Clabat Suspensão Oral

Clabat^® é contraindicado para o uso por pacientes com conhecida alergia aos antibióticos macrolídeos e a qualquer componente da fórmula.

Também está contraindicado se você estiver fazendo uso de um dos seguintes medicamentos:

• Astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina, e se você estiver com hipocalemia (pouca quantidade de potássio no sangue), pois pode causar um prolongamento do intervalo QT (alteração no eletrocardiograma) e arritmias cardíacas incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco).
• O uso deste medicamento com alcaloides de Ergot (exemplo: ergotamina ou dihidroergotamina) é contraindicado, pois pode resultar em toxicidade ao ergot.
• A coadministração deste medicamento com midazolam oral é contraindicada.

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, adquirido ou congênito (alteração no eletrocardiograma de nascença ou adquirida) ou arritmia ventricular do coração, incluindo torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco).

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes com distúrbios eletrolíticos (hipocalemia ou hipomagnesemia, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT). Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com colchicina. Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes que sofrem de insuficiência hepática (no fígado) grave em combinação com insuficiência renal (nos rins).

Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com uma estatina (exemplo: lovastatina ou sinvastatina), pois aumenta o risco de o paciente ter miopatia (doença muscular), incluindo rabdomiólise (destruição do músculo esquelético). Este medicamento é contraindicado se você estiver fazendo uso de ticagrelor ou ranolazina. Este medicamento é contraindicado se você estiver fazendo uso de lomitapida.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses de idade.

Este medicamento contém sacarose.

Pacientes com problema hereditário raro de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Deve ser tomado por via oral (boca), depois de corretamente preparado.

Preparo da suspensão com diluente

Reconstituir a suspensão de acordo com as instruções

1. Agite o frasco para soltar os grânulos.
   
2. Abra o frasco do diluente.
   
3. Abra o frasco de claritromicina e coloque todo o conteúdo do diluente.
   
4. Tampe o frasco novamente e agite até obter suspensão homogênea.
   

Todo o conteúdo do diluente deve ser utilizado exclusivamente para a reconstituição de claritromicina granulado para suspensão oral.

O diluente não deve ser empregado para uso injetável.

Agite antes de cada uso para garantir a ressuspensão.

Depois de preparada, a suspensão poderá conter partículas não dissolvidas, o que não impede sua utilização. O volume final do medicamento preparado é de 60 mL.

Para melhor absorção, recomenda-se ingerir um pouco de água ou leite após cada dose. A suspensão deve ser bem agitada antes de cada administração.

Para a administração de claritromicina granulado para suspensão oral, siga as instruções abaixo:

1. Acople a tampa perfurada na boca do frasco e pressione até que se encaixe totalmente na boca do frasco.
   
2. Certifique-se de que a seringa esteja completamente sem ar, pressionando seu êmbolo até o final. Introduza a seringa no orifício da tampa perfurada até que esta fique firmemente encaixada ao frasco.
   
3. Inverta o frasco, retire através da seringa a quantidade de suspensão até alcançar a marca da dose recomendada.
   
4. Esvazie o conteúdo da seringa diretamente na boca do paciente.
   
5. Feche o frasco com a tampa original, retirando a tampa perfurada.
   
6. Separe os componentes da seringa e tampa perfurada e lave por fora e por dentro com água em abundância. Lavar bem a seringa dosadora toda vez que a mesma for utilizada.
   

Posologia do Clabat Suspensão Oral

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A dose diária recomendada para crianças de 6 meses a 12 anos é de 7,5 mg por kg de peso corporal (correspondente a 0,3 mL/kg de peso corporal da suspensão reconstituída de 25 mg/mL; ou correspondente a 0,15 mL/kg de peso corporal da suspensão reconstituída de 50 mg/mL), duas vezes ao dia até uma dose máxima de 500 mg duas vezes ao dia para infecções não micobacterianas. A duração normal do tratamento é de 5 a 10 dias conforme indicação médica.

A suspensão pode ser administrada com ou sem alimentos e pode ser tomada com leite.

Guia de dosagem para pacientes pediátricos (baseado no peso corporal)
Peso*	7,5 mg/Kg duas vezes ao dia
Kg	25 mg/mL	50 mg/mL
8-11	2,5 mL	1,25 mL
12-19	5 mL	2,5 mL
20-29	7,5 mL	3,75 mL
30-40	10 mL	5 mL

*Crianças que pesam menos que 8 Kg devem seguir a mesma dosagem por Kg de 7,5 mg/Kg duas vezes ao dia.

Tratamento de infecções por micobactérias

Em crianças com infecções disseminadas ou localizadas por micobactérias, a dose de claritromicina recomendada para tratamento é de 7 a 15 mg por kg de peso corporal, não excedendo a dose máxima de 500 mg, duas vezes ao dia, pelo tempo determinado pelo médico. Nesses casos, o tratamento com claritromicina deve continuar pelo tempo em que for demonstrado benefício clínico. A adição de outros medicamentos contra micobactérias pode ser benéfica.

Guia de dosagem para pacientes pediátricos com infecções por micobactérias (baseado no peso corporal)
Peso*	Claritromicina 25 mg/mL (125 mg/5mL) duas vezes ao dia		Claritromicina 50 mg/mL (250 mg/5mL) duas vezes ao dia
Kg	7,5 mg/Kg	15 mg/Kg	7,5 mg/Kg	15 mg/Kg
8-11	2,5 mL	5 mL	1,25 mL	2,5 mL
12-19	5 mL	10 mL	2,5 mL	5 mL
20-29	7,5 mL	15 mL	3,75 mL	7,5 mL
30-40	10 mL	20 mL	5 mL	10 mL

*Crianças que pesam menos que 8 Kg devem seguir a mesma dosagem por Kg de 7,5 mg/Kg duas vezes ao dia.

Insuficiência dos rins

Em crianças com alteração da função dos rins (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m² ), a dose de claritromicina usada deve ser a metade da dose normal. O tempo de tratamento não deve ser maior do que 14 dias nesses pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se lembrar e fale com o seu médico. Não dobrar a próxima dose para repor a dose que você esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso prolongado deste medicamento, assim como de outros antibióticos, pode resultar na colonização por bactérias e fungos não sensíveis ao tratamento. Na ocorrência de superinfecção, uma terapia adequada deve ser estabelecida pelo médico. Clabat^® deve ser administrado com cuidado a pacientes com alteração da função do fígado ou dos rins uma vez que, a claritromicina é metabolizada principalmente pelo fígado.

