável pelo tratamento. O aumento da dose não deve exceder mais que 0,5 mg/dia em uma semana. A dosagem não deve exceder 10 mg/dia ou 2,5 mg em uma única dose. A segurança e eficácia de anagrelida em crianças não foi estabelecida. Em crianças e adolescentes, a anagrelida deve ser utilizada com precaução. As diretrizes de diagnóstico para trombocitemia essencial devem ser seguidas cuidadosamente; e a revisão periódica do diagnóstico deve ser realizada, a fim de distinguir o diagnóstico inicial de trombocitose hereditária ou secundária, o que pode incluir análise genética e biópsia de medula óssea. Em pacientes pediátricos de alto risco, normalmente é considerada terapia citorredutora. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em pacientes pediátricos que não apresentam uma resposta satisfatória ao tratamento após aproximadamente 3 meses.

Monitoramento

Os efeitos do tratamento com anagrelida devem ser monitorados regularmente e a necessidade de tratamento contínuo avaliada periodicamente. Se a dose inicial for >1 mg/dia, as contagens de plaquetas devem ser realizadas a cada dois dias durante a primeira semana de tratamento e pelo menos semanalmente após isso, até que uma dose de manutenção estável seja alcançada. Normalmente, uma queda na contagem de plaquetas será observada no período de 14 a 21 dias desde o início do tratamento e, na maioria dos pacientes, uma resposta terapêutica adequada será observada e mantida com a dose de 1 a 3 mg/dia. Em caso de interrupção da dosagem ou de descontinuação do tratamento, o rebote na contagem de plaquetas é variável, mas as contagens de plaquetas geralmente começam a subir no período de 4 dias e voltam aos níveis basais em uma ou duas semanas, com possível rebote acima dos valores basais. Portanto, as plaquetas devem ser monitoradas com frequência.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Sinais, Sintomas e Achados Laboratoriais

Em doses mais altas que as recomendadas, a anagrelida demonstrou causar reduções na pressão arterial, com eventual hipotensão.

Em relatos de pós-comercialização de superdosagem intencional com anagrelida, os sintomas incluíram taquicardia sinusal e vômito. Esses sintomas foram resolvidos com tratamento de suporte.

A redução de plaquetas com a terapia de anagrelida é relacionada à dose; portanto, trombocitopenia, que pode possivelmente causar hemorragia, pode ser esperada de uma superdosagem.

Gerenciamento e Tratamento

A supervisão clínica atenta do paciente é necessária; isso inclui principalmente monitoramento de contagem de plaquetas para trombocitopenia. Se um paciente desenvolver trombocitopenia, a dosagem deve ser reduzida ou interrompida até que a contagem de plaquetas volte para a faixa normal. O gerenciamento adicional deve ser conforme clinicamente indicado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos da Anagrelida em Outras Substâncias

Outros Inibidores de PDE3

A anagrelida é um inibidor de PDE3. Os efeitos de produtos medicinais com propriedades semelhantes, como agentes inotrópicos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol podem ser exacerbados pela anagrelida.

Ácido Acetilsalicílico e Medicamentos que Aumentam o Risco de Hemorragia

Em doses terapêuticas, a anagrelida pode potencializar os efeitos de outros produtos medicinais que inibem a agregação plaquetária.

Ácido Acetilsalicílico

Ocorreram hemorragias importantes em alguns pacientes com trombocitemia essencial (TE) tratados com ácido acetilsalicílico e anagrelida de forma concomitante. Portanto, os possíveis riscos do uso concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico devem ser avaliados, principalmente em pacientes com perfil de alto risco para hemorragia antes de o tratamento ser iniciado.

Em dois estudos clínicos de interação em indivíduos saudáveis, a administração concomitante da dose única de 1 mg de anagrelida e 900 mg de ácido acetilsalicílico ou a dose repetida de 1 mg de anagrelida uma vez ao dia e 75 mg de aspirina uma vez ao dia, mostraram maiores efeitos de agregação antiplaquetária ex-vivo do que a administração de ácido acetilsalicílico isolada.

