Bula do Clobazam

Estados de ansiedade aguda e crônica que podem produzir os seguintes sintomas em particular: ansiedade, tensão, inquietação, excitação, irritabilidade, distúrbios do sono por causas emocionais, distúrbios psicovegetativos e psicossomáticos (por exemplo, na área cardiovascular ou gastrintestinal) e instabilidade emocional.

Em pacientes com depressão ou ansiedade associada à depressão, Clobazam deve ser utilizado apenas associado a um tratamento concomitante adequado. O uso de benzodiazepínicos (como Clobazam) isoladamente, pode precipitar o suicídio nesses pacientes.

Em pacientes com esquizofrenia ou outras doenças psicóticas, o uso de benzodiazepínicos é recomendado apenas como adjuvante, isto é, não para tratamento primário.

Antes de iniciar o tratamento dos estados de ansiedade associados com instabilidade emocional, deve ser determinado se o paciente sofre de distúrbios depressivos que requeiram um tratamento diferente ou adicional.

Nos casos de distúrbios psicovegetativos e psicossomáticos, restringe-se aos casos em que não haja causas orgânicas diagnosticada (ausência de problemas cardíacos, gastrinstestinal, respiratório ou urinário. A possibilidade de uma causa orgânica deve ser investigada.

Clobazam também é indicado para terapia adjuvante nos casos de pacientes com epilepsia, não adequadamente controlados, com o uso de anticonvulsivantes em monoterapia.

Clobazam não deve ser utilizado:

• Em pacientes com hipersensibilidade ao Clobazam ou a qualquer excipiente de Clobazam;
• Em pacientes com - miastenia grave (risco de agravamento da fraqueza muscular);
• Em pacientes com insuficiência respiratória grave (risco de deterioração);
• Em pacientes com síndrome da apneia do sono (risco de deterioração);
• Em pacientes com insuficiência hepática grave (risco de precipitação da encefalopatia);
• Clobazam está contraindicado durante a gravidez e lactação.

Os benzodiazepínicos não devem ser administrados em crianças sem avaliação cuidadosa de sua necessidade. Clobazam não deve ser utilizado em crianças com idade entre 6 meses e 3 anos, a não ser em casos excepcionais, onde há indicações obrigatórias no tratamento anticonvulsivante.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência respiratória grave (risco de degeneração) e pacientes com insuficiência hepática grave (risco de precipitação da encefalopatia).

Este medicamento é contraindicado para crianças de 6 meses a 3 anos de idade. Entretanto, em casos excepcionais onde há indicações obrigatórias, pode ser usado para tratamento anticonvulsivante.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres durante a lactação.

Os comprimidos devem ser administrados inteiros, com líquido e por via oral. O Clobazam pode ser administrado com ou sem alimentos.

Posologia do Clobazam

Não há estudos dos efeitos de Clobazam administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

A dose é geralmente baseada nas seguintes diretrizes:

A dose e a duração do tratamento devem ser ajustadas de acordo com a indicação, gravidade e resposta clínica individual.

Devem ser devidamente levados em conta a possibilidade de interferência com o estado de alerta e o tempo de reação. O princípio fundamental é manter a dose tão baixa quanto possível.

Tratamento dos estados de ansiedade

Adultos e adolescentes acima de 15 anos de idade

A dose inicial diária é geralmente de 20 mg de Clobazam. Caso seja necessário, a dose diária pode ser aumentada. Geralmente, recomenda-se que uma dose diária total de 30mg não seja excedida.

Idosos

Maior capacidade de resposta e maior suscetibilidade a reações adversas podem estar presentes em pacientes idosos e requerem baixas doses iniciais e incrementos graduais de dose sob observação cuidadosa. Uma dose diária de manutenção de 10 a 15 mg de Clobazam é frequentemente suficiente.

