Bula do Cladribina

Claribina injetável é indicado para tratamento de Leucemia de Células Pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia, neutropenia, trombocitopenia ou sintomas relacionados com a doença.

Claribina injetável é contraindicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a cladribina ou aos demais componentes do medicamento.

A dose de Claribina recomendada para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas é um único ciclo dado por infusão intravenosa contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,6 mg/m²/dia). Não se aconselham desvios desta dose.

O médico deve considerar a interrupção ou a descontinuação do medicamento se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal. Se o paciente não responde ao ciclo inicial de Claribina para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas, é improvável que ele se beneficie com ciclos adicionais.

Entretanto, a experiência limitada indica que condutas adicionais podem ser benéficas em pacientes que apresentam recaídas após uma resposta inicial ao Claribina.

Fatores de riscos específicos que podem predispor ao aumento da toxicidade do Claribina não foram definidos. É prudente ter cuidado com pacientes com suspeita de insuficiência renal ou mielossupressão grave de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica.

Preparo e admnistração da solução Intravenosa

Claribina injetável deve ser diluído com diluente próprio antes de ser administrado.

Uma vez que Claribina não contém um conservante antibacteriano ou agente bacteriostático, técnicas assépticas e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na preparação da solução de Claribina.

Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso, quanto à presença de materiais particulados e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Precipitações podem ocorrer durante a exposição de Claribina a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando-se a solução aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitando-a vigorosamente.

A solução não deve ser aquecida e não deve ser submetia ao microondas.

Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade da solução preparada. Uma vez diluída, a solução de Claribina deverá ser administrada imediatamente ou ser armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) por no máximo 8 horas antes do início da administração. Os frascos de Claribina destinam-se ao uso único somente.

Qualquer conteúdo remanescente deve ser descartado adequadamente.

Após a infusão de Claribina (cladribina) o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados.

Os riscos potenciais associados aos agentes citotóxicos são bem estabelecidos e precauções apropriadas devem ser tomadas no manuseio, preparo e administração de Claribina. O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção é recomendado.

Se Claribina entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.

Caso Claribina seja injetado extravenosamente por acidente, é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação de compressa de gelo para reduzir o edema.

Para preparar uma dose única diária

Antes de cada infusão diária, Claribina deve ser passado através de um filtro de seringa hidrofílico, estéril, de 0,22 μm e descartável antes da introdução na bolsa de infusão.Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia ou 0,09 mL/kg) de Claribina na bolsa de infusão contendo 100 mL a 500 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, USP através de um filtro esterilizante.

Infundir continuamente durante 24 horas. Repetir diariamente por um total de 7 dias consecutivos. Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina.

A solução diluída de Claribina é química e fisicamente estável por pelo menos 24 horas à temperatura ambiente sob luz fluorescente normal e na maioria dos equipos de infusão de PVC disponíveis.

-	Dose de Claribina injetável	Diluente recomendado	Volume do diluente
Método de infusão em 24 horas	0,09 mg/kg/dia	Solução de cloreto de sódio a 0,9%	500 mL (Gotejamento regulado para 24 horas)

Para preparar uma infusão de 7 dias

A solução de infusão de 7 dias deve apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o risco de contaminação bacteriana, o Claribina e o diluente devem ser passados através de um filtro de seringa hidrofílica estéril de 0,22 µ e descartável conforme cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar primeiro a dose calculada de Claribina (7 dias x 0,09 mg/kg ou mL/kg) ao reservatório de infusão através do filtro estéril.

Adicionar, então, a quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do filtro, atingindo um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da solução, fechar a linha de infusão, desconectar e descartar o filtro.

Aspirar assepticamente as bolhas de ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa e um segundo filtro estéril seco ou uma montagem de filtro estéril com abertura. Fechar a linha novamente e descartar a seringa e o filtro utilizados neste procedimento. Infundir continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais de 85 kg podem ter eficácia conservante reduzida devido à maior diluição do conservante álcool benzílico. As soluções para infusão para 7 dias têm demonstrado estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no reservatório “Sims Deltec Medication Cassets”.

Incompatibilidades

Uma vez que os dados sobre compatibilidade são limitados, aconselha-se a adesão aos diluentes e sistemas de infusão recomendados.

A solução contendo Claribina não deve ser misturada com outros medicamentos intravenosos ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum de infusão intravenosa simultaneamente, pois o teste de compatibilidade não foi realizado.

Se a mesma via intravenosa for utilizada para infusão sequencial de vários medicamentos diferentes, a via deve ser enxaguada com um diluente compatível antes e após a infusão de Claribina.

Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina.