Deve ser também administrada com precaução a pacientes com comprometimento moderado a grave da função dos rins. Recomenda-se precaução a pacientes com insuficiência renal severa.

Clabat^® deve ser descontinuado imediatamente se sinais e sintomas de hepatite ocorrerem como anorexia (falta de apetite), icterícia (pele amarelada), urina escura, coceira ou sensibilidade abdominal.

Diarreia associada à Clostridioides difficile foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo claritromicina, podendo sua gravidade variar de diarreia leve a colite (inflamação do intestino) fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do intestino, o que pode levar à proliferação de Clostridioides difficile (bactéria causadora da diarreia), portanto a existência dessa bactéria deve ser considerada pelo médico em todos os pacientes que apresentarem quadro de diarreia após o uso de antibiótico. Um minucioso histórico médico é necessário para o diagnóstico, já que a ocorrência desta bactéria foi relatada ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Este medicamento não deve ser utilizado em combinação com colchicina.

Recomenda-se precaução quanto à administração de claritromicina juntamente com benzodiazepínicos, como triazolam e midazolam intravenoso (aplicado na veia) ou bucal (aplicado na boca).

Eventos cardiovasculares

A repolarização cardíaca (alteração no eletrocardiograma) e intervalo QT prolongado, que confere risco no desenvolvimento de arritmia cardíaca e torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco), têm sido observados em pacientes em tratamento com macrolídeos incluindo claritromicina. 

Portanto, tal situação pode levar ao aumento da arritmia ventricular (incluindo torsades de pointes), com isso claritromicina deve ser utilizada com precaução nos seguintes:

• Pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca grave, distúrbios de condução ou bradicardia clinicamente relevante (frequência cardíaca baixa).
• A claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com hipocalemia (pouca quantidade de potássio no sangue) ou hipomagnesemia (pouca quantidade de magnésio no sangue).
• Pacientes que utilizam outro medicamento associado com tempo de prolongamento do intervalo de QT.
• O uso conjunto de claritromicina com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina é contraindicado.
• A claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com prolongamento do intervalo de QT congênito (de nascença) ou documentado, ou história de arritmia ventricular.

Considere cuidadosamente o equilíbrio entre benefícios e riscos antes de prescrever claritromicina para qualquer paciente que esteja tomando hidroxicloroquina ou cloroquina, devido ao potencial risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.

Pneumonia

Seu médico deve realizar o teste de sensibilidade quando prescrever claritromicina para pneumonia e infecções de pele e tecidos moles de severidade leve a moderada. Se sua pneumonia foi adquirida em hospitais, a claritromicina deve ser utilizada em combinação com antibióticos adicionais adequados prescritos pelo médico.

No caso de reações de hipersensibilidade (alergia) aguda severa, como anafilaxia (reação alérgica aguda), reação cutânea grave adversa à droga (RCGAD) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda - PEGA, Síndrome de Stevens-Johnson (eritema bolhoso multiforme), necrólise epidérmica tóxica e Síndrome DRESS (erupção cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos), o tratamento com claritromicina deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento apropriado deve ser urgentemente iniciado.

É contraindicado o uso de claritromicina em conjunto com lovastatina ou sinvastatina, o que aumenta a concentração de claritromicina no sangue e aumenta o risco de miopatia (doença muscular), incluindo a rabdomiólise (necrose ou desintegração no músculo esquelético). Em situações onde o uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina não poder ser evitado, é recomendado que seu médico prescreva a menor dose registrada destas estatinas.

O uso da claritromicina em conjunto com agentes hipoglicêmicos orais (medicamentos que controlam os níveis de açúcar no sangue usados no tratamento de diabetes, como as sulfonilureias) e/ou uso de insulina, pode causar hipoglicemia (diminuição dos níveis de açúcar no sangue) significativa. Seu médico deverá monitorar cuidadosamente o nível de glicose do seu sangue.

Quando a claritromicina é utilizada junto com anticoagulantes orais (medicamentos que diminuem ou evitam a formação de coágulos no sangue, como a varfarina) há um risco sério de hemorragia e alteração de exames de controle da coagulação [elevação do tempo de protrombina e no Índice Internacional Normalizado (do inglês Internacional Normalized Ratio – INR)]. Seu médico deverá monitorar tempo de INR e protrombina se você estiver tomando claritromicina junto com anticoagulantes orais.

Deve-se ter precaução quando a claritromicina for administrada concomitantemente com anticoagulantes orais de ação direta, como dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, particularmente em pacientes com alto risco de sangramento.

Converse com o seu médico se estiver fazendo uso de medicamentos que alteram a coagulação do sangue, como dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, particularmente se houver alto risco de sangramento.

Este medicamento contém sacarose. Pacientes com problema hereditário raro de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sucrase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos da claritromicina na capacidade de dirigir ou operar máquinas. O potencial para tontura, vertigem, confusão e desorientação que podem ocorrer com o uso do medicamento deve ser levado em conta antes do paciente dirigir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

As reações adversas mais comuns e frequentes relacionadas à terapia com claritromicina tanto na população adulta quanto pediátrica são:

• Náuseas, vômito, dor abdominal, diarreia e paladar alterado. Estas reações adversas geralmente são de intensidade leve.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios psiquiátricos: insônia;
• Distúrbios de sistema nervoso: disgeusia (alterações no paladar) e dor de cabeça;
• Distúrbios gastrointestinais: diarreia, vômito, dispepsia (indigestão), náusea e dor abdominal;
• Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado): teste de função hepática anormal;
• Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: rash (erupção cutânea), hiperidrose (suor excessivo).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: candidíase, infecção e infecção vaginal;
• Sistema sanguíneo e linfático: leucopenia (diminuição de leucócitos) e trombocitopenia (diminuição de plaquetas);
• Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia);
• Distúrbios nutricionais e do metabolismo: anorexia (falta de apetite) e diminuição de apetite;
• Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, nervosismo;
• Distúrbios de sistema nervoso: tontura, tremor e sonolência;
• Distúrbios do ouvido e labirinto: vertigem, deficiência auditiva e tinido (zumbido);
• Distúrbios cardíacos: prolongamento do intervalo QT (alteração do ritmo do coração no eletrocardiograma) e palpitações;
• Distúrbios gastrointestinais: gastrite, estomatite, glossite (inflamação da língua), constipação, boca seca, eructação (arroto) e flatulência;
• Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado): enzimas alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas;
• Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: prurido (coceira), urticária e rash (erupção cutânea) maculopapular;
• Distúrbios músculoesqueléticos e de tecidos conectivos: espasmos musculares;
• Distúrbios gerais: pirexia (febre), astenia (fraqueza).