Crianças de 3 a 15 anos de idade

Maior capacidade de resposta e maior suscetibilidade a reações adversas podem estar presentes em crianças e requerem baixas doses iniciais e incrementos graduais de dose sob observação cuidadosa. Uma dose diária de 5 a 10 mg de Clobazam é frequentemente suficiente. Os benzodiazepínicos não devem ser administrados a crianças sem uma avaliação cuidadosa da necessidade do uso.

Ajuste secundário de dose

Após a melhora dos sintomas, a dose pode ser reduzida.

Esquema das doses

Se a dose for dividida ao longo do dia, recomenda-se que a porção maior seja tomada à noite.

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser a menor possível. O paciente deve ser reavaliado após um período não superior a 4 semanas e regularmente a partir daí, a fim de avaliar a necessidade da continuação do tratamento, especialmente quando o paciente está livre dos sintomas. Geralmente, a duração total do tratamento (isto é, incluindo o processo de estabilização) não deve exceder de 8 a 12 semanas. Em certos casos, pode ser necessária uma prorrogação para além do período máximo de tratamento; o tratamento não deve ser prolongado sem uma reavaliação do estado do paciente através de conhecimentos especializados. É altamente recomendado que sejam evitados períodos prolongados de tratamento ininterrupto, uma vez que podem levar à dependência.

Descontinuação do tratamento

É altamente recomendado que após um tratamento prolongado, Clobazam não seja retirado repentinamente, mas sim que a dose seja reduzida gradualmente sob supervisão médica; caso contrário, podem ocorrer sintomas de abstinência.

Tratamento da epilepsia em combinação com um ou mais outros anticonvulsivantes:

Adultos e adolescentes acima de 15 anos de idade

Recomenda-se iniciar com doses pequenas (5 a 15 mg/dia) aumentando-a gradualmente até um máximo de 80 mg/dia.

Crianças entre 3 e 15 anos de idade

Recomenda-se iniciar com dose de 5 mg e uma dose de manutenção de 0,3 a 1 mg/kg é geralmente suficiente de peso corporal diariamente é geralmente suficiente.

Maior suscetibilidade a reações adversas pode estar presente em crianças e requerer incrementos graduais de dose sob observação cuidadosa; os benzodiazepínicos não devem ser administrados a crianças sem uma avaliação cuidadosa da necessidade de utilização.

Idosos

Maior suscetibilidade a reações adversas pode estar presente em pacientes idosos e requerer baixas doses iniciais e incrementos graduais de dose sob observação cuidadosa.

Esquema de doses

A dose diária pode ser administrada como dose única à noite, ao deitar, ou dividida durante o dia, porém com concentração maior desta no período noturno. Doses de até 30 mg de Clobazam também podem ser administradas como uma única dose à noite.

Duração do tratamento

O paciente deve ser reavaliado após um período não maior que 4 semanas e depois disso, regularmente, a fim de avaliar a necessidade da continuação do tratamento.

Interrupção do tratamento

No final do tratamento e em casos em que a resposta ao tratamento foi baixa, recomenda-se que Clobazam não seja interrompido bruscamente, mas que a dose seja reduzida gradualmente. Caso contrário, há uma maior suscetibilidade a convulsões, como também a ocorrência de outros sintomas de abstinência.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Veja itens "Como usar o Clobazam?" e "Quais as contraindicações do Clobazam?".

Pacientes idosos

Veja itens "Como usar o Clobazam?" e "Quais cuidados devo ter ao usar o Clobazam?".

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

O aumento da capacidade de resposta e a maior suscetibilidade a reações adversas podem estar presentes nestes pacientes e requerer doses iniciais baixas e incrementos graduais da dose sob observação cuidadosa.

Medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central

O uso concomitante de Clobazam, especialmente quando utilizado em altas doses, com medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central, tais como: analgésicos narcóticos, anti-histamínicos sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, alguns antidepressivos, anticonvulsivantes, anestésicos, antipsicóticos ou outros sedativos potencializa o efeito mutuamente. Devese tomar extremo cuidado, quando o Clobazam é utilizado nos casos de superdosagem com lítio ou com as substâncias acima.

