Bula do Cloreto de Rádio (223 Ra)

Cloreto de Rádio (223 Ra) é indicado para o tratamento de adultos com carcinoma da próstata resistente à castração, com metástases ósseas sintomáticas e sem metástases viscerais conhecidas.

Não existem contraindicações conhecidas à utilização de Cloreto de Rádio (223 Ra).

Cloreto de Rádio (223 Ra) apenas deve ser administrado por pessoas autorizadas a manusear radiofármacos, em ambientes clínicos específicos para o efeito (ver secção 6.6) e após avaliação do doente por um médico qualificado.

Posologia

O regime posológico de Cloreto de Rádio (223 Ra) é uma atividade de 55 kBq por kg de peso corporal, administrada em intervalos de 4 semanas até perfazer 6 injeções.

A segurança e eficácia para além de 6 injeções com Cloreto de Rádio (223 Ra) não foram estudadas.

Cloreto de Rádio (223 Ra) é para uso por via intravenosa. Tem de ser administrado por injeção lenta (geralmente até 1 minuto).

A via ou cânula de acesso intravenoso tem de ser irrigada com solução injetável isotónica de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) antes e após a injeção de Cloreto de Rádio (223 Ra).

Doentes idosos

No estudo de fase III não se observaram diferenças globais na segurança ou eficácia entre doentes idosos (com idade ≥ 65 anos) e doentes mais jovens (com idade < 65 anos).

Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes idosos.

Doentes com afeção hepática

Doentes com afeção hepática A segurança e eficácia de Cloreto de Rádio (223 Ra) não foram estudadas em doentes com afeção hepática.

Como o rádio-223 nem é metabolizado pelo fígado, nem eliminado através da bílis, não se espera que a afeção hepática afete a farmacocinética do dicloreto de rádio-223.

Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes com afeção hepática.

Doentes com compromissso renal

No estudo clínico de fase III, não se observaram diferenças relevantes na segurança ou eficácia entre doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina [CLCR]: 50 a 80 ml/min) e doentes com função renal normal. Existem dados limitados em doentes com compromisso renal moderado (CLCR: 30 a 50 ml/min). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave (CLCR < 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal.

Contudo, como a excreção na urina é mínima e a principal via de eliminação é através das fezes, não se espera que o compromisso renal afete a farmacocinética do dicloreto de rádio-223.

Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal.

População Pediátrica

A segurança e eficácia de Cloreto de Rádio (223 Ra) em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estudadas. Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica, na indicação de carcinoma da próstata.

Não foram realizados estudos clínicos de interação.

Uma vez que não se podem excluir interações com cálcio e fosfato, deve-se considerar suspender a suplementação com estas substâncias e/ou Vitamina D alguns dias antes de iniciar o tratamento com Cloreto de Rádio (223 Ra).

A quimioterapia concomitante com Cloreto de Rádio (223 Ra) pode ter efeitos aditivos sobre a mielossupressão.A segurança e eficácia da quimioterapia concomitante com Cloreto de Rádio (223 Ra) não foram estabelecidas.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vários radiofármacos terapêuticos.

Código ATC: V10XX03.

Mecanismo de ação

Rádio (223 Ra) é um fármaco emissor de partículas alfa para fins terapêuticos.

O seu grupo funcional ativo rádio-223 (sob a forma de dicloreto de rádio-223) mimetiza o cálcio e liga-se seletivamente ao osso, especificamente às áreas de metástases ósseas, formando complexos com o mineral ósseo hidroxiapatite. A elevada transferência linear de energia dos emissores alfa (80 keV/micrómetro) produz uma frequência elevada de quebras na dupla cadeia do ADN em células tumorais adjacentes, resultando num efeito citotóxico potente.

Efeitos adicionais no microambiente tumoral, incluindo osteoblastos e osteoclastos, também contribuem para a eficácia in vivo.

O alcance das partículas alfa emitidas pelo rádio-223 é inferior a 100 micrómetros (menos de 10 diâmetros celulares) o que minimiza a lesão do tecido normal circundante.

Efeitos farmacodinâmicos

Em comparação com o placebo, observou-se uma diferença significativa a favor de Rádio (223 Ra) em relação aos cinco biomarcadores séricos da remodelação óssea estudados num estudo aleatorizado de fase II (marcadores da formação óssea: fosfatase alcalina [ALP] óssea, ALP total e propéptido N-terminal do procolagénio I [PINP], marcadores da reabsorção óssea: telopéptido C-terminal da ligação cruzada do colagénio tipo I [SCTX-I] e telopéptido-C da ligação cruzada do colagénio tipo I [ICTP]).

