Bula do Clopamida + Pindolol

Tratamento da hipertensão arterial.

• Hipersensibilidade a clopamida, sulfonamidas ou seus derivados; a pindolol, a outros betabloqueadores ou a qualquer um dos excipientes;
• Asma brônquica, histórico de broncoespasmo e doença pulmonar obstrutiva crônica;
• Insuficiência cardíaca descompensada;
• Cor pulmonale (doença cardíaca pulmonar);
• Bradicardia (< 45 - 50 bpm);
• Síndrome do nódulo sinusal;
• Bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus;
• Angina de Prinzmetal (angina variante);
• Choque cardiogênico;
• Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
• Insuficiência renal grave;
• Insuficiência hepática grave;
• Hipopotassemia grave ou resistente à terapia;
• Feocromocitoma não tratado;
• Gravidez e amamentação;
• Hipercalcemia;
• Moléstia de Addison.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria C de risco na gravidez.

Os comprimidos devem ser tomados por via oral com alimentos.

Este medicamento não deve ser mastigado.

População-alvo geral

A dose terapêutica usual de Clopamida + Pindolol é de um comprimido (10 mg de pindolol e 5 mg de clopamida) ou meio comprimido ao dia no desjejum. Em caso de controle inadequado da pressão arterial com esta dose após tratamento por 2 a 3 semanas, a dose deve ser aumentada para 2 comprimidos em doses divididas, um no período da manhã e o outro por volta do meio-dia. A dose máxima diária de Clopamida + Pindolol é 20 mg de pindolol e 10 mg de clopamida. Em casos resistentes, a adição de um agente anti-hipertensivo vasodilatador pode ser aconselhável.

Populações especiais

Insuficiência renal ou hepática:

Pacientes com insuficiência renal ou hepática (leve a moderada), geralmente, podem ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves.

Pacientes pediátricos:

Uma vez que a eficácia e a segurança de Clopamida + Pindolol não foram estabelecidas em crianças, Clopamida + Pindolol não é indicado para o uso pediátrico.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais):

Não existem evidências de que a tolerabilidade de Clopamida + Pindolol em pacientes idosos (65 anos ou mais). A dose não precisa ser ajustada nesses pacientes, no entanto, devido ao componente diurético, os pacientes idosos devem ser monitorizados cuidadosamente, uma vez que fatores algumas vezes associados com o envelhecimento, tais como dieta pobre ou função renal comprometida, podem indiretamente interferir na posologia ou na tolerabilidade.

Pindolol

Interações antecipadas resultando em uso concomitante não recomendado

Inibidores da monoaminoxidase (MAO)

O uso concomitante com betabloqueadores não é recomendado. Hipertensão, possivelmente significativa, pode, teoricamente, ocorrer até 14 dias após a descontinuação do uso de inibidores da MAO.

Interações antecipadas a serem consideradas

Agentes antidiabéticos

Betabloqueadores podem interferir na resposta hemodinâmica normal para hipoglicemia e produzir um aumento na pressão sanguínea associada com bradicardia grave. Embora a importância clínica destes efeitos com pindolol seja provavelmente pequena na maioria dos pacientes diabéticos, betabloqueadores devem ser evitados em pacientes diabéticos instáveis com tendência a episódios de hipoglicemia.

Agentes bloqueadores dos canais de cálcio

Experiências mostraram que o uso concomitante de betabloqueadores orais e antagonistas de cálcio do tipo di-hidropiridínicos pode ser útil nos casos de hipertensão ou de angina pectoris. Entretanto, em virtude do seu efeito potencial no sistema de condução e contratilidade cardíaca, a via intravenosa deve ser evitada. Tratamentos orais requerem monitorização cuidadosa, especialmente quando os betabloqueadores são combinados com antagonistas de cálcio do tipo verapamil.

A possibilidade de uma grave redução da pressão sanguínea sob administração concomitante de pindolol com derivados de di-hidropiridina, como nifedipina, em pacientes com insuficiência cardíaca latente, não pode ser excluída.

Agentes antiadrenérgicos

Efeitos anti-hipertensivos de bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanitidina, betanidina, reserpina, alfametildopa ou clonidina, podem ser potencializados pelos betabloqueadores.