Varfarina

Estudos de interação in vivo em humanos demonstraram que a anagrelida não afeta as propriedades farmacocinéticas da varfarina.

Medicamentos Metabolizados por CYP1A2

A anagrelida demonstra certa atividade inibitória em direção a CYP1A2, o que pode apresentar um potencial teórico para interação com outros produtos medicinais administrados de forma concomitante que compartilham esse mecanismo de clearance, por exemplo, a teofilina.

Digoxina

Estudos de interação in vivo em humanos demonstraram que a anagrelida não afeta as propriedades farmacocinéticas da digoxina.

Efeito de Outras Substâncias na Anagrelida

Inibidores de CYP1A2

A anagrelida e seu metabólito ativo são metabolizados primariamente pela CYP1A2. Sabe-se que a CYP1A2 é inibida por vários produtos medicinais, incluindo a fluvoxamina e a ciprofloxacina, e tais produtos medicinais poderiam, teoricamente, reduzir o clearance da anagrelida, dessa forma aumentando as concentrações plasmáticas.

Indutores de CYP1A2

Indutores de CYP1A2 poderiam reduzir a exposição à anagrelida. Pacientes que administram indutores de CYP1A2 de forma concomitante (por exemplo, omeprazol) podem precisar ter sua dose titulada para compensar a redução na exposição à anagrelida.

Digoxina ou Varfarina

Estudos de interação in vivo em humanos demonstraram que a digoxina e a varfarina não afetam as propriedades farmacocinéticas da anagrelida.

Resultados de Eficácia

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População adulta

A segurança e a eficácia de anagrelida como um agente de redução de plaquetas foram avaliadas em quatro estudos clínicos abertos, não controlados (estudos 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), incluindo mais de 4000 pacientes com neoplasias mieloproliferativas (NMPs).

Estudo 700-012¹ – Anagrelida para redução das plaquetas em pacientes com trombocitemia essencial

Estudo multicêntrico, aberto e autocontrolado em trombocitemia essencial (TE). Foram avaliados quanto à resposta 34 pacientes com TE tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. Os pacientes receberam uma dosagem média inicial de anagrelida de 4,1 mg/dia. Os objetivos primários do estudo foram determinar através da variação da dose se a terapia com anagrelida pode diminuir de maneira previsível a contagem das plaquetas em pacientes com TE, e se uma dose estável pode ser obtida para tratamento prolongado. O objetivo secundário foi acumular dados de segurança em longo prazo. A eficácia foi definida como: redução e manutenção das contagens das plaquetas inferiores a 600 x 10⁹ /L. Redução significativa e manutenção das contagens das plaquetas foram relatadas a partir de um valor basal médio de 1297 x 10⁹ /L até dentro ou próximo da faixa fisiológica (150 x 10⁹ /L – 400 x 10⁹ /L) na maioria dos pacientes com TE durante o estudo. 82% dos pacientes obtiveram resposta completa; 6% obtiveram resposta parcial. O número médio de dias até o início da resposta completa ou parcial foi 19 dias para indivíduos responsivos completos e 16 dias para indivíduos responsivos parciais. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, dor, palpitações e tontura.

Estudo 700-014² – Estudo de fase II de anagrelida para o tratamento de pacientes com trombocitemia