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia clínicas de Rádio (223 Ra) foram avaliadas num estudo multicêntrico de fase III, de dose múltipla, aleatorizado, em dupla ocultação (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração, com metástases ósseas sintomáticas. Foram excluídos os doentes com metástases viscerais e linfadenopatia maligna com dimensões superiores a 3 cm.

O marcador primário de avaliação de eficácia foi a sobrevivência global. Os marcadores secundários de avaliação incluíram o tempo até complicações ósseas sintomáticas (SSE), ALP, e progressão do PSA.

Na data limite da análise interina pré-planeada (análise confirmatória), um total de 809 doentes foram aleatorizados numa relação de 2:1 para tratamento com Rádio (223 Ra) na dose de 55 kBq/kg por via intravenosa em intervalos de 4 semanas durante 6 ciclos (N=541) adicionalmente ao melhor tratamento padrão, ou com o placebo correspondente adicionalmente ao melhor tratamento padrão (N=268). O melhor tratamento padrão incluiu, por exemplo, radioterapia por feixes externos localizados, bifosfonatos, corticosteroides, antiandrogénios, estrogénios, estramustina ou cetoconazol.

Uma análise descritiva atualizada da segurança e da sobrevivência global foi realizada em 921 doentes aleatorizados antes da implementação do cruzamento (ou seja, o tratamento com Rádio (223 Ra) foi oferecido aos doentes no grupo do placebo).

As características demográficas e basais da patologia (população da análise interina) foram semelhantes entre os grupos de Rádio (223 Ra) e placebo e são apresentadas a seguir para Rádio (223 Ra):

• A idade média dos doentes era de 70 anos (intervalo de 49 a 90 anos).
• 87% dos doentes incluídos tinham um performance status score segundo o ECOG de 0-1.
• 41% recebeu bifosfonatos.
• 42% dos doentes não tinham sido anteriormente tratados com docetaxel porque foram considerados inelegíveis ou recusaram-se a receber docetaxel.
• 46% dos doentes não tinham dor ou tinham dor na escala 1 da OMS (assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos) e 54% tinham dor na escala 2-3 da OMS.
• 16% tinham <6 metástases ósseas, 44% dos doentes tinham entre 6 e 20 metástases ósseas, 40% dos doentes tinham mais de 20 metástases ósseas ou um superscan.

Durante o período de tratamento, 83% dos doentes receberam agonistas da hormona de libertação da hormona luteinizante (LHRH) e 26% dos doentes receberam concomitantemente antiandrogénios.

Os resultados de ambas as análises, interina e atualizada, revelaram que a sobrevivência global foi significativamente mais longa em doentes tratados com Rádio (223 Ra) adicionalmente ao melhor tratamento padrão em comparação com os doentes tratados com placebo adicionalmente ao melhor tratamento padrão (ver Quadro 2 e Figura 2).

Foi observada uma taxa superior de mortes não relacionadas com carcinoma da próstata no grupo placebo (26/541, 4,8% no braço com Rádio (223 Ra) comparativamente a 23/268, 8,6% no braço com placebo).

Quadro 2: Resultados da sobrevivência com base no estudo de fase III ALSYMPCA

Análise interina	Cloreto de Rádio (223 Ra)	Placebo
Número (%) de mortes	N = 541	N = 268
Mediana da sobrevivência global (meses) (IC 95%)	191 (35,3%)	123 (45,9%)
Risco relativob (IC 95%)	14,0 (12,1 - 15,8)	11,2 (9,0 - 13,2)
Valor-pa (bilateral)	0,695 (0,552 - 0,875)  (bilateral) 0,00185
Análise atualizada
Número (%) de mortes	N = 614	N = 307
Mediana da sobrevivência global (meses) (IC 95%)	333 (54,2%) 14,9 (13,9 - 16,1)	195 (63,5%)
Risco relativob (IC 95%)	0,695 (0,581 - 0,832)	11,3 (10,4 - 12,8)

IC = intervalo de confiança.
^a O estudo de Fase 3 ALSYMPCA foi interrompido no que respeita à eficácia depois da análise interina. Como a análise atualizada é apresentada apenas para fins descritivos, não é indicado um valor-p.
^b Risco relativo (Rádio (223 Ra) em relação ao placebo) < 1 favorece o Rádio (223 Ra).

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier relativas à sobrevivência global (análise atualizada)

Os resultados da análise interina e da análise atualizada também indicaram uma melhoria significativa em todos os principais marcadores secundários de avaliação no braço de tratamento com Rádio (223 Ra) em comparação com o braço do placebo (ver Quadro 3). Os dados do tempo até ao acontecimento na progressão da ALP foram apoiados pela vantagem estatisticamente significativa no que respeita à normalização da ALP e às respostas da ALP na semana 12.