Opioides

O uso concomitante de benzodiazepínicos, incluindo Clobazam, e opioides aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e óbito devido ao efeito depressor aditivo do Sistema Nervoso Central. Se o uso concomitante for necessário, limite a dosagem e a duração do uso concomitante de benzodiazepínicos e opioides.

Anticonvulsivantes

Nos casos em que o Clobazam é administrado como terapia auxiliar no tratamento da epilepsia, simultaneamente com outros anticonvulsivantes, a dose deve ser ajustada sob estrita supervisão médica, (monitoração do EEG), uma vez que podem ocorrer interações com a medicação básica do paciente.

Nos pacientes que recebem tratamento simultâneo de ácido valpróico e Clobazam, pode haver um aumento leve a moderado na concentração plasmática de ácido valpróico.

No tratamento concomitante com o Clobazam, os níveis plasmáticos da fenitoína podem aumentar.

Se possível, os níveis sanguíneos do ácido valpróico ou da fenitoína devem ser monitorados.

A carbamazepina e a fenitoína podem causar um aumento na conversão metabólica do Clobazam para N-desmetilclobazam.

O estiripentol aumenta os níveis plasmáticos de Clobazam e de seu metabólito ativo N-desmetilclobazam através da inibição da CYP3A e CYP2C19. Recomenda-se a monitorização dos níveis sanguíneos antes do início da administração de estiripentol, e então, uma vez que um novo estado de equilíbrio da concentração seja atingido (aproximadamente após 2 semanas).

Analgésicos narcóticos

O uso concomitante de Clobazam com analgésicos narcóticos poderá intensificar a euforia, podendo levar ao aumento da dependência psicológica.

Relaxantes musculares

Os efeitos dos relaxantes musculares e óxido nitroso podem aumentar.

Inibidores da CYP 2C19

Potentes e moderados inibidores da CYP 2C19 podem resultar em um aumento da exposição ao N-desmetilclobazam (NCLB), o metabólito ativo de Clobazam. Ajuste de dose de Clobazam pode ser necessário quando coadministrado com potentes (por exemplo fluconazol, fluvoxamina, ticlopidina) ou moderados (por exemplo omeprazol) inibidores da CYP2C19.

Substrato da CYP2D6

O Clobazam é um fraco inibidor da CYP2D6.

Ajuste de doses de medicamentos metabolizados pela CYP2D6 (dextrometorfano, pimozida, paroxetina, nebivolol) pode ser necessário.

Resultados de Eficácia

O Clobazam é um benzodiazepínico com ação ansiolítica e anticonvulsivante.

Estudos com o Clobazam em pacientes hospitalizados (Sandler et al., 1977; Gisselmann et al., 1976) ou ambulatoriais (Buduba et al., 1977; Alvarado, 1976; Gisselmann et al., 1976; Nibra and Pena, 1978) demonstraram o efeito ansiolítico quando administrado por períodos de 3 semanas a 12 meses.

A escala de Hamilton para a avaliação de ansiedade e a impressão clínica global tem demonstrado melhora quando comparamos o uso do Clobazam em relação ao placebo em pacientes com ansiedade.

Estudos abertos (Grand et al., 1976; Moragrega-Adame, 1976) ou mesmo comparativos (Coste-Simonin and Krantz, 1975, 1979) demonstraram que o clozabam proporcionou o alívio da ansiedade associada aos sintomas cardiovasculares.

Estudos abertos feitos com Clobazam em doses diárias de 5 a 15 mg com crianças de até 15 anos que apresentavam ansiedade de causa primária ou associada à escola, hospitalização ou doenças orgânicas, demonstrou que o mesmo foi efetivo em aliviar os sintomas de ansiedade (Boulesteix et al., 1977; Grenier and Rolland, 1975).

Estudo realizado por Montenegro et al (2008) onde avaliou retrospectivamente 251 pacientes com epilepsia refratária demonstrou que o uso do Clobazam foi efetivo para um melhor controle do quadro epiléptico como terapia complementar.