Em estudo de Fase 1 com 31 pacientes, Cladribina foi administrado em doses altas (4 a 9 vezes a dose recomendada para Leucemia das Células Pilosas) por 7 – 14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corporal total, como no preparo do paciente para transplante de medula óssea. Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início tardio, supressão da medula óssea com neutropenia, anemia, trombocitopenia e sintomas gastrintestinais.

Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de disfunção/insuficiência renal aguda (por exemplo: acidose, anúria, creatinina sérica elevada, etc.) em 7 a 13 dias após o início do tratamento com Cladribina. Cinco dos pacientes afetados necessitaram de diálise. A insuficiência renal foi reversível em 2 destes pacientes. Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de 2 (dos 4) pacientes cuja função renal não tinha sido recuperada no momento da morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com outros medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido.

Onze pacientes (35%) experimentaram toxicidade neurológica de início tardio. Na sua maioria, isto se caracterizou por debilidade motora irreversível progressiva das extremidades superiores e/ou inferiores (paraparesia/quadriparesia), notada em 35 a 84 dias após o início do tratamento com altas doses.

Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de escalonamento de doses, com níveis de dose mais altos (aproximadamente 4 vezes a dose recomendada para Leucemia de Células Pilosas) em pacientes que não estavam recebendo ciclofosfamida ou irradiação corporal total.

O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença desmielinizante.

Não se conhece antídoto específico para a superdose. Não se sabe se a droga pode ser removida da circulação através de diálise ou hemofiltração. O tratamento da superdose consiste na descontinuação de Cladribina, observação cuidadosa e medidas de suporte apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidados devem ser tomados se Claribina for administrado em sequencia ou em conjunto com outros medicamentos que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de Claribina, devem ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.

Devido ao risco aumentado de infecções nos casos de imunossupressão com quimioterapia, incluindo Claribina, não é recomendado administrar vacinas de vírus vivos atenuados para pacientes tratados com Claribina.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Claribina administrada em infusão intravenosa contínua por 7 dias foi avaliada em dois estudos clínicos abertos onde 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas foram incluídos. Entre os pacientes avaliáveis (n=106), a taxa de resposta completa foi 66% e a taxa de resposta global foi de 88%; entre a população com intenção de tratar (n=123), a taxa de resposta completa foi de 54% e a taxa de resposta global foi de 89%.

Nesses estudos, 60% dos pacientes não tinham recebido quimioterapia prévia ou haviam sido submetidos à esplenectomia como único tratamento prévio.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

Claribina, um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente antineoplásico sintético.

Resistência Celular e Sensibilidade

A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA) em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladribina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina monofosfato (2-CdAMP).

Uma vez que o 2-CdA é resistente a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula-se no interior da célula e é subsequentemente convertido em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado intracelularmente.

Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos são incapazes de reparar quebras da fita-simples de DNA. Quebras no final do DNA ativam as polienzimas (ADP-ribose) polimerases que resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA.

Claribina pode ser distinguido de outros agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo purínico, sendo citotóxico para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem ativamente e aquelas em fase de quiescência, inibindo a síntese e a reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo do medicamento, permitindo a morte das células “pilosas”, que estão frequentemente em fase de quiescência.

Propriedades Farmacocinéticas

Em um estudo com 17 pacientes com Leucemia de Células Pilosas e função renal normal, a concentração média no estado de equilíbrio da cladribina foi estimada em aproximadamente 5,7 ng/mL com depuração sistêmica de aproximadamente 663,5 mL/h/kg, quando Claribina foi administrado por infusão contínua a 0,09 mg/kg/dia por 7 dias.

A concentração plasmática é relatada como de declínio multi-exponencial após infusão intravenosa com taxa de meia-vida terminal de aproximadamente 3-22 horas. Em geral, o volume aparente de distribuição da cladribina é muito alto (aproximadamente 9 L/kg), indicando uma extensa distribuição de cladribina pelos tecidos do corpo. O tempo de meia-vida da cladribina em células leucêmicas tem sido descrito como sendo 23 horas.

Dezoito (18%) da dose, em média, podem ser excretadas na urina dos pacientes com tumores sólidos durante a infusão contínua de Claribina 3,5-8,1 mg/m²/dia durante 5 dias. O efeito prejudicial renal e hepático da eliminação da cladribina não foi investigado em humanos.

A cladribina penetra no fluído cerebroespinhal. Um estudo indica que a concentração é aproximadamente 25% daquela do plasma.

A cladribina se liga a aproximadamente 20% das proteínas plasmáticas.

• Bula do Profissional do Medicamento Leustatin^®.

Anemia, Leucemia, Neutropenia, Trombocitopenia