Bula do Clodronato Dissódico

Clodronato dissódico é indicado para o tratamento do aumento da reabsorção óssea devido às doenças malignas com ou sem hipercalcemia.

Clodronato dissódico é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao clodronato dissódico ou a qualquer um dos demais componentes do produto e no tratamento concomitante com outros bisfosfonatos.

O clodronato é eliminado principalmente pela via renal. Portanto, deve ser mantida hidratação adequada durante o tratamento com Clodronato dissódico

As cápsulas de Clodronato dissódico devem ser ingeridas inteiras.

A dose diária de 1.600 mg deve ser ingerida de uma só vez. Quando a dose diária for maior que 1.600 mg, a dose excedente deve ser ingerida separadamente, em uma segunda tomada, como descrito abaixo.

Tanto a dose única diária como a primeira dose devem ser ingeridas preferencialmente no período da manhã em jejum, com um copo de água. Após a tomada do medicamento, o paciente deve evitar a ingestão de alimentos, bebidas (exceto água) ou qualquer outro medicamento (oral) por uma hora.

Quando a dose diária é dividida em duas tomadas, a primeira dose deve ser ingerida conforme as recomendações acima. A segunda deve ocorrer entre as refeições, no mínimo duas horas após e uma hora antes de comer, beber (exceto água) ou ingerir qualquer outro medicamento.

Clodronato dissódico não deve ser ingerido com leite, alimentos ou medicamentos contendo cálcio ou outros cátions bivalentes porque eles diminuem a absorção do clodronato.

Pacientes adultos com função renal normal:

Tratamento de hipercalcemia devido à doença maligna

Recomenda-se a utilização de infusão intravenosa para o tratamento de hipercalcemia associada à doença maligna. No entanto, quando se utiliza a terapêutica oral para tratar a hipercalcemia, deve ser administrada uma dose inicial elevada, de 2.400 ou 3.200 mg por dia e, conforme a resposta individual, as doses devem ser gradualmente reduzidas até 1.600 mg por dia, com o objetivo de manter o cálcio sérico em níveis normais.

Tratamento de osteólise devido à doença maligna sem hipercalcemia

Quando a terapia oral é utilizada para tratar o aumento da reabsorção óssea sem hipercalcemia, a dose deve ser individualizada. Recomenda-se iniciar o tratamento com 1.600 mg ao dia. Se clinicamente necessário, a dose pode ser aumentada, não devendo exceder os 3.200 mg por dia.

Pacientes com insuficiência renal:

O clodronato é eliminado principalmente pelos rins. Portanto, deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal. Doses diárias maiores que 1.600 mg não devem ser usadas de maneira contínua.

Recomenda-se que a dose de clodronato seja reduzida conforme a tabela abaixo:

Grau de Insuficiência renal	Depuração de creatinina mL/min	Dose
Leve	50 – 80	1.600 mg diariamente (não é recomendada a redução da dose)
Moderado	30 – 50	1.200 mg diariamente
Grave	< 30	800 mg diariamente

Crianças:

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no tratamento de pacientes pediátricos.

Idosos:

Não existem recomendações especiais para idosos. Estudos clínicos incluíram pacientes com idade superior a 65 anos e nenhuma reação adversa específica desta faixa etária foi relatada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O uso concomitante de clodronato com outros bisfosfonatos é contraindicado.

Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato e analgésicos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), mais frequentemente o diclofenaco, está associado à disfunção renal.

Deve-se ter cautela no uso concomitante de clodronato com aminoglicosídeos, devido ao aumento do risco de hipocalcemia.

Existem relatos de que o uso concomitante de clodronato com fosfato de estramustina aumenta a concentração sérica deste último em até 80%.

O clodronato forma complexos pouco solúveis com cátion bivalente. As cápsulas de clodronato não devem ser administradas com alimentos ou medicamentos que contêm cátions bivalentes (por exemplo, os antiácidos e produtos contendo ferro).

Resultados de Eficácia

Desenho e população do estudo

Foram realizados estudos clínicos abertos controlados randomizados utilizando as formulações orais e/ou intravenosa de clodronato. Estes estudos demonstraram que o clodronato possui eficácia clínica no tratamento de hipercalcemia maligna e osteólise induzida por tumor.

Resultados dos estudos

Hipercalcemia:

Em uma comparação cruzada duplo cega com placebo, foi administrado clodronato por via oral (3.200 mg/dia por quatro semanas) a cinco pacientes com hipercalcemia devido à metástase óssea de câncer de mama ou renal. Quatro dos cinco pacientes demonstraram rápida diminuição da concentração sérica de cálcio com o menor valor sendo alcançado dentro de 7 a 10 dias. A excreção do cálcio urinário diminuiu e foi observado um aumento na fosfatase alcalina sérica. O paciente remanescente desenvolveu paraplegia repentina no início da terapia com clodronato seguido por um aumento acentuado nos níveis séricos de cálcio e excreção do cálcio urinário; o clodronato foi capaz de reduzir o cálcio sérico e da urina a valores normais.