Quadro 3: Marcadores secundários de avaliação da eficácia do estudo de fase III ALSYMPCA (análise interina)

ALP = fosfatase alcalina; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; PSA = antigénio específico da próstata; SSE = complicação óssea sintomática.
^a Definido como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: radioterapia por feixes externos para aliviar a dor, ou fratura patológica, ou compressão da medula espinal ou intervenção cirúrgica ortopédica relacionada com o tumor.
^b não estimável devido a acontecimentos insuficientes após a mediana.
^c Definido como aumento ≥ 25% em comparação com o valor basal/valor mínimo.
^d Definido como um aumento ≥ 25% e um aumento do valor absoluto ≥ 2 ng/ml em comparação com o valor basal/valor mínimo.

Análise da sobrevivência de subgrupos

A análise da sobrevivência de subgrupos demonstrou um benefício consistente a nível da sobrevivência com o tratamento de Rádio (223 Ra), independente da fosfatase alcalina (ALP) total, utilização de bifosfonatos no início e utilização anterior de docetaxel.

Qualidade de vida

A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde (HRQOL) foi avaliada no estudo de fase III ALSYMPCA utilizando questionários específicos: o EQ-5D (instrumento genérico) e o FACT-P (instrumento específico do carcinoma da próstata).

Ambos os grupos apresentaram perda de qualidade de vida. Relativamente ao placebo, o declínio na qualidade de vida foi mais lento para o Rádio (223 Ra) durante o período de tratamento, de acordo com as medições da classificação do índice de utilidades EQ-5D (-0,040 versus – 0,109; p=0,001), classificação do EQ-5D utilizando as classificações do estado de saúde pela escala Analógica Visual (VAS), comunicadas pelos doentes (-2,661 versus -5,860; p=0,018) e a classificação total de FACT P (-3,880 versus -7,651; p=0,006) mas não atingiu as diferenças minimamente importantes publicadas.

Existe evidência limitada de que o atraso na perda da HRQOL se prolongue para além do período de tratamento.

Alívio da dor

Os resultados do estudo de fase III ALSYPMCA relativamente ao tempo até à radioterapia por feixes externos (EBRT) para alívio da dor e a menos doentes comunicando dor óssea como acontecimento adverso no grupo de Rádio (223 Ra), indicam um efeito positivo sobre o alívio da dor.

Tratamento subsequente com substâncias citotóxicas

No decorrer do estudo ALSYMPCA com uma aleatorização de 2:1, 93 (17%) doentes no grupo de Rádio (223 Ra) e 54 (16,8%) doentes no grupo do placebo receberam quimioterapia citotóxica em diferentes alturas após o último tratamento. Não se observaram diferenças aparentes nos valores laboratoriais hematológicos entre os dois grupos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Rádio (223 Ra) em todos os subgrupos da população pediátrica no carcinoma da próstata (excluindo rabdomiossarcoma) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Introdução geral

Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos a partir de 3 estudos de fase I.

Os dados farmacocinéticos foram obtidos em 25 doentes com atividades que variaram entre 51 e 276 kBq/kg.

Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos em 6 doentes com uma atividade de 110 kBq/kg administrada duas vezes, com um intervalo de 6 semanas, e em 10 doentes com uma atividade de 55, 110 ou 221 kBq/kg.

Absorção

Rádio (223 Ra) é administrado por injeção intravenosa, sendo portanto 100% biodisponível.

Distribuição e captação por órgãos

Após injeção intravenosa, o rádio-223 é eliminado rapidamente do sangue e é incorporado principalmente no osso e nas metástases ósseas, ou é excretado através do intestino.

Quinze minutos após a injeção, cerca de 20% da atividade injetada permaneceu no sangue. Ao fim de 4 horas, cerca de 4% da atividade injetada permaneceu no sangue, diminuindo para menos de 1% 24 horas após a injeção. O volume de distribuição foi mais elevado do que o volume sanguíneo indicando distribuição em compartimentos periféricos.

10 minutos após a injeção, a atividade foi observada no osso e no intestino. O nível de atividade no osso situou-se no intervalo de 44% a 77%, 4 horas após a injeção.

Não se observou captação significativa noutros órgãos, como o coração, fígado, rins, bexiga e baço, 4 horas após a injeção.

Biotransformação

O rádio-223 é um isótopo que decai e não é metabolizado.

Eliminação

A excreção fecal é a principal via de eliminação do organismo. Cerca de 5% é excretado na urina e não se observou qualquer evidência de excreção hepatobiliar.