Quando a terapia é descontinuada em pacientes que estejam recebendo betabloqueadores e clonidina concomitantemente, os betabloqueadores devem ser descontinuados gradualmente alguns dias antes da descontinuação da clonidina, a fim de reduzir o risco potencial de uma crise de abstinência de clonidina em hipertensos.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

A administração concomitante de betabloqueadores com anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo inibidores COX 2, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo, possivelmente devido a inibição da síntese da prostaglandina renal e da retenção sódica e de fluidos causada pelos AINEs.

Fenotiazinas

O uso concomitante com betabloqueadores pode resultar em um aumento da concentração plasmática de ambas as drogas.

Simpatomiméticos

A administração concomitante de drogas simpatomiméticas, como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina ou derivados de xantina com betabloqueadores não seletivos, pode melhorar a resposta pressórica resultando em hipertensão devido aos efeitos antagonistas.

Agentes anestésicos

Betabloqueadores e determinados anestésicos podem ser aditivos em seus efeitos cardiodepressores. Entretanto, o uso contínuo de betabloqueadores durante a anestesia reduz o risco de arritmias cardíacas e hipertensão. Agentes anestésicos que causam depressão miocárdica, como ciclopropano e tricloroetileno, devem ser evitados.

Agentes antiarrítmicos

A administração concomitante de betabloqueadores com agentes antiarrítmicos classe I, como disopiramida, tocainida, flecainida ou amiodarona, pode ter efeito potencializador no tempo de condução atrial e induzir ao efeito inotrópico negativo.

Embora este efeito de potencialização seja fraco para pindolol, a possibilidade de interações com agentes antiarrítmicos não pode ser eliminada.

Glicosídeos digitálicos

Betabloqueadores e glicosídeos digitálicos podem ser aditivos em seus efeitos depressores na condução miocardial, particularmente através do nódulo atrioventricular, resultando em bradicardia ou bloqueio cardíaco.

Alcaloide de Ergot

A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.

Cimetidina

A cimetidina é um inibidor moderado de múltiplas enzimas do citocromo, como CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2. A administração concomitante de cimetidina pode inibir o metabolismo hepático de pindolol, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de pindolol.

Clopamida

Interações antecipadas a serem consideradas

Drogas que causam prolongamento do intervalo QTc

Cautela deve ser tomada quando se administra drogas do tipo tiazida com prolongamento do intervalo QTc, como agentes antiarrítmicos (amiodarona, quinidina, dofetilida, disopiramida, ibutilida, pimozida, procainamida), antipsicóticos (clorpromazina, droperidol, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, aminazina), anti- histamínicos (astemizol, terfenadina), antimaláricos (cloroquina, quinina, halofantrina), cisaprida, antibióticos (claritromicina, eritromicina), domperidona, probucol, sotalol, metadona, cetanserina, bepridil.

Lítio

Em geral, os diuréticos tiazídicos podem reduzir o clearance renal do lítio. A administração concomitante de tiazidas com lítio pode exigir a redução da dose de lítio.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

O efeito hipocalêmico de clopamida pode ser aumentado pela administração concomitante de corticosteroides, hormônios adrenocorticotrópicos, anfotericina B, carbenoxolona e estimulantes laxativos. Arritmias cardíacas descompensadas são mais prováveis de ocorrer na presença de hipocalemia causada por diuréticos tiazídicos.

Anticoagulantes orais

A administração concomitante de tiazidas com medicamentos anticoagulantes podem reduzir o efeito anticoagulante.

Agentes antidiabéticos

A coadministração de insulina e medicamentos antibióticos orais com diuréticos tiazídicos pode levar ao efeito reduzido de insulina e antidiabéticos orais.

Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina

A dose inicial de efeito hipotensivo dos inibidores de enzima conversora de angiotensina, como o captopril, é pronunciada nos pacientes com depleção de sódio ou volume causada por diuréticos. Captopril deve ser administrado em doses iniciais menores para reduzir o risco.