Reações de frequência desconhecida

• Infecções e infestações: colite pseudomembranosa (inflamação do intestino grosso), erisipela (infecção de pele);
• Sistema sanguíneo e linfático: agranulocitose (diminuição de granulócitos) e trombocitopenia (diminuição de plaquetas);
• Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática (hipersensibilidade aguda) e angioedema (inchaço das camadas mais profundas da pele);
• Distúrbios psiquiátricos: transtorno psicótico, estado de confusão, despersonalização, depressão, desorientação, alucinações, sonhos anormais e mania;
• Distúrbios de sistema nervoso: convulsão, ageusia (perda total de gustação), parosmia (alteração no olfato), anosmia (perda do olfato) e parestesia (sensação anormal do corpo, tais como, dormência, formigamento);
• Distúrbios do ouvido e labirinto: surdez;
• Distúrbios cardíacos: torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco), taquicardia ventricular e fibrilação ventricular;
• Distúrbios vasculares: hemorragia;
• Distúrbios gastrointestinais: pancreatite aguda, descoloração da língua e dos dentes;
• Distúrbios hepatobiliares (relacionados ao fígado): disfunção hepática e icterícia hepatocelular;
• Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: reação cutânea grave adversa à droga (RCGAD) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda - PEGA), Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome DRESS (erupção cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos), acne;
• Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: miopatia (doença muscular);
• Distúrbios renais e urinários: disfunção renal e nefrite intersticial (inflamação e inchaço local do tecido intersticial dos rins);
• Investigacionais: INR (Índice internacional normalizado, do inglês International Normalized Ratio) aumentado, tempo de protrombina aumentado, cor de urina anormal.

É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam iguais nos adultos.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes com AIDS ou outros pacientes imunocomprometidos, tratados com doses mais elevadas de claritromicina durante períodos prolongados para infecções por micobactérias, é frequentemente difícil distinguir os eventos adversos possivelmente associados com a administração de claritromicina dos sinais da doença subjacente do HIV ou de uma doença intercorrente.

Em pacientes adultos, os eventos adversos frequentemente relatados por pacientes tratados com doses totais diárias de 1000 mg de claritromicina foram:

• Náusea (enjoo), vômito, alteração do paladar, dor abdominal, diarreia, rash (vermelhidão), flatulência, cefaleia (dor de cabeça), constipação (prisão de ventre), alterações da audição e elevação das transaminases (enzimas).

Eventos adicionais de baixa frequência incluíram:

• Dispneia (falta de ar), insônia e boca seca.

Nesses pacientes imunocomprometidos, a avaliação dos exames laboratoriais foi realizada analisando-se os valores muito fora dos níveis normais (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite) para os testes especificados. Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de claritromicina ao dia apresentaram níveis intensamente anormais de transaminases e contagem anormalmente baixa de plaquetas e leucócitos. Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis elevados de ureia nitrogenada no sangue (BUN).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso na gravidez

A segurança do uso da claritromicina na gravidez não foi estabelecida. Com base em resultados variáveis obtidos em estudos em animais e experiência em humanos, a possibilidade de efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal não pode ser excluída. Alguns estudos observacionais que avaliaram a exposição à claritromicina durante o primeiro e segundo trimestres relataram um risco aumentado de aborto espontâneo em comparação com o não uso de antibióticos ou uso de outros antibióticos durante o mesmo período. Os estudos epidemiológicos disponíveis sobre o risco de malformações congênitas maiores (malformações que trazem consequência para a anatomia, função ou estética das estruturas) com o uso de macrolídeos, incluindo claritromicina durante a gravidez, fornecem resultados conflitantes. Dessa forma, os benefícios e os riscos da utilização de claritromicina na mulher grávida devem ser ponderados pelo médico prescritor.

Categoria de risco: D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso na amamentação

A claritromicina é excretada no leite materno em pequenas quantidades. Estima-se que um lactente em aleitamento materno exclusivo receberia cerca de 1,7% da dose materna de claritromicina ajustada ao peso. A segurança do uso da claritromicina durante o aleitamento materno não foi estabelecida. 

Fertilidade

Em ratos, os estudos de fertilidade não mostraram qualquer evidência de efeitos nocivos.

Uso em crianças

Não se recomenda o uso da claritromicina em crianças menores de 6 meses de idade.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Granulado para suspensão oral 25 mg/mL e 50 mg/mL

Embalagem contendo 1 frasco de claritromicina na forma de granulado, 1 frasco com 31 mL de diluente para 60 mL de suspensão e seringa dosadora para administração oral.

Via oral.

Uso pediátrico acima de 6 meses de idade.

Após a reconstituição de claritromicina granulado para suspensão oral 25 mg/mL, cada 5 mL da suspensão conterá:

Claritromicina	125 mg
Veículo q.s.p.	5 mL

Veículo: sacarose, carmelose sódica, celulose microcristalina, sorbato de potássio, sacarina sódica, essência de morango, dióxido de titânio, ciclamato de sódio, dióxido de silício, ácido cítrico.
Diluente: propilparabeno, metilparabeno, álcool etílico e água purificada.

Após a reconstituição de claritromicina granulado para suspensão oral 50 mg/mL, cada 5 mL da suspensão conterá:

Claritromicina	250 mg
Veículo q.s.p.	5 mL

Veículo: sacarose, carmelose sódica, celulose microcristalina, sorbato de potássio, sacarina sódica, essência de morango, dióxido de titânio, ciclamato de sódio, dióxido de silício, ácido cítrico.
Diluente: propilparabeno, metilparabeno, álcool etílico e água purificada.

Sintomas

A ingestão de grandes quantidades de claritromicina pode produzir sintomas gastrointestinais.