Em um segundo estudo comparativo cruzado duplo-cego de oito pacientes com hipercalcemia maligna, a administração de 3.200 mg de clodronato por dia, via oral, durante quatro semanas foi associada a uma rápida diminuição do valor médio sérico de cálcio a partir do terceiro dia (122 mg/L vs 105 mg/L de cálcio). Ao final do tratamento com clodronato, seis dos oito pacientes apresentaram níveis normais de cálcio. Houve uma diminuição na calciúria de 397 mg/g de creatinina/24 horas a 241 mg/g de creatinina/24 horas, mas não houve diminuição na hidroxiprolina e os níveis séricos de fósforo e PTH permaneceram normais.

O efeito do clodronato intravenoso (300 mg i.v. até sete dias) foi estudado em um ensaio paralelo, duplo-cego controlado com placebo em 36 pacientes com doenças malignas. Foi observado com clodronato um período de tempo significativamente mais curto para alcançar níveis séricos normais de cálcio; 15 de 18 pacientes alcançaram níveis normais versus três dos 14 pacientes tratados com placebo.

Em um ensaio semelhante randomizado controlado com placebo de 27 pacientes hipercalcêmicos (12 tratados com placebo; 10 com clodronato 12 mg/kg i.v. por 1 dia; e 5 com 4 mg/kg i.v. por 3 dias) houve uma redução significativa nos níveis séricos de cálcio de 0,70 mM/L após 4 mg/kg no dia 3 quando comparado às medidas basais. Não foram observadas alterações gerais estatisticamente significativas a partir do pré-tratamento no dia 3 no grupo placebo e no grupo recebendo 12 mg/kg por 1 dia.

Osteólise induzida por tumor:

Um estudo randomizado, duplo-cego controlado com placebo foi conduzido em pacientes com metástase óssea osteolítica de câncer de mama.

Os pacientes foram randomizados para receber 1.600 mg de clodronato por via oral diariamente ou um placebo idêntico adicionalmente à quimioterapia ou terapia hormonal por no máximo um ano. Cento e quarenta e quatro (n = 144) foram inscritos, dos quais 137 foram avaliáveis (69 com clodronato, 68 com placebo). Os grupos de paciente foram definidos por idade, ”performance status”, condição óssea (exceto fraturas anteriores no grupo de clodronato) e dor óssea. Em comparação ao placebo, o clodronato retardou significativamente o início de eventos ósseos (p = 0,05). O tempo médio para início de um novo evento ósseo foi 244 dias no grupo tratado com clodronato vs 180 dias no grupo tratado com placebo. Ainda em comparação aos pacientes tratados com placebo, os pacientes tratados com clodronato tiveram uma redução significativa no nível da escala de dor visual (p<0,01) e no uso de analgésicos (p = 0,02).

Em um estudo duplo-cego controlado com placebo com 173 pacientes com câncer de mama avançado, a administração oral de 1.600 mg/dia de clodronato durante três anos produziu reduções significativas sobre:

• A incidência de hipercalcemia (28 vs 52 eventos/100 pacientes-ano, p<0,01);
• A incidência de fraturas vertebrais (84 vs 124 eventos/100 pacientes-ano, p<0,025); e
• O índice geral de eventos mórbidos incluindo hipercalcemia, fraturas e a necessidade de radioterapia para tratamento da dor relacionada ao osso (219 vs 305 eventos/100 pacientes-ano, p<0,001).

Foram observadas tendências a favor de clodronato para índices de fraturas não-vertebrais e necessidade de radioterapia para dor (particularmente dor óssea). Não foram observadas diferenças significativas de sobrevida entre os dois grupos.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O clodronato pertence à classe dos bisfosfonatos. É um análogo do pirofosfato natural. Os bisfosfonatos possuem elevada afinidade por tecidos mineralizados, como o ósseo. “In vitro”, eles inibem a precipitação do fosfato de cálcio, bloqueiam sua transformação em hidroxiapatita, retardam a agregação dos cristais de apatita em cristais maiores, assim como retardam a dissolução destes cristais.

No entanto, o mecanismo de ação mais importante do clodronato é o seu efeito inibitório sobre a reabsorção óssea osteoclástica. O clodronato inibe a reabsorção óssea induzida de várias maneiras. Em ratos em crescimento, verificou-se que a inibição da reabsorção óssea promovida por doses elevadas de clodronato causou o alongamento das metáfises de ossos longos.

Em ratas ovariectomizadas, a reabsorção óssea é inibida após administração subcutânea de baixas doses como, por exemplo, 3 mg/kg, uma vez por semana. Doses farmacológicas do clodronato previnem a redução da resistência óssea. A eficácia farmacológica do clodronato foi demonstrada em diferentes estudos pré-clínicos com modelos experimentais de osteoporose, inclusive por deficiência estrogênica. O clodronato demonstrou inibir a reabsorção óssea em uma relação dose-dependente sem causar efeitos deletérios sobre a mineralização ou sobre outros aspectos da qualidade óssea. O clodronato também inibe a reabsorção óssea presente na osteodistrofia renal experimental.