Estudo multicêntrico, aberto e autocontrolado, de duração indeterminada em trombocitemia. Foram avaliados quanto à resposta 254 pacientes com trombocitemia tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. Os pacientes receberam uma dosagem média inicial de anagrelida de 2,3 mg/dia. O objetivo primário deste estudo foi determinar a capacidade de anagrelida de reduzir e manter a contagem das plaquetas na faixa fisiológica, ou próxima desta, em pacientes com trombocitemia. Os objetivos secundários foram determinar o efeito de anagrelida sobre os sintomas da trombocitemia e monitorar a segurança de anagrelida. A eficácia foi definida como: redução e manutenção das contagens das plaquetas inferiores a 600 x 10⁹ /L, ou uma redução de ≥50% em relação ao valor basal. Redução significativa e manutenção da contagem das plaquetas foram relatadas a partir de um valor basal médio de 1297 x 10⁹ /L até dentro ou próximo da faixa fisiológica (150 x 10⁹ /L – 400 x 10⁹ /L) na maioria dos pacientes durante o estudo. 79% dos pacientes obtiveram resposta completa; 8% obtiveram resposta parcial. O número médio de dias até o início da resposta completa ou parcial foi 19 dias para indivíduos responsivos completos e 13 dias para indivíduos responsivos parciais. O número de relatos de sintomas secundários à trombocitemia tendeu a diminuir durante este estudo de 4 anos. Isso correspondeu a uma redução na contagem média das plaquetas ao longo do tempo durante o tratamento. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, dor, palpitações e tontura.

Estudo 700-999³ – Anagrelida: Estudo do Uso Compassivo

Estudo aberto, autocontrolado, da segurança e eficácia de anagrelida para o tratamento de pacientes com trombocitemia, nos quais outras terapias falharam. Foram avaliados quanto à resposta de eficácia 242 pacientes tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. A dose média de anagrelida dada aos pacientes oscilou entre 2,1 e 2,5 mg/dia. O objetivo primário deste estudo foi determinar a capacidade de anagrelida de reduzir e manter a contagem das plaquetas na faixa fisiológica, ou próxima desta, em pacientes com trombocitemia. O objetivo secundário foi determinar o efeito de anagrelida sobre os sintomas da trombocitemia. A eficácia de anagrelida sobre a contagem das plaquetas foi observada após 4 semanas de tratamento. A contagem média basal de 1123 x 10⁹ /L diminuiu até um valor médio de 684,8 x 10⁹ /L (p ˂ 0,001). Ao longo do tempo restante do estudo, a contagem das plaquetas continuou a diminuir, sendo os valores médios 570 x 10⁹ /L, 470 x 10⁹ /L e 450 x 10⁹ /L no final de 1, 2 e 3 anos de tratamento. A incidência de sintomas associados à trombocitemia foi alterada drasticamente, reduzindo de uma incidência no primeiro mês (basal) de 27% para uma incidência de 7% durante o segundo mês. A taxa de incidência permaneceu baixa (2-3%) ao longo do restante do ano durante o qual a análise foi conduzida. A redução na incidência de sintomas imitou a redução na contagem das plaquetas. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, palpitações, edema, diarreia e dor abdominal.

Estudo 13970-301⁴ – Protocolo aberto para o uso de cloridrato de anagrelida em pacientes com trombocitemia

Estudo aberto e multicêntrico. O objetivo primário deste estudo foi avaliar os dados de eficácia e segurança em longo prazo na utilização de anagrelida na trombocitemia secundária às doenças mieloproliferativas em pacientes provenientes dos estudos 700-012, 700-014 e 700-999 e naqueles não expostos anteriormente à anagrelida que entraram neste estudo 13970-301. Foram avaliados quanto à resposta de eficácia 934 pacientes tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. As doses diárias médias de anagrelida de logo abaixo de 2 mg/dia foram obtidas até o final do mês 1. A dose média permaneceu relativamente constante durante todo o restante do estudo, embora tenha ocorrido um aumento discreto nos valores médios até o final do mês 6. A eficácia foi definida como “Resposta Completa”: redução na contagem das plaquetas até menos do que 600 x 10⁹ /L ou ≥50% em relação ao valor basal por pelo menos 4 semanas, e “Resposta Parcial”: redução na contagem das plaquetas de 20% a ˂50% em relação ao valor basal com manutenção destes níveis por pelo menos 4 semanas. 67% dos pacientes obtiveram resposta completa; 11-12% obtiveram resposta parcial. O tempo mediano até a medição da resposta completa ou parcial foi 71 dias na população global avaliável quanto à eficácia. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, diarreia, tontura e dor abdominal.