Relaxantes musculoesqueléticos

Diuréticos podem prolongar a ação dos derivados de curare, supostamente devido à depleção do potássio. Antes do início da terapia com relaxantes musculoesqueléticos, é recomendada a monitorização das concentrações do potássio sérico a fim de evitar o aumento da resposta para o relaxamento muscular.

Eliminação reduzida dos medicamentos administrados concomitantemente excretados por via renal

Diuréticos tiazídicos podem reduzir o clearance de medicamentos excretados por via renal e podem causar reações adversas devido à alta exposição à droga afetada. Por exemplo, pode ocorrer hipersensibilidade ao alopurinol, provavelmente devido ao aumento da meia-vida do oxipurinol (o principal metabólito ativo do alopurinol).

Também pode ocorrer efeito tóxico da amantadina devido a altas concentrações plasmáticas. Redução da excreção renal de agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) pode potencializar seus efeitos mielossupressores.

Diazóxido

Como diuréticos tiazídicos causam hiperglicemia como um efeito colateral, pode haver efeito aditivo na hiperglicemia causada por diazóxido.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade da clopamida pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos, como propantelina, atropina, biperideno, etc., possivelmente devido a uma redução na motilidade gastrointestinal e taxa de esvaziamento gástrico.

Resinas de troca iônica

Resinas de troca iônica não absorvíveis, como colestiramina ou colestipol, podem reduzir a absorção dos diuréticos tiazídicos. Uma redução no efeito farmacológico pode ser observada. Sendo assim, a administração concomitante de Clopamida + Pindolol com colestiramina ou colestipol deve ser evitada.

Vitamina D e sais de cálcio

Como os diuréticos tiazídicos podem reduzir a excreção urinária do cálcio, a administração concomitante da clopamida com vitamina D e cálcio pode potencializar o aumento no cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Agentes de contraste contendo iodo

Meios de contraste iodados podem causar insuficiência renal aguda.

Pacientes que tomam diuréticos são considerados como de alto risco e é recomendada reidratação antes da administração de produtos que contenham iodo.

Clopamida + Pindolol é uma droga estabelecida. Não há estudos clínicos relevantes recentes disponíveis.

Os estudos clínicos mostraram que Clopamida + Pindolol é uma associação eficaz e bem tolerada. Ambos os componentes contribuem para este efeito, sendo que a combinação é mais eficaz do que qualquer um dos dois componentes administrados isoladamente.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação de betabloqueadores e diuréticos do tipo tiazídicos.

Código ATC: C07CA03.

Mecanismo de ação/Farmacodinâmica

Clopamida + Pindolol é uma combinação de um betabloqueador, o pindolol, e de um diurético tiazídico, a clopamida. Ambos os componentes diminuem a pressão arterial, porém através de mecanismos de ação diferentes. O pindolol é um potente antagonista de receptores beta (betabloqueador). Bloqueia ambos os receptores beta-1 e beta-2 por mais de 24 horas após a sua administração. Apresenta uma atividade estabilizadora de membrana insignificante. Como um betabloqueador, o pindolol protege o coração da estimulação dos receptores beta pelas catecolaminas, tanto durante o exercício físico como no estresse mental, e também reduz os impulsos simpatomiméticos do coração em repouso. No entanto, sua atividade simpatomimética intrínseca (ASI) mantém o coração com um estímulo basal semelhante ao produzido pela atividade simpatomimética normal em repouso. Desta forma a frequência cardíaca, a contratilidade em repouso e a condução intracardíaca não são desnecessariamente deprimidas. Como consequência, o risco de bradicardia é pequeno e o débito cardíaco normal não será reduzido.

O pindolol é um betabloqueador com atividade vasodilatadora de relevância clínica, a qual é resultado da ASI nos receptores beta-2 nos vasos sanguíneos. A resistência vascular elevada da hipertensão estabelecida é diminuída pelo pindolol, sendo que a perfusão tecidual e dos órgãos não fica comprometida podendo até ser melhorada.

Contrariamente, as alterações potencialmente adversas no perfil de lipoproteínas do sangue observadas durante o tratamento com outros betabloqueadores e diuréticos tiazídicos (uma diminuição na razão HDL/LDL), a proporção de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não é alterada durante o tratamento a longo prazo com Clopamida + Pindolol devido à acentuada ASI do pindolol.