Tratamento

A superdosagem deve ser tratada com imediata eliminação do produto não absorvido e com medidas de suporte. Da mesma forma que com outros macrolídeos, não há evidências de que a claritromicina possa ser eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contraindicado, devido à gravidade dos efeitos causados pelas possíveis interações medicamentosas:

• Cisaprida, pimozida, astemizol e terfenadina: foram relatados aumentos dos níveis de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e cisaprida. Isto pode resultar em prolongamento no intervalo QT (alteração no eletrocardiograma) e problemas no coração (arritmias cardíacas), incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco). Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e pimozida. Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina, resultando no aumento do nível desta substância que, ocasionalmente, foi associado a arritmias cardíacas (batimentos irregulares do coração), tais como prolongamento do intervalo QT (alteração no eletrocardiograma), taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco). Efeitos semelhantes foram observados com o uso concomitante de astemizol e outros macrolídeos.
• Alcaloides de ergot: estudos de pós-comercialização indicaram que a coadministração de claritromicina com ergotamina ou di-hidroergotamina foi associada com toxicidade aguda de ergot, caracterizada por vasoespasmos (contração do músculo dos vasos) e isquemia (redução do fluxo sanguíneo) das extremidades e outros tecidos, inclusive sistema nervoso central. A administração concomitante de claritromicina com estes alcaloides de ergot é contraindicada.
• Midazolam oral: a administração concomitante de midazolam oral e claritromicina é contraindicada.
• Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas): O uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado, devido ao possível aumento do risco de miopatia (doença muscular), incluindo rabdomiólise (destruição do músculo esquelético). Foram recebidos relatos de rabdomiólise em pacientes que administraram claritromicina junto com estas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não puder ser evitado, o tratamento com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspenso neste período. Deve-se ter precaução quando houver prescrição de claritromicina com estatinas. Em situações onde o uso em conjunto de claritromicina com estatinas não puder ser evitado, é recomendado que seja prescrita a menor dose registrada de estatina. O uso de estatina que não é dependente do metabolismo por CYP3A (ex: fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados por sinais e sintomas de miopatia (doença muscular).
• Lomitapida: a administração concomitante de claritromicina com lomitapida está contraindicada devido ao potencial para promover alterações na função do fígado (transaminases marcadamente aumentadas).
• Efeitos de outros medicamentos na terapia com claritromicina: Dados observacionais demostraram que a coadministração de azitromicina com hidroxicloroquina em pacientes com artrite reumatoide está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular. Devido ao potencial de risco semelhante com outros macrolídeos quando usados em combinação com hidroxicloroquina ou cloroquina, devese considerar cuidadosamente o equilíbrio entre benefícios e riscos antes de prescrever claritromicina / eritromicina para qualquer paciente que esteja tomando hidroxicloroquina ou cloroquina. Fármacos indutores da CYP3A4, como por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João, podem levar à redução de eficácia da claritromicina. Por isso, deve-se monitorar esses medicamentos na corrente sanguínea devido à um possível aumento dessas substâncias devido à inibição de CYP3A4 pela claritromicina. A administração de claritromicina com rifabutina resultou em um aumento da concentração de rifabutina e diminuição dos níveis sanguíneos de claritromicina juntamente com risco aumentado de uveíte (inflamação de parte ou toda a úvea, a camada média vascular do olho).

Os seguintes medicamentos sabidamente alteram ou são suspeitos de alterar a concentração de claritromicina na circulação sanguínea. Ajustes da dose de claritromicina ou a adoção de tratamento alternativo devem ser considerados pelo seu médico:

• Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina: fortes indutores do metabolismo do citocromo P450, tais como, efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina podem acelerar o metabolismo da claritromicina e, portanto, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.
• Etravirina: este fármaco diminuiu a exposição à claritromicina; no entanto, as concentrações do metabólito ativo, 14- OH-claritromicina foram aumentadas. Por este metabólito ter atividade reduzida contra o Mycobacterium avium complex (MAC), a atividade em geral contra este patógeno pode estar alterada; portanto, para o tratamento do MAC, alternativas à claritromicina devem ser consideradas pelo seu médico.
• Fluconazol: não é necessário ajuste da dose de claritromicina.
• Ritonavir: não é necessária a redução da dose em pacientes com função dos rins normal. Entretanto, em pacientes com disfunção dos rins, ajustes deverão ser considerados pelo seu médico. Doses de claritromicina maiores que 1g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir. Ajustes similares de dose devem ser considerados em pacientes com redução da função dos rins, quando ritonavir é utilizado juntamente com outros medicamentos com função semelhante (inibidores da protease), tais como, atazanavir e saquinavir.