População pediátrica

Um estudo aberto, de segurança e PK/PD foi realizado em 18 pacientes pediátricos com 7-16 anos de idade (8 pacientes com 7-11 anos de idade e 10 pacientes com 12-16 anos de idade, idade média de 12 anos; 8 homens e 10 mulheres) com trombocitemia decorrente de TE em comparação com 17 pacientes adultos (idade média de 66 anos, 9 homens e 8 mulheres). Após 12 semanas de tratamento, as contagens de plaquetas reduziram para níveis controlados. ⁵

Antes da entrada no estudo, 17 de 18 pacientes pediátricos e 12 de 17 pacientes adultos tinham recebido tratamento com anagrelida por uma média de 2 anos. A dose diária total mediana inicial determinada pela revisão retrospectiva do esquema, para pacientes pediátricos e pacientes adultos com TE que receberam anagrelida antes da entrada no estudo, foi de 1 mg para cada uma das três faixas etárias (pacientes com 7-11 e 12-16 anos de idade e adultos). A dose inicial para 6 pacientes virgens de tratamento com anagrelida na entrada no estudo foi de 0,5 mg uma vez ao dia. Na conclusão do estudo, as doses diárias totais medianas para manutenção foram semelhantes entre as faixas etárias, mediana de 1,75 mg para pacientes com 7-11 anos de idade, 2,25 mg para pacientes com 12-16 anos de idade, e 1,5 mg para adultos.

Em outro estudo aberto⁴ , a anagrelida reduziu a contagem de plaquetas em 12 pacientes pediátricos (faixa etária de 6,8 a 17,4 anos de idade; 6 do sexo masculino e 6 do sexo feminino), incluindo 8 pacientes com TE, 2 pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), 1 paciente com policitemia vera (PV) e 1 paciente com outras neoplasias mieloproliferativas (ONMP). Os pacientes iniciaram a terapia com 0,5 mg quatro vezes ao dia até a dose máxima diária de 10 mg. A duração mediana do tratamento foi de 18,1 meses com uma variação de 3,1 a 92 meses. Três pacientes receberam tratamento por mais de três anos.

Estudo SPD422-404⁶ – Estudo de Registro de Anagrelida em Doença Pediátrica

Um estudo multicêntrico de registro teve como objetivos: 1) observar a progressão de doença, sintomas e efeitos do tratamento na contagem de plaquetas; 2) resumir a utilização de medicamentos em terapias citorredutoras, a avaliação de longo prazo da progressão da doença, a incidência e gravidade dos eventos adversos (EAs) e a segurança das terapias citorredutoras em uma população de participantes da pesquisa pediátricos. 69 participantes da pesquisa foram incluídos. 64 participantes da pesquisa com trombocitemia essencial (TE) de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) entre 6 e 17 anos tiveram dados de acompanhamento. O registro demonstrou que a maioria dos participantes da pesquisa pediátricos com TE não é tratada com terapias citorredutoras. Quando a terapia citorredutora foi necessária, Cloridrato de Anagrelida foi usado mais frequentemente do que hidroxiureia ou interferon como terapia de primeira linha. Os participantes da pesquisa foram tratados com Cloridrato de Anagrelida em doses baixas (dose mediana de 0,028 mg/kg [com base na primeira aferição do peso] ou 0,019 mg/kg [com base na última aferição do peso]). Outras terapias citorredutoras utilizadas durante o estudo foram hidroxicarbamida, utilizada em uma dose mediana de 22,117 mg/kg (com base na primeira aferição do peso) e 14,955 mg/kg (com base na última aferição do peso) e interferon α-2A, utilizado em uma dose mediana de 0,003 mg/kg (com base tanto na primeira quanto na última aferição do peso).