Referências bibliográficas

1. Brogden R, et al. Clobazam: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Anxiety Drugs 1980; 20: 161-178.
2. Montenegro M et al. Efficacy of Clobazam as Add-on Therapy for Refractory Epilepsy: Experience at a US Epilepsy Center. Clin Neuropharmacol 2008; 31:333 – 338.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Modo de ação

O Clobazam é um ansiolítico e anticonvulsivante pertencente ao grupo dos benzodiazepínicos.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o Clobazam é rápido e extensivamente absorvido. A biodisponibilidade relativa de Clobazam comprimidos não foi significantemente diferente.

O tempo para atingir o pico da concentração plasmática (T_máx) é de 0,5 – 4h.

A administração de Clobazam comprimidos com a alimentação retarda a absorção em aproximadamente 1 hora, mas não afeta a extensão total da absorção. O Clobazam pode ser administrado distante das refeições.

A ingestão concomitante de álcool pode aumentar a biodisponibilidade do Clobazam em 50%.

Distribuição

Após uma dose única de 20 mg de Clobazam, a variabilidade interindividual marcada em concentrações plasmáticas máximas (222 a 709 ng/mL) foi observada após 0,25 a 4 horas. O Clobazam é lipofílico e é distribuído rapidamente pelo organismo. Baseado na população de análise farmacocinética, o volume aparente de distribuição até o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 102 L, e é independente da concentração ao longo do intervalo terapêutico. Aproximadamente 80- 90% de Clobazam se liga à proteína plasmática.

O Clobazam acumula aproximadamente de 2-3 vezes até o estado de equilíbrio enquanto o metabólito ativo N-desmetilclobazam (N-CLB) acumula cerca de 20 vezes após a administração de Clobazam duas vezes ao dia. As concentrações de estado de equilíbrio são atingidas dentro de aproximadamente duas semanas.

Metabolismo

O Clobazam é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado. O metabolismo de Clobazam ocorre primariamente por desmetilação hepática do N-desmetilclobazam (N-CLB), mediada por CYP3A4 e, em menor proporção por CYP2C19. NCLB é um metabólito ativo e o principal metabólito circulante encontrado no plasma humano.

O metabólito ativo N-CLB sofre biotransformação no fígado formando 4-hidroxi-N desmetilclobazam, mediado primariamente pela CYP2C19.

Metabolizadores fracos da CYP2C19 apresentam uma concentração 5 vezes maior de N-CLB no plasma em comparação com potentes metabolizadores;

O Clobazam é um fraco inibidor da CYP2D6. A coadministração com dextrometorfano levou a um aumento de 90% na AUC e 59% nos valores de C_máx de dextrometorfano.

Eliminação

Baseado na população de análise farmacocinética, as meias-vida de eliminação plasmática de Clobazam e N-CLB foram estimadas em cerca de 36 e 79 horas, respectivamente.

O Clobazam é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático, com eliminação renal subsequente. Em um estudo de balanço de massa, aproximadamente 80% da dose administrada foi recuperada na urina e cerca de 11% nas fezes. Menos de 1% de Clobazam inalterado e menos de 10% de N-CLB inalterado são excretados através dos rins.

Populações Especiais

O Clobazam atravessa a barreira placentária e aparece no leite materno. Tanto no sangue fetal quanto no leite materno, podem ser alcançadas concentrações efetivas.

Idosos:

Em idosos, há uma tendência na redução do clearance após administração oral; a meia vida de eliminação é prolongada e o volume de distribuição aumentado. Isto pode gerar um maior acúmulo da droga quando administrada em uma base de doses múltiplas do que em pacientes jovens. O efeito da idade no clearance e o perfil de acumulação do Clobazam parecem também se aplicar ao metabólito ativo.

Pacientes com insuficiência hepática:

Em pacientes com doença hepática severa, o volume de distribuição do Clobazam é aumentado e a meia vida de eliminação é prolongada.