Efeitos da claritromicina na terapia com outros medicamentos

• Antiarrítmicos: há relatos de pós-comercialização de casos de torsades de pointes (distúrbio no ritmo cardíaco), que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Eletrocardiogramas devem ser monitorados pelo médico durante a coadministração de claritromicina e antiarrítmicos. Os níveis sanguíneos destes medicamentos devem ser monitorados durante a terapia com claritromicina. Há relatos pós-comercialização de hipoglicemia com administração concomitante de claritromicina e disopiramida. Desta forma, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados durante a administração concomitante de claritromicina e disopiramida.
• Agentes hipoglicêmicos orais/Insulina: Com certos medicamentos hipoglicêmicos como nateglinida e repaglinida pode ocorrer hipoglicemia quando usados junto com a claritromicina. O monitoramento cuidadoso da glicemia é recomendado.
• Interações relacionadas à CYP3A4: a coadministração de claritromicina (inibidora da enzima CYP3A), e de um fármaco metabolizado principalmente pela CYP3A, pode estar associada à elevação da concentração do fármaco, podendo aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do medicamento associado. Ajustes de dose devem ser considerados, e quando possível, as concentrações sanguíneas das drogas metabolizadas pela CYP3A devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo claritromicina concomitantemente.
  As seguintes substâncias são sabidamente ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A. São exemplos, mas não se resume a:
  • Alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides do ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (ex: varfarina, rivaroxabana, apixabana), antipsicóticos atípicos (ex: quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafila, sinvastatina, tacrolimo, terfenadina, triazolam e vimblastina. Substâncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.
• Anticoagulantes orais de ação direta (DOACs): Recomenda-se precaução quando a claritromicina é administrada concomitantemente com a dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, especialmente em pacientes com maior risco de sangramentos.
• Omeprazol: as concentrações plasmáticas de omeprazol aumentaram com a administração concomitante de claritromicina.
• Sildenafila, tadalafila e vardenafila: uma redução na dose de sildenafila, vardenafila ou tadalafila deve ser considerada pelo seu médico, quando estas são administradas concomitantemente com claritromicina.
• Teofilina, carbamazepina: existe um aumento discreto, mas significativo, nos níveis de teofilina ou de carbamazepina quando algum desses medicamentos é administrado concomitantemente com a claritromicina.
• Tolterodina: uma redução na dose de tolterodina pode ser necessária na presença de inibidores de CYP3A, assim como a redução nas doses de claritromicina em populações com deficiência no metabolismo da CYP2D6.
• Benzodiazepínicos (ex. alprazolam, midazolam, triazolam): quando midazolam é coadministrado via oral ou intravenosa com claritromicina comprimidos, há um aumento nas concentrações de midazolam intravenoso. Se midazolam via intravenosa for administrado concomitantemente com claritromicina, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para permitir um ajuste de dose adequado. A administração de midazolam via bucal, que ultrapasse a eliminação pré-sistêmica da droga, provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após a administração de midazolam intravenoso, ao invés de midazolam oral. As mesmas precauções devem ser tomadas para outros benzodiazepínicos, incluindo triazolam e alprazolam. Para benzodiazepínicos, cuja eliminação não depende da CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a ocorrência de interação medicamentosa é improvável.
• Há relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e dos efeitos no sistema nervoso central (ex: sonolência e confusão) devido ao uso concomitante de claritromicina e triazolam.

Outras interações medicamentosas

• Colchicina: quando claritromicina e colchicina são administradas concomitantemente, pode ocorrer um aumento da exposição a colchicina. O uso concomitante de claritromicina e colchicina é contraindicado.
• Digoxina: quando claritromicina e digoxina são administradas concomitantemente, pode levar a um aumento da exposição à digoxina. Alguns pacientes apresentaram fortes sinais de intoxicação por digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais. As concentrações sanguíneas de digoxina devem ser atentamente monitoradas pelo médico quando pacientes estão recebendo digoxina e claritromicina simultaneamente.
• Zidovudina: a administração simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina. Devido a aparente interferência da claritromicina com a absorção de zidovudina, quando estes medicamentos são administrados simultaneamente por via oral, esta interação pode ser amplamente evitada através de um intervalo de 4 horas entre as doses dos medicamentos. Esta interação não parece ocorrer em crianças infectadas pelo HIV, tratadas concomitantemente com claritromicina suspensão e zidovudina ou didanosina. Esta interação é improvável quando claritromicina é administrada via infusão intravenosa (na veia).
• Fenitoína e valproato: é recomendada a determinação dos níveis sanguíneos destes medicamentos, pois foi relatado aumento nestes níveis.

Interações medicamentosas bidirecionais

• Atazanavir: pacientes com função renal normal não necessitam reduzir a dose desta medicação. Para pacientes com função renal moderada (depuração de creatinina entre 30 e 60 mL/min), a dose de claritromicina deverá ser reduzida pela metade pelo médico. Para pacientes com depuração da creatinina < 30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%; formulação adequada deve ser utilizada. Doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores de protease.
• Bloqueadores de canais de cálcio: deve-se ter precaução ao administrar concomitantemente claritromicina e bloqueadores de canais de cálcio metabolizados por CYP3A4 (ex. verapamil, anlodipino, diltiazem) devido ao risco de hipotensão (pressão arterial baixa). As concentrações no sangue de claritromicina e dos bloqueadores de canais de cálcio podem aumentar devido à interação. Hipotensão (pressão arterial baixa), bradiarritmia (redução da frequência e/ou ritmo do coração) e acidose lática (acúmulo de ácido lático no corpo) tem sido observadas em pacientes tomando claritromicina e verapamil juntos.
• Itraconazol: a claritromicina pode levar ao aumento nos níveis sanguíneos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis sanguíneos da claritromicina. Pacientes utilizando concomitantemente itraconazol e claritromicina devem ser monitorados cuidadosamente pelo médico quanto a sinais ou sintomas de aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos.
• Saquinavir: não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos, são coadministrados por um período limitado de tempo. Quando saquinavir é coadministrado com ritonavir, recomenda-se atenção para os potenciais efeitos do ritonavir na terapia com claritromicina.

Interação com alimentos

A claritromicina granulado para suspensão pediátrica pode ser administrada tanto em jejum quanto com alimentos. O consumo de alimentos pouco antes da ingestão de claritromicina pode retardar ligeiramente o início da absorção da claritromicina; entretanto, não prejudica a sua biodisponibilidade nem as suas concentrações no organismo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

A revisão de estudos randomizados cegos prospectivos evidenciaram a eficácia clínica da claritromicina. A claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi avaliada como medicação comparativa em vários estudos no tratamento das infecções de vias aéreas.

Pneumonia adquirida na comunidade

Foram publicados vários estudos da eficácia de claritromicina na pneumonia adquirida na comunidade. Os dois estudos da Tabela 1 referem-se à claritromicina de liberação prolongada Claritromicina. Nestes estudos a claritromicina foi comparada às quinolonas, e apresentou eficácias clínica e bacteriológica semelhantes aos comparadores.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Existem seis estudos na Tabela 1 que compararam claritromicina de liberação prolongada Claritromicina na exacerbação de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica versus claritromicina de liberação imediata (LI)/ou prolongada (LP) e amoxicilina/clavulanato. Nestes estudos, a claritromicina de LI ou LP apresentou altas taxas de eficácia. As eficácias clínica e bacteriológica foram semelhantes aos comparadores. A eficácia clínica variou 85 a 98% e a bacteriológica 74 a 92%.

Sinusite aguda e faringoamigdalite por Streptococcus

A claritromicina LP apresenta eficácia similar quando comparada a claritromicina de LI no tratamento da sinusite aguda assim como da penicilina V no tratamento da faringoamigdalite por Streptoccocus.