Ácido salicílico foi utilizado por aproximadamente 30% dos participantes da pesquisa em uma dose mediana de 81,3 mg. A contagem de plaquetas foi controlada de forma adequada em participantes da pesquisa recebendo terapia citorredutora, mas não em participantes da pesquisa sem uso de terapia citorredutora. No grupo de terapia citorredutora não houve diferença no parâmetro observado de eficácia entre o grupo global de citorredução e o subgrupo que recebeu Cloridrato de Anagrelida. A progressão da doença foi relatada em 4 participantes de pesquisa. A terapia com Cloridrato de Anagrelida, assim como a terapia com outros agentes citorredutores, foi bem tolerada.

Referências Bibliográficas

¹⁾ Shire Data on file: Study 700-012 – Anagrelide for platelet reduction in patients with essential thrombocythemia, 1992.
²⁾ Shire Data on file: Study 700-014 – A phase II study of anagrelide for the treatment of patients with thrombocythemia, 1992.
³⁾ Shire Data on file: Study 700-999 – Anagrelide: Compassionate Use Study, 1995.
⁴⁾ Shire Data on file: Study 13970-301 – An open protocol for the use of anagrelide hydrochloride for patients with thrombocythemia, 2002.
⁵⁾ Shire Data on file: Study SPD422-405a – A retrospective analysis of pooled data from Studies SPD422-202 and SPD422-203 to compare pharmacokinetic and pharmacodynamics parameters across the age groups 6-11 years, 12- 17 years, 18-64 years and ≥65 years.
⁶⁾ Shire Data on file: Study SPD422-404 – Multicentre paediatric disease registry in essential thrombocythaemia (ET).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O mecanismo exato pelo qual a anagrelida reduz a contagem de plaquetas no sangue é desconhecido. Em estudos de cultura celular, a anagrelida suprimiu a expressão de fatores de transcrição, incluindo GATA-1 e FOG-1, necessários para a megacariocitopoiese, por fim, levando à redução na produção de plaquetas.

No sangue coletado de voluntários normais, tratados com anagrelida, foi observada uma interrupção na fase pósmitótica do desenvolvimento de megacariócitos e uma redução no tamanho e na ploidia de megacariócitos. Em doses terapêuticas, a anagrelida não produz alterações significativas nas contagens de leucócitos ou nos parâmetros de coagulação, e pode ter um efeito pequeno, mas não significativo do ponto de vista clínico, nos parâmetros de eritrócitos. O metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, possui potência e eficácia semelhantes àquelas da anagrelida no efeito de redução de plaquetas; contudo, a exposição (mensurada por AUC do plasma) a 3-hidróxi-anagrelida é de aproximadamente 2 vezes em comparação com anagrelida.

A anagrelida e 3-hidróxi-anagrelida inibem a fosfodiesterase 3 (PDE3) do AMP cíclico e o 3-hidróxi-anagrelida é aproximadamente 40 vezes mais potente que a anagrelida (IC_50s = 0,9 e 36 nM, respectivamente). A inibição de PDE3 não altera a produção de plaquetas. Inibidores de PDE3, como uma classe, podem inibir a agregação plaquetária. Contudo, a inibição significativa da agregação plaquetária é observada apenas em doses de anagrelida mais altas do que aquelas normalmente necessárias para reduzir a contagem de plaquetas. Inibidores de PDE3 apresentam efeitos cardiovasculares (CV), incluindo vasodilatação, efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos.

Efeitos Sobre a Frequência Cardíaca e Intervalo QTc

O efeito de dois níveis de dose de anagrelida (doses únicas de 0,5 mg e 2,5 mg) na frequência cardíaca e no intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por medicamento ativo, cruzado, em homens e mulheres adultos saudáveis ⁷ . Um aumento na frequência cardíaca relacionado à dose foi observado durante as primeiras 12 horas, com o aumento máximo ocorrendo por volta do momento de concentrações máximas. A alteração máxima na frequência cardíaca média ocorreu em 2 horas após a administração e foi de +7,8 batimentos por minuto (bpm) para 0,5 mg e +29,1 bpm para 2,5 mg.