A habilidade do clodronato em inibir a reabsorção óssea em humanos foi estabelecida por meio de estudos histológicos, cinéticos e bioquímicos. No entanto, os mecanismos exatos da inibição da reabsorção óssea são parcialmente desconhecidos. O clodronato suprime a atividade dos osteoclastos, reduzindo a concentração do cálcio plasmático e a excreção urinária do cálcio e da hidroxiprolina. Em mulheres na pré e pós-menopausa, o clodronato previne a perda óssea no quadril e na espinha lombar, decorrentes do câncer de mama. Não foi observado qualquer efeito sobre a mineralização óssea normal de indivíduos tratados com clodronato isoladamente em doses capazes de promover a inibição da reabsorção óssea. Em pacientes portadores de câncer de mama e mieloma múltiplo foi observada diminuição do risco de fraturas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Como ocorre com outros bisfosfonatos, a absorção gastrointestinal do clodronato é baixa, aproximadamente 2%. Sua absorção é rápida e o pico da concentração sérica é atingido 30 minutos após uma única administração oral. Devido à elevada afinidade do clodronato pelo cálcio e outros cátions bivalentes, sua absorção é bastante reduzida quando administrado concomitantemente com alimentos ou medicamentos que contenham tais íons. Em um estudo comparativo, no qual a administração de clodronato 2 horas antes do café da manhã foi utilizada como referência, um intervalo entre a administração e o café da manhã de 0,5 h ou 1,0 h antes do café da manhã, reduziu a biodisponibilidade do clodronato, porém a diferença não foi estatisticamente significante (biodisponibilidade relativa de 69% e 91%, respectivamente). Além disso, há uma grande variação inter e intra-individual na absorção gastrointestinal do clodronato. Apesar da grande variação intra-individual na absorção do clodronato, a exposição ao mesmo permanece constante durante tratamentos prolongados.

Distribuição e eliminação

A ligação do clodronato à proteína plasmática é baixa e o volume de distribuição é de 20 a 50 L.

A eliminação plasmática do clodronato é caracterizada por duas fases distintas:

A fase de distribuição com meia-vida de aproximadamente 2 horas e a fase de eliminação, a qual é muito lenta devido à forte ligação do clodronato ao tecido ósseo. O clodronato é eliminado principalmente por via renal. Cerca de 80% do clodronato absorvido aparece na urina após alguns dias de sua administração. A fração ligada aos ossos, correspondente a cerca de 20% da quantidade absorvida, é excretada mais lentamente e a depuração renal corresponde a cerca de 75% da depuração plasmática.

Características dos pacientes

Uma vez que o clodronato atua sobre os ossos, não há uma relação clara entre sua concentração plasmática ou sanguínea com a atividade terapêutica ou reações adversas. Com exceção da insuficiência renal, a qual diminui a depuração renal do clodronato, o perfil farmacocinético do clodronato não é afetado por qualquer fator conhecido relacionado à idade, metabolismo de medicamentos ou outras condições patológicas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Estudos com doses únicas em camundongos e ratos forneceram os seguintes valores de DL50:

Administração oral	Administração intravenosa
> 3.600 mg/kg (camundongo) 2.200 mg/kg (rato)	160 mg/kg (camundongo) 120 mg/kg (rato)

Em camundongos e ratos, os sinais clínicos de toxicidade aguda consistem em diminuição da atividade motora, convulsões, inconsciência e dispneia. Em mini-porcos, uma dose intravenosa de 240 mg/kg foi tóxica após duas ou três infusões.

Tolerância sistêmica

Estudos de toxicidade em doses repetidas com duração de duas semanas a 12 meses foram realizados em ratos e mini-porcos. Poucas mortes foram reportadas nestes estudos. A administração intravenosa foi letal para ratos em doses diárias de 140 mg/kg e 160 mg/kg após um a sete dias. Em mini-porcos, a dose diária de 80 mg/kg após 7 a 13 dias causou vômito e fraqueza generalizada antes da morte. Em doses orais diárias de 100 a 480 mg/kg em ratos e 800 mg/kg em mini-porcos, não foi notada mortalidade relacionada à substância em teste.

Em estudos de toxicidade, o efeito do clodronato foi observado nos seguintes órgãos (alterações observadas entre parênteses): ossos (esclerose relacionada ao efeito farmacológico do clodronato); trato gastrointestinal (irritação), sangue (linfopenia, efeito na homeostase); rins (túbulos dilatados, proteinúria) e fígado (elevação das transaminases séricas).

Toxicidade reprodutiva

Em estudos com animais, o clodronato não causou danos ao feto, mas altas doses diminuíram a fertilidade em machos. Após um mês de administração subcutânea a ratos neonatos, foram encontradas alterações esqueléticas semelhantes à osteopetrose, relacionadas aos efeitos farmacológicos do clodronato.

Potencial genotóxico e tumorigenicidade

O clodronato não demonstrou potencial genotóxico. Nenhum efeito carcinogênico tem sido observado em estudos com ratos e camundongos.

Hipercalemia, Metástase Óssea