Em relação à tolerabilidade da claritromicina de LP os estudos evidenciaram uma descontinuação de tratamento significativamente menor e diminuição da gravidade dos eventos adversos quando comparados com amoxicilina/clavulanato ou claritromicina LI. A análise agrupada dos dados, incluindo 1934 e 621 pacientes tratados com a claritromicina LP e LI, respectivamente, os pacientes que ingeriram a formulação da LP apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais graves (p=0,018) e menor descontinuação prematura de terapia devido aos efeitos adversos gastrointestinais ou paladar anormal (0,8% vs 1,9%, p=0,022).

Tabela 1: Estudos de eficácia da claritromicina de liberação prolongada Claritromicina nas infecções de vias aéreas.

Patologia	Referência	Grupos de tratamento	Cura ou sucesso clínico		Erradicação bacteriológica
			Claritromicina (%)	Comparador (%)	Claritromicina (%)	Comparador (%)
Pneumonia	Gotfried et al. (2002)	Claritromicina LP 1000 mg por 7 dias ( n= 128) vs levofloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=124)	88	86	86	88
	Sokol et al. (2002)	Claritromicina LP 1g 1 x/dia por 7 dias ( n= 85) vs trovafloxacino 500 mg 1 vez ao dia por 7 dias (n=66)	87	95	89	96
Exacerbação bacteriana de bronquite crônica	Allin et al (2001)	Claritromicina LI 500 mg 2 x/dia por 7-14 dias ( n= 78) vs claritrocina LP 1 g 1 vez ao dia por 7-14 dias (n=82)	85	90	(-)	(-)
	Adler et al (2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia (n=82) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 7 dias(n=100)	82	(-)	88	(-)
	-	-	83	(-)	86	(-)
	Adam et al.(2000)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=124) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=120)	97	98	92	95
	Anzueto et al.( 2001)	Claritromicina LP 1g 1 vezes ao dia por 7 dias (n=137) vs amoxicilina clavulanato 875 mg duas vezes ao dia por 10 dias(n=133)	85	87	88	89
	Martinot et al. (2001)	Claritromicina LP 500 mg 1 x/dia por 7 dias ( n= 113) vs amoxicilina clavulanato 500/125 mg 2 vez ao dia por 7 dias (n=106)	93	90	74	80
	Nalepa et al.(2003)	Claritromicina LI 250 mg 2 vezes ao dia por 5 dias (n=351) vs claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia por 5 dias(n=352)	98	(-)	90	(-)
	-	-	97	(-)	90	(-)
Sinusite aguda	Murray et al.(2000)	Claritromicina LI 500 mg 2 vezes ao dia por 14 dias (n=123) vs claritromicina LP 1g 1 vez ao dia por 14 dias	79	85	-	-
Faringoamigdalite por Streptococcus	Takker et al. (2003)	Claritromicina LP 500 mg 1 vez ao dia (n=270) vs penicilina V 500 mg 2 vezes ao dia por 10 dias (n=267)	98	94	89	90

Referências Bibliográficas

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Allin D, James I, Zachariah J, et al. “Comparison of once- and twice daily clarithromycin in the treatment of adults with severe acute lower respiratory tract infections”. Clin Ther. 2001; 23:1958–68.
Anzueto A, Fisher CL, Busman T, Olson CA. et al. “Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/ clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis”. Clin Ther. 2001; 23:72–86.
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Nalepa P, Dobryniewska M, Busman T, Notario G. et al. “Short-course therapy of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: a double blind, randomized, multicenter comparison of extended release vs. immediate release clarithromycin”. Curr Med Res Opin. 2003; 19:411–20.
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Sokol WN, Sullivan JG, Acampora MD, et al. “A prospective, doubleblind, multi-center study comparing clarithromycin extended-release with trovafloxacin in patients with community-acquired pneumonia”. Clin Ther. 2002; 24:605–15.
Takker U, Dzyublyk O, Busman T, Notario G. et al. “Comparison of five days of extended-release clarithromycin versus ten days of penicillin v for the treatment of streptococcal pharyngitis/tonsillitis: results of a multicenter, double-blind, randomized study”. Curr Med Res Opin. 2003; 19:421–9.

Injetável

A claritromicina apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e outros macrolídeos no tratamento de infecções de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.

Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa seguida de oral consistindo em ceftriaxona (2 g a cada 24 horas) com ou sem claritromicina (500 mg a cada 12 horas) seguido por antibioticoterapia oral (um betalactâmico na maioria dos pacientes). A pneumonia adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacino e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.

Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de claritromicina, permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4-5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados devido a falha terapêutica (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades (principalmente cardiovasculares). O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10-15 dias.

Os resultados indicaram que a claritromicina intravenosa é uma terapia efetiva e segura.

Referências bibliográficas

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Langtry HD, Brogden RN. “Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients”. Drugs. 1997; 53(6):973-1004.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
• Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

• Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
• Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
• Campilobacter: Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos, e em outros primatas, é o metabólito biologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Farmacocinética

Absorção

A cinética dos comprimidos de claritromicina de liberação prolongada Claritromicina, administrados por via oral, foi estudada em humanos adultos e comparada com a de comprimidos de claritromicina 250 e 500 mg de liberação imediata. A extensão da absorção foi equivalente quando doses iguais diárias foram administradas com Claritromicina ingerido com alimentos. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%. Pouco ou nenhum acúmulo foi observado e a disposição metabólica não foi alterada em humanos após doses múltiplas. Baseado nos achados de liberação equivalente de absorção, os dados in vitro e in vivo a seguir são aplicáveis para a formulação de liberação prolongada. A ingestão concomitante de alimentos aumenta a exposição à claritromicina. Portanto, os comprimidos de Claritromicina devem ser ingeridos com alimentos.

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

In vitro

Estudos in vitro mostraram que a ligação proteica da claritromicina no plasma humano ficou em torno de 70% nas concentrações de 0,45 mcg/mL a 4,5 mcg/mL. Uma diminuição da ligação para 41% com 45,0 mcg/mL sugeriu que os locais de ligação podem se tornar saturados, mas isto ocorreu apenas em concentrações muito acima daquelas obtidas com os níveis terapêuticos.

In vivo

Resultados de estudos em animais mostraram que os níveis de claritromicina em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, foram muitas vezes maiores que os níveis da droga circulante. As mais altas concentrações teciduais da claritromicina foram usualmente encontradas no fígado e no pulmão, onde a relação tecido/plasma (T/P) alcançaram valores iguais a 10-20.