Um aumento temporário e aparente no QTc médio foi observado para ambas as doses durante períodos de aumento na frequência cardíaca e a alteração máxima no QTcF médio (correção de Fridericia) foi de +0,5 mseg, ocorrendo em 2 horas para 0,5 mg e +10,0 mseg, ocorrendo em 1 hora para 2,5 mg. A evidência sugere que esse aumento no QTc possa ser decorrente do efeito fisiológico do aumento na frequência cardíaca e da histerese QT- RR correspondente, em vez de um efeito direto sobre a repolarização.

Referências Bibliográficas

⁷⁾ Troy S et al. Effect of anagrelide on cardiac repolarization in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo- and positive-controlled, thorough QT study. Pharmacology Research and Perspectives 2014;2(6):e00080:1-15.

Propriedades farmacocinéticas

Linearidade

A proporcionalidade da dose foi observada na faixa de dose de 0,5 a 2,5 mg.

Absorção

Após a administração oral de anagrelida a humanos, no mínimo 70% é absorvido no trato gastrointestinal. Em sujeitos em jejum, os níveis máximos de plasma ocorrem 1 hora após a administração. Os dados farmacocinéticos de sujeitos saudáveis estabeleceram que o alimento reduz a C_máx de anagrelida em 14%, mas aumenta a AUC em 20%. O alimento também reduziu a C_máx do metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, em 29%, embora não tenha tido efeito na AUC.

Metabolismo

A anagrelida é metabolizada primariamente pela CYP1A2 para formar 3-hidróxi-anagrelida, que é metabolizada adicionalmente via CYP1A2 no metabólito inativo, RL603.

Eliminação

A meia-vida plasmática da anagrelida é curta, de aproximadamente 1,5 hora e, conforme esperado a partir de sua meia-vida, não há evidência de acúmulo de anagrelida no plasma. Menos de 1% da dose administrada é recuperada na urina como anagrelida, e aproximadamente 3% e 16-20% da dose administrada são recuperados como 3-hidróxi-anagrelida e RL603, respectivamente.

Pacientes pediátricos

Os dados farmacocinéticos de crianças e adolescentes (faixa etária de 7-16 anos) com trombocitopenia essencial (TE) expostos ao medicamento em condições de jejum indicam que a dose normalizou a exposição, a C_máx e AUC da anagrelida tenderam a ser mais altas em crianças/adolescentes em comparação com adultos. Também houve tendência de exposição normalizada pela dose mais alta para o metabólito ativo.

Pacientes geriátricos

Os dados farmacocinéticos de pacientes idosos em jejum com TE (faixa etária de 65-75 anos) em comparação com pacientes adultos em jejum (faixa etária de 22-50 anos) indicam que a C_máx e a AUC de anagrelida foram de 36% e 61% mais altas, respectivamente, em pacientes idosos, mas que a C_máx e a AUC do metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, foram 42% e 37% mais baixas, respectivamente, nos pacientes idosos. Essas diferenças foram provavelmente causadas pelo metabolismo pré-sistêmico mais baixo de anagrelida para o 3-hidróxi-anagrelida nos pacientes idosos.

Comprometimento hepático

O metabolismo hepático é a principal via de clearance da anagrelida. A anagrelida não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave. Um estudo farmacocinético na dose única de 1 mg de anagrelida em sujeitos com comprometimento hepático moderado (pontuação de Child Pugh 7-9) mostrou um aumento de 2 vezes na C_máx média da anagrelida e um aumento de 8 vezes na AUC média da anagrelida em comparação com os sujeitos saudáveis. Além disso, sujeitos com comprometimento hepático moderado mostraram C_máx média 24% mais baixa de 3-hidróxi-anagrelida e AUC média 77% mais alta de 3- hidróxi-anagrelida em comparação com sujeitos saudáveis.

• Bula do Profissional do Medicamento Agrylin^®.

Trombo-Hemorrágico, Trombocitemia