Pacientes com insuficiência renal:

Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas do Clobazam são reduzidas, possivelmente devido a absorção do medicamento estar prejudicada; a meia vida de eliminação é em grande parte independente da função renal.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade crônica

Foram realizados estudos em ratos por períodos de até 18 meses. Eles receberam doses diárias de até 1.000 mg/kg de peso corpóreo. Na faixa de dose de 12 a 1.000 mg/kg de peso corpóreo, houve uma redução dose-dependente na atividade espontânea e, no grupo de dose mais alta, redução do aumento de peso, diminuição respiratória e hipotermia.

Foram realizados estudos em cães durante períodos de até 12 meses. Inicialmente, no intervalo da dose diária de 2,5 a 80 mg/kg de peso corpóreo, apresentaram sedação dose-dependente, sonolência, ataxia e leve tremor. Posteriormente, esses sintomas estavam quase completamente ausentes.

Em macacos, observaram-se efeitos similares dose-dependentes nos estudos por períodos de até 12 meses no intervalo da dose diária de 2,5 a 20 mg/kg de peso corpóreo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade, foi encontrado em ratos um aumento significativo de adenoma celular de folículo de tireoide no grupo com doses mais elevadas (100 mg/kg de peso corpóreo).

O Clobazam, como outros benzodiazepínicos, acarreta na ativação da tireoide em ratos. Estas mudanças não foram observadas em investigações com outras espécies.

Mutagenicidade

O Clobazamnão tem efeitos genotóxicos ou mutagênicos.

Teratogenicidade

Ensaios realizados em camundongos, ratos e coelhos sensíveis a talidomida com

doses diárias de até 100 mg/kg de peso corpóreo não indicaram efeitos teratogênicos.

Em outro estudo em que Clobazam (150, 450, ou 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente a ratas fêmeas grávidas durante o período de organogênese, mortalidade embrio-fetal e incidência de alterações esqueléticas fetais foram aumentadas em todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento de toxicidade em ratos (150 mg/kg/dia) foi associada com concentrações plasmáticas (AUC) para Clobazam e desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada para humanos de 80 mg/dia.

A administração oral de Clobazam (10, 30 ou 75 mg/kg/dia) a coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou numa diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de malformações fetais (viscerais e esqueléticas) nas doses média e alta, e um aumento da mortalidade embrio-fetal, na dose alta. Incidências de variações fetais foram aumentadas em todas as doses. A maior dose testada foi associada com toxicidade materna severa (mortalidade). O NOAEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) para toxicidade embrio-fetal em coelhos (10 mg/kg/dia) foi associado com concentrações plasmáticas de Clobazam e N-desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.

Adicionalmente, a administração oral de Clobazam (50, 350, ou 750 mg/kg/dia) a ratas durante a gravidez e lactação resultou no aumento da mortalidade embrio-fetal, com a dose alta, diminuiu a sobrevivência das crias, nas doses média e alta, e em alterações no comportamento da prole (atividade locomotora) com todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (50 mg/kg/dia) foi associada com exposições plasmáticas de Clobazam e N-desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.

Prejuízo na fertilidade

Em testes de fertilidade em camundongos com 200 mg/kg de peso corpóreo diários e em ratos com 85 mg/kg de peso corpóreo diários, não foram observados efeitos na fertilidade e na gravidez.

Em outro estudo de fertilidade em que o Clobazam (50, 350, 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e em ratas fêmeas durante a gestação até o sexto dia, o NOAEL para fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos foi de 750 mg/kg/dia, e foi associado com concentrações plasmáticas (AUC) para o Clobazam e seu maior metabólito ativo, o N-desmetilclobazam, menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 80 mg/dia.

Álcool

O consumo concomitante de álcool pode aumentar a biodisponibilidade do Clobazam em 50% e, portanto, levar a um aumento dos efeitos de Clobazam.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Frisium.