Indivíduos sadios

Em indivíduos sadios que receberam comprimidos de claritromicina 500 mg de liberação prolongada Claritromicina uma vez ao dia, os picos de concentrações plasmáticas de claritromicina e de 14-OHclaritromicina foram de 1,3 e 0,48 mcg/mL, respectivamente. A meia vida de eliminação da droga original e do seu metabólito foi de aproximadamente 5,3 h e 7,7 h, respectivamente. Quando a claritromicina de liberação prolongada Claritromicina foi administrada na dose de 1000 mg uma vez ao dia (2x 500 mg), a Cmax no “steadystate” para a claritromicina e seu metabólito hidroxilado atingiu a média de 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da substância-mãe, em níveis de dose de 1000 mg, foi aproximadamente 5,8 horas, enquanto a da 14-OH-claritromicina foi de aproximadamente 8,9 horas. O Tmax para as doses de 500 mg e 1000 mg foi de aproximadamente 6 horas. No “steady-state”, os níveis de 14-OH-claritromicina não aumentaram proporcionalmente com a dose de claritromicina e as meias-vidas aparentes, tanto da claritromicina quanto do seu metabólito hidroxilado, apresentaram tendência a serem mais longos com as doses maiores. Este comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, juntamente com a diminuição global na formação dos produtos da 14-hidroxilação e N-desmetilação com as doses elevadas, indicam que o metabolismo não linear da claritromicina se torna mais pronunciado com as doses elevadas.

Aproximadamente 40% da dose de claritromicina é excretada pela urina. A eliminação fecal é de aproximadamente 30%.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH distribuem-se rapidamente nos tecidos e fluidos corporais em pacientes.

Dados limitados de um pequeno número de pacientes sugerem que a claritromicina não atinge níveis significantes no fluido cerebroespinhal após doses orais (isto é, somente 1 a 2% do nível sérico no fluído cerebroespinhal em pacientes com barreira hematoencefálica normal). As concentrações nos tecidos são usualmente muitas vezes maiores que as concentrações séricas.

Insuficiência hepática

Em um estudo comparando um grupo de indivíduos sadios e um grupo de indivíduos com insuficiência hepática que receberam 250 mg de claritromicina comprimidos de liberação imediata, duas vezes ao dia, por dois dias e uma dose única de 250 mg no terceiro dia, não houve diferença significativa nos níveis plasmáticos no “steadystate” e na depuração sistêmica da claritromicina entre esses dois grupos. Em contraste, as concentrações do metabólito 14-OH no “steady-state” foram acentuadamente menores no grupo de indivíduos com insuficiência hepática. Esta diminuição da depuração dos metabólitos 14-hidroxilados foi parcialmente compensada por um aumento na depuração renal do fármaco inalterado, resultando em níveis comparáveis no “steady-state” entre indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. Resultados de estudos indicam que ajustes de doses não são necessários para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, que apresentem função renal normal.

Insuficiência renal

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar o perfil farmacocinético de doses orais múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata, em indivíduos saudáveis e com função renal diminuída. Em pacientes com insuficiência renal, os níveis plasmáticos, a meia-vida, Cmax e Cmin, tanto para claritromicina como para seu metabólito 14-OH, elevam-se e a excreção urinária diminui. A alteração destes parâmetros está correlacionada com o grau de insuficiência renal, ou seja, quanto maior a insuficiência renal, maior a alteração destes parâmetros.

Uso em idosos

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar a segurança e o perfil farmacocinético de doses múltiplas de 500 mg de claritromicina de liberação imediata em mulheres e homens idosos saudáveis com homens adultos saudáveis.

No grupo de idosos, os níveis plasmáticos circulantes do fármaco inalterado e do metabólito 14-OH foram maiores e a depuração destas substâncias mais lenta do que no grupo de adultos. Entretanto, não houve diferença entre os dois grupos quando a depuração renal foi correlacionada com a depuração de creatinina. É concluído, a partir destes resultados, que qualquer efeito no uso da claritromicina está relacionado com a função renal e não com a idade.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda, subcrônica e crônica

Estudos foram realizados em camundongos, ratos, cães e/ou macacos, com a administração oral de claritromicina, desde uma única dose oral até a administração oral diária por 6 meses consecutivos.

Em estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos, um rato, mas nenhum camundongo morreu após uma única gavagem de 5 g/Kg de peso corpóreo. Entretanto, a mediana da dose letal, foi maior que 5 g/kg, e muito mais alta do que a dose praticável para administração.

Nenhum efeito adverso foi atribuído à claritromicina em primatas expostos a 100 mg/Kg/dia por 14 dias consecutivos ou a 35 mg/Kg/dia por um mês. Similarmente, nenhum efeito adverso foi observado em ratos expostos às doses de 75 mg/Kg/dia por um mês, 35 mg/Kg/dia por três meses ou 8 mg/Kg/dia por 6 meses. Os cães foram mais sensíveis à claritromicina, tolerando doses de 50 mg/Kg/dia por 14 dias, 10 mg/Kg/dia por um e três meses e 4 mg/Kg/dia por 6 meses, sem efeitos adversos.

Os principais sinais clínicos com o emprego de doses tóxicas observadas nos estudos acima descritos incluem vômitos, fraqueza, consumo de alimentos e ganho de peso diminuído, salivação, desidratação e hiperatividade.

Dois de dez macacos recebendo 400 mg/kg/dia morreram no dia oito do tratamento; fezes amareladas foram eliminadas em algumas ocasiões por alguns macacos, 2 de 10, que receberam uma dose de 400 mg/kg/dia durante 28 dias.

Nesses estudos com doses tóxicas em animais, o fígado foi o principal órgão-alvo. O desenvolvimento de hepatotoxicidade em todas as espécies foi detectado pela precoce elevação das concentrações séricas de fosfatase alcalina, aspartato e alanina aminotransferases, gama-glutamiltransferase e/ou desidrogenase lática. A descontinuação do uso do medicamento geralmente resulta no retorno desses parâmetros específicos aos valores normais.

O estômago, o timo e outros tecidos linfoides e os rins foram menos afetados em diversos estudos com doses tóxicas. Edema conjuntival e lacrimejamento, seguindo-se a posologias próximas às terapêuticas, ocorreram em cães. Utilizando-se uma posologia de 400 mg/kg/dia, alguns cães e macacos desenvolveram opacidade e/ou edema corneal.