A ação da ASI do pindolol sobre o músculo liso brônquico reduz o risco de broncoespasmo em indivíduos não asmáticos com doença pulmonar obstrutiva.

A clopamida é um salidiurético do tipo tiazídico que pertence ao grupo dos derivados da sulfonamida. Potencializa a eliminação de sódio e cloro pela inibição da sua reabsorção tubular renal com consequente aumento da excreção da água. O efeito diurético é proporcional à dose manifestando-se 1 a 2 horas após a administração, sendo que o efeito máximo é obtido após 3 a 6 horas. A duração média de ação é de 12 a 18 horas dependendo da dose.

Como com outros diuréticos, o mecanismo da ação da clopamida na diminuição da pressão arterial, não é conhecido, mas pode estar relacionado com uma redução no volume sanguíneo ou com um efeito sobre a musculatura lisa arteriolar com consequente redução da resistência periférica.

Na dosagem presente no Clopamida + Pindolol, a clopamida ajuda a reduzir a pressão arterial sem causar uma diurese excessiva.

Foi demonstrado que a sua administração associada ao pindolol evita uma excreção excessiva de potássio e magnésio.

As baixas doses terapêuticas de ambas as substâncias refletem sua alta potência e biodisponibilidade. Esta última, resultante de uma absorção quase que completa e um efeito de primeira passagem hepática insignificante, reduz as variações individuais de níveis plasmáticos levando a efeitos terapêuticos constantes em uma determinada dose.

O efeito hipotensor da associação é frequentemente observado dentro de poucos dias, mas o efeito máximo costuma ser atingido ao redor da segunda a terceira semana de tratamento.

Farmacocinética

Absorção

Pindolol

Após administração oral, pindolol é rapidamente e quase completamente absorvido (≥ 95%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante (< 13%). A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é em torno de 87-92%. Os níveis plasmáticos de 10 a 30 ng/mL estão associados com a sua eficácia terapêutica. Após a administração de uma dose única de 5 mg de pindolol, a concentração plasmática máxima média (Cmax) de pindolol foi 33,1 ± 5,2 ng/mL (Tmax 1-2 horas).

Clopamida

Após administração oral, clopamida é rapidamente e quase completamente absorvida (≥ 90%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante. A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é por volta de 85%. Após administração de uma dose única de 5 mg de clopamida, a concentração plasmática máxima média (C_max) de clopamida foi 63 ± 9 ng/mL (T_max 1-2 horas).

Distribuição

Pindolol

Pindolol é extensa e rapidamente distribuído por todo corpo com um volume médio de distribuição de 2-3 L/kg.

Aproximadamente 40% da droga é ligada às proteínas plasmáticas. A eliminação cinética tem sido descrita, de maneira geral, como função de decaimento monoexponencial usando um compartimento farmacocinético. O pindolol atravessa a barreira placentária e passa para o leite em pequenas quantidades. A distribuição transplacentária de pindolol não é estereoseletiva.

A gravidez pode alterar a disposição farmacocinética de pindolol, levando a um aumento no volume de distribuição e clearance total.

Clopamida

A clopamida é rapidamente distribuída pelo corpo com um volume de distribuição médio de 1,5 L/kg.

Aproximadamente 46% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Pindolol

Aproximadamente 60 a 70% de pindolol é metabolizado no fígado, formando metabólitos inativos, o hidroxilato, que é excretado por vias renal e hepática como glicuronídeo e sulfato etéreo.

Clopamida

A clopamida é metabolizada através da hidroxilação. A soma de todos os metabólitos hidroxilados e dos dois conjugados dos derivados hidroxilados é por volta de 29%.

Eliminação

Pindolol

A meia-vida de eliminação de pindolol é de 3 a 4 horas e tem um clearance sistêmico entre 400 e 500 mL/min. Após a administração oral, 30 a 40% da droga é excretada inalterada na urina. Os metabólitos polares inativos são excretados com meia-vida de eliminação de 8 horas. A fração eliminada na bile é aproximadamente 6 a 8%.