As determinações de corpo inteiro 7 dias após a injeção (após correção para o decaimento) indicam que uma mediana de 76% da atividade administrada foi excretada do corpo. A taxa de eliminação do dicloreto de rádio-223 do trato gastrointestinal é influenciada pela elevada variabilidade nas velocidades do trânsito intestinal em toda a população, com o intervalo normal de evacuação intestinal de uma vez por dia a uma vez por semana.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do dicloreto de rádio-223 foi linear no intervalo de atividade investigado (51 a 276 kBq/kg).

Doentes pediátricos

A segurança e eficácia de Rádio (223 Ra) não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade sistémica

Em estudos de toxicidade de dose única e repetida realizados em ratos, as observações principais consistiram em redução do aumento de peso, alterações hematológicas, diminuição da fosfatase alcalina sérica e observações microscópicas na medula óssea (depleção de células hematopoiéticas, fibrose), no baço (hematopoiese extramedular secundária) e no osso (depleção de osteócitos, osteoblastos, osteoclastos, lesões fibro-ósseas, interrupção/desorganização da linha epifisária/de crescimento).

Estas observações foram relacionadas com o comprometimento da hematopoiese induzida pela radiação e com uma diminuição da osteogénese e iniciaram-se com a atividade mais baixa de 22 kBq por kg de peso corporal (0,4 vezes a dose clínica recomendada).

Em cães, as alterações hematológicas foram observadas a partir da atividade mais baixa de 55 kBq/kg, a dose clinicamente recomendada. Em cães foi observada mielotoxicidade limitante da dose após administração única de 497 kBq de dicloreto de rádio-223 por kg de peso corporal (9 vezes a atividade clinicamente recomendada).

Após administração repetida da atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma vez a cada 4 semanas, durante 6 meses, dois cães desenvolveram fraturas pélvicas não deslocadas. Devido à presença de osteólise de osso trabecular noutras localizações ósseas dos animais tratados, em graus variados, não se pode excluir uma fratura espontânea no contexto de osteólise. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados.

Em cães observou-se descolamento da retina após uma injeção única de atividades de 166 e 497 kBq por kg de peso corporal (3 e 9 vezes a dose clinicamente recomendada), mas não após administração repetida da atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma vez em intervalos de 4 semanas durante 6 meses. O mecanismo exato de indução do descolamento da retina é desconhecido, mas os dados na literatura sugerem que o rádio é captado especificamente no tapetum lucidum do olho canino. Como o Homem não tem tapetum lucidum, a relevância destas observações para o Homem é incerta. Não foi notificado nenhum caso de descolamento da retina nos ensaios clínicos.

Não se observaram alterações histológicas em órgãos envolvidos na excreção de dicloreto de rádio-223.

Observaram-se osteossarcomas, um efeito conhecido de radionuclídeos específicos do osso, em ratos com doses clinicamente relevantes, 7 – 12 meses após o início do tratamento. Não se observaram osteossarcomas em estudos em cães. Não foi notificado nenhum caso de osteossarcoma em estudos clínicos com Rádio (223 Ra).

O risco de doentes com exposição ao rádio-223 desenvolverem osteossarcomas é presentemente desconhecido.

A presença de outras alterações neoplásicas, diferentes de osteossarcomas, também foi notificada nos estudos de toxicidade mais prolongados (12 a 15 meses) em ratos (ver secção 4.8).

Embriotoxicidade / Toxicidade reprodutiva

Não foram realizados estudos específicos sobre toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Em geral, os radionuclídeos induzem efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento.

Um número mínimo de espermatócitos anormais foi observado em alguns tubos seminíferos nos testículos de ratos macho após uma administração única de ≥ 2.270 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223 (≥ 41 vezes a atividade clinicamente recomendada). Por outro lado, os testículos aparentaram estar a funcionar num nível normal e os epidídimos revelaram um teor normal de espermatócitos.

Observaram-se pólipos uterinos (estroma endometrial) em ratos fêmea após administração única ou repetida de ≥ 359 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223 (≥ 6,5 vezes a atividade clinicamente recomendada).

Como o rádio-223 se distribui predominantemente no osso, o risco potencial de efeitos adversos nas gónadas masculinas em doentes oncológicos com carcinoma da próstata resistente à castração é muito baixo, mas não pode ser excluído.

Genotoxicidade / Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial mutagénico e carcinogénico de Rádio (223 Ra). Em geral, os radionuclídeos são considerados genotóxicos e carcinogénicos.

Farmacologia de segurança

Não se observaram efeitos significativos em sistemas de órgãos vitais, isto é, sistemas cardiovascular (cão), respiratório ou nervoso central (rato), após administração de uma dose única de atividades de 497 a 1.100 kBq por kg de peso corporal (9 [cão] a 20 [rato] vezes a atividade clinicamente recomendada).