Fertilidade, Reprodução e Teratogenicidade

Estudos de fertilidade e reprodução em ratos fêmeas mostraram que doses de 150 mg/kg/dia (dose mais alta testada) não causaram eventos adversos no ciclo fértil, fertilidade, parto e no número e viabilidade da prole. Em ratos machos, não houve evidência de toxicidade adversa na fertilidade até 250 mg/kg. Estudos de teratogenicidade realizados em ratos, coelhos e macacos não demonstraram qualquer efeito teratogênico com o uso de claritromicina. Apenas em um estudo adicional em Sprague-Dawley com ratos, dose similar e condições essencialmente similares, houve incidência baixa, estatisticamente insignificante (aproximadamente 6%) de anormalidades cardiovasculares. Essas anormalidades pareceram ser devido a expressão espontânea de alterações genéticas dentro da colônia. Dois estudos realizados em camundongos revelaram uma incidência variável da fenda palatina (3 a 30%) em doses 70 vezes acima da dose habitual diária utilizada em humanos (500 mg 2x/dia), mas não mais que 35 vezes a dose máxima diária sugerindo toxicidade materna e fetal, mas não teratogenicidade.

Doses de claritromicina, aproximadamente dez vezes maiores que a dose habitual máxima utilizada em humanos, administradas em macacos a partir do 20° dia de gestação, produziram perda embrionária. Esse efeito foi atribuído à toxicidade maternal da droga em altas doses. Um estudo adicional em macacas prenhes utilizando doses aproximadamente 2,5 a 5,0 vezes maiores que a dose habitual (500 mg 2x/dia) não demonstraram nenhum risco ao embrião.

O teste letal dominante em camundongos utilizando 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes da dose máxima diária em humanos de 2x/dia) foi claramente negativo para qualquer atividade mutagênica e, em um estudo com ratos tratados com 500 mg/kg/dia (aproximadamente 35 vezes da dose máxima diária em humanos de 500 2x/dia) por 80 dias não evidenciaram riscos funcionais na fertilidade masculina em exposição à longo prazo com doses muito altas de claritromicina.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina, através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (Teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Injetável

Claritromicina é um antibiótico macrolídeo semissintético obtido pela substituição do grupo CH3O pelo hidroxilo (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina. Especialmente para a claritromicina é a 6-O-metil-eritromicina. A claritromicina é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.

Microbiologia

A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina, geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à claritromicina.

A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
• Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.

Nota: a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.

• Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

• Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
• Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
• Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
• Campilobacter: Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da claritromicina em humanos, e em outros primatas, é o metabólito biologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmax) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmax) do metabólito 14-OH-claritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.

Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (Cmax) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.

A Cmax no “steady-state” observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.

A claritromicina administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de claritromicina e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito 14-OHclaritromicina, enquanto que a meia-vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a claritromicina e 5 a 6 horas para o seu metabólito 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a Cmax no steady-state da claritromicina e seu metabólito hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose. Após a quinta e sétima doses, a Cmax no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da claritromicina na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito 14- OH é de 6,9 a 8,7 horas. A concentração de 14-OH-claritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores.

Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses.

O principal metabólito encontrado no plasma humano é a 14-OH-claritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.

Pacientes

A claritromicina e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Concentração (após 250 mg a cada 12 horas)
Tipo do tecido	Concentração no tecido (mcg/g)	Concentração sérica (mcg/mL)
Tonsila palatina	1,6	0,8
Pulmão	8,8	1,7

Pacientes com infecções por micobactérias

Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de claritromicina por via intravenosa em infecções por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de claritromicina comprimidos nessas infecções.

As concentrações no “steady-state” da claritromicina e da 14-OH-claritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais.

As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade aguda

Claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL₅₀ encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas as espécies foram: diminuição da atividade e do reflexo, ataxia, tremores, dispneia e convulsões.

A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL₅₀ encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelhoescuras difusas dos lóbulos dos pulmões. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necropsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.

A toxicidade intravenosa aguda dos vários metabólitos foi avaliada em ratos e está resumida abaixo:

Componente	DL50 (mg/kg)
Composto original	184 e 227
Metabólito M1 (desmetil)	200
Metabólito M4 (descladinosil)	256
Metabólito M5 (isohidroxi)	337

Sinais de toxicidade incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão clônica. É aparente que a toxicidade destes metabólitos é comparável à da claritromicina em qualidade e grau.

Irritação venosa aguda

As soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.

Toxicidade subaguda

Os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina.

A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.

As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.

Embriotoxicidade em ratos

Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais de toxicidade materna foram manifestados na dose de 160 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço, ferida e necrose para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência média de efeitos nos locais de aplicação ou reabsorção. Nenhuma alteração visceral ou esquelética foi notada devido a aplicação de claritromicina, exceto de uma tendência relacionada com a dose na proporção de fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo. Apesar da toxicidade materna significante manifestada como irritação das veias, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.

Embriotoxicidade em coelhos

Foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais de toxicidade materna foram observados com 30 mg/kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência de aborto no grupo tratado com 30 mg/kg/dia foi significante maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortados eram normais, quando grosseiramente analisados. Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade fetal quando 10 e 30 mg/kg/dia foram administrados, respectivamente.

Embriotoxicidade em macacos

Claritromicina mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto.

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores que 25 mcg de claritromicina, por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para concentração de 125 mg/5 mL

Após preparo, manter em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC) ao abrigo da luz e da umidade, sem refrigeração, com o frasco tampado, por até 15 dias.

Para concentração de 250 mg/5 mL

Após preparo, manter em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC) ao abrigo da luz e da umidade, sem refrigeração, com o frasco tampado, por até 30 dias.

Aspecto do medicamento

• Granulado para suspensão oral: pó fino, uniforme, na cor branca, com odor e sabor de morango.
• Diluente: líquido límpido, incolor e inodoro.
• Após reconstituição: suspensão homogênea, branca, odor e sabor de morango.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0235.1316

Farm. Resp.:
Dra. Telma Elaine Spina
CRF-SP nº 22.234

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Bairro Chácara Assay
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