Clopamida

A meia-vida de eliminação da clopamida é por volta de 6 horas e tem um clearance sistêmico em torno de 165 mL/min. Aproximadamente 33% da dose oral é excretada inalterada na urina. A excreção da droga ocorre principalmente por via renal.

Proporcionalidade da dose

Foi observado um aumento da dose proporcional à exposição entre os intervalos de doses de 5 e 20 mg para ambos os componentes.

Efeito do gênero

Não há evidências significativas que sugiram uma possível diferença na eliminação de pindolol ou clopamida entre as populações macho e fêmea, recomendações gênero-específicas de dosagem de Clopamida + Pindolol podem não ser necessárias.

Efeito dos alimentos

Não foram observadas diferenças significativas na absorção de pindolol com ou sem alimentos. Entretanto, devido à possibilidade de irritação gástrica associada à clopamida, é recomendado que o medicamento seja administrado após a ingestão dos alimentos.

Populações especiais

Geriátricos

A população idosa pode mostrar concentrações plasmáticas mais altas de pindolol e clopamida como resultado combinado de uma diminuição no metabolismo das drogas em pacientes idosos, uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático e da eliminação renal.

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado a pacientes com insuficiência renal grave. Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 11,5 horas em pacientes com insuficiência renal, dependendo da gravidade.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave. Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 30 horas em pacientes com cirrose hepática, dependendo da gravidade.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e raça nas farmacocinéticas de pindolol e clopamida não tenham sido estudados sistematicamente, o metabolismo de pindolol e clopamida não é conhecido para serem regidos por fatores genéticos.

Estudos clínicos

Clopamida + Pindolol é uma droga estabelecida. Não há estudos clínicos relevantes recentes disponíveis.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade da dose repetida

Em estudos de toxicidade oral crônica (1 a 2 anos) em camundongos, ratos e cachorros, pindolol, componente do Clopamida + Pindolol, não produziu nenhum efeito tóxico significante e a clopamida, componente do Clopamida + Pindolol, foi tóxica apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso quanto à exposição humana máxima, indicando uma pequena relevância ao uso clínico.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Clopamida + Pindolol e seus componentes, pindolol e clopamida, não mostraram qualquer potencial para genotoxicidade. Em 2 anos de estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos em doses tão elevadas quanto 98 mg/kg/dia e 124 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 245 e 309 vezes a dose humana máxima recomendada, respectivamente), pindolol não produziu nenhuma lesão patológica neoplásica, pré-neoplásica ou não-neoplásica.

Estudos de carcinogenicidade não estão disponíveis para clopamida ou Clopamida + Pindolol.

Toxicidade reprodutiva

Nem Clopamida + Pindolol ou seus componentes, pindolol e clopamida, demonstraram teratogenicidade em estudos realizados em camundongos, ratos e/ou coelhos. Fertilidade e estudos de toxicidade reprodutiva em geral, não estavam disponíveis para Clopamida + Pindolol. Clopamida não demonstrou efeitos na fertilidade ou início de desenvolvimento embriofetal em ratos a 200 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 1000 vezes a dose humana de Clopamida + Pindolol. Na fertilidade e em estudos gerais de desempenho reprodutivo em ratos, pindolol não causou reações adversas em uma dose de 10 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 25 vezes a dose humana máxima recomendada de Clopamida + Pindolol.

Em doses mais elevadas de 30 e 100 mg/kg/dia, pindolol causou, em geral, toxicidade em machos e aumento de mortes pré-natais em filhotes de machos e fêmeas tratados, diminuição de sobrevida pós-natal de filhotes de fêmeas tratadas e diminuição da frequência de acasalamento das fêmeas. O pindolol causou aumento da mortalidade pós-natal em ratos com um NOAEL de 10 mg/kg/dia, que é aproximadamente 25 vezes a dose humana de Clopamida + Pindolol. A clopamida não demonstrou efeitos no desenvolvimento pós-natal com doses aproximadamente 1000 vezes a dose humana. Nenhum estudo pós-natal em animais está disponível para Clopamida + Pindolol.