Bula do Citrato de Tamoxifeno

Citrato de Tamoxifeno é indicado para o tratamento do câncer de mama.

Citrato de Tamoxifeno não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de Citrato de Tamoxifeno em gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido estabelecida.

Citrato de Tamoxifeno não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade prévia ao produto ou a qualquer um dos seus componentes.

Citrato de Tamoxifeno deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Posologia do Citrato de Tamoxifeno

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Adultos (inclusive idosos)

• No início da doença, recomenda-se que o tratamento com Citrato de Tamoxifeno se estenda por não menos do que 5 anos. A duração ótima do tratamento com Citrato de Tamoxifeno ainda não foi estabelecida.
• A dose diária recomendada de Citrato de Tamoxifeno é de 20 mg. Não ocorrendo resposta satisfatória após 1 ou 2 meses, deve-se aumentar a dose para 20 mg 2 vezes ao dia.
• Se a paciente esquecer de tomar o comprimido de Citrato de Tamoxifeno, a medicação só deve ser tomada se faltar mais de 12 horas para a próxima dose.

Crianças

• O uso de Citrato de Tamoxifeno em crianças não é recomendado, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Teoricamente, a superdosagem pode causar aumento das reações adversas mencionadas. As observações em animais demonstraram que a superdosagem acentuada (100-200 vezes maior que a dose diária recomendada) pode produzir efeitos estrogênicos.

Houve relatos na literatura de que Citrato de Tamoxifeno administrado várias vezes na dose padrão pode estar associado com prolongamento do intervalo QT do ECG.

Não há antídoto específico para a superdosagem, devendo o tratamento ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Quando Citrato de Tamoxifeno é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer um aumento significativo do efeito anticoagulante. Nos casos em que a administração concomitante for iniciada, recomenda-se monitorização cuidadosa da paciente.

Quando Citrato de Tamoxifeno é usado em combinação com agentes citotóxicos, há risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos.

O uso de Citrato de Tamoxifeno em combinação com um inibidor da aromatase como terapia adjuvante não mostrou melhora da eficácia comparado ao Citrato de Tamoxifeno administrado isoladamente.

A principal via de metabolismo conhecida para o Citrato de Tamoxifeno em humanos é a desmetilação, catalisada pela enzima CYP3A4. A interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por rifampicina, mostrando uma redução nos níveis plasmáticos de Citrato de Tamoxifeno tem sido relatada na literatura. A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida.

Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com inibidores da CYP2D6 mostrando uma redução nos níveis plasmáticos do metabólito ativo do Citrato de Tamoxifeno, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada a redução da eficácia de Citrato de Tamoxifeno quando usado concomitantemente com alguns antidepressivos SSRI (por exemplo, paroxetina).

Resultados de Eficácia

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O Citrato de Tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente a recorrência do câncer de mama (p<0,00001) e aumentou a sobrevida em 10 anos (p<0,0003) quando comparado ao não tratamento (controle) em mais de 30.000 mulheres com câncer de mama inicial com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido. O tratamento demonstrou ser significativamente mais eficaz quando administrado por 5 anos do que por 1 ou 2 anos. Esses benefícios parecem ocorrer independentemente da idade, status da menopausa, dose de Citrato de Tamoxifeno (geralmente 20 mg) e esquema de quimioterapia administrado. Em mulheres com tumor receptor de estrógeno negativo, os efeitos do Citrato de Tamoxifeno na recorrência da doença e sobrevida parecem ser pequenos. Entretanto, independente do status do receptor hormonal, o Citrato de Tamoxifeno reduziu significativamente a incidência do câncer de mama contralateral (p< 0,00001) também com mais eficácia quando administrado por 5 anos (Patterson J et al. Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).

Benefícios do tratamento com Citrato de Tamoxifeno no câncer de mama avançado foram demonstrados por um estudo que analisou dados de 36 publicações e mostrou que 47% das pacientes com doença receptor de estrógeno positivo e 10% das pacientes com doença receptor de estrógeno negativo apresentaram taxas de resposta objetiva (resposta completa + resposta parcial). Quando o critério de doença estável foi incluído, os resultados aumentaram para 62% e 27%, respectivamente (Patterson J et al. Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Citrato de Tamoxifeno é um trifeniletileno não-esteroide que apresenta um espectro complexo de efeitos farmacológicos, tanto antagonista quanto agonista do estrógeno, nos diferentes tecidos. Em pacientes com câncer de mama, o Citrato de Tamoxifeno age primariamente como um antiestrogênico, em nível tumoral, prevenindo a ligação do estrógeno ao seu receptor.

Em tumores mamários com receptor de estrogênio positivo/desconhecido, o uso de Citrato de Tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente a recidiva da doença e aumentou a sobrevida em 10 anos, alcançando um efeito significativamente maior com 5 anos de tratamento em comparação a 1 ou 2 anos de tratamento.

Esses benefícios parecem ser independentes da idade, da fase da menopausa, da dose de Citrato de Tamoxifeno e da quimioterapia adicional. Clinicamente, sabe-se que o Citrato de Tamoxifeno leva à redução, na ordem de 10-20%, dos níveis de colesterol total no sangue e de lipoproteínas de baixa densidade em mulheres na pós-menopausa. Adicionalmente, tem sido relatado que o Citrato de Tamoxifeno pode manter a densidade mineral óssea em pacientes na pós-menopausa.

Um estudo clínico não controlado foi realizado com um grupo heterogêneo de 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de Citrato de Tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses. Entre as pacientes que relataram sangramento vaginal durante o período pré-estudo, 62% (13 das 21 pacientes) não relataram sangramento durante o período de 6 meses e 33% (7 das 21 pacientes) relataram não ter sangramento vaginal durante todo o estudo. O volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do estudo de um ano. Apesar deste achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de Citrato de Tamoxifeno, uma relação causal não foi estabelecida. Não há dados de segurança do uso a longo prazo em crianças. Em particular, os efeitos a longo prazo de Citrato de Tamoxifeno no crescimento, puberdade e desenvolvimento em geral, não foram estudados.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o Citrato de Tamoxifeno é absorvido rapidamente, atingindo concentrações séricas máximas em 4 a 7 horas. As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico (cerca de 300 ng/mL) são alcançadas após 4 semanas de tratamento com 40 mg diários. O Citrato de Tamoxifeno apresenta alta ligação proteica à albumina sérica (>99%). O metabolismo dá-se por hidroxilação, desmetilação e conjugação, originando vários metabólitos, os quais possuem perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado, contribuindo, assim, para o efeito terapêutico. A excreção ocorre principalmente através das fezes, e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 7 dias, calculada para o fármaco em si, enquanto que para o N-desmetilCitrato de Tamoxifeno, o principal metabólito circulante, é de 14 dias.

Em um estudo clínico no qual meninas com idades entre 2 e 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA) receberam 20 mg de Citrato de Tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, observou-se diminuição da depuração e aumento na exposição (AUC) idade-dependente (com valores de AUC até 50% maiores nas pacientes mais jovens), comparado com adultos.

Dados de segurança pré-clínica

O Citrato de Tamoxifeno não demonstrou ser mutagênico em testes in vitro e in vivo. O Citrato de Tamoxifeno foi genotóxico em alguns testes in vitro e em testes in vivo em roedores. Tumores gonadais e hepáticos em ratos recebendo Citrato de Tamoxifeno foram relatados em estudos a longo prazo. A relevância clínica desses achados não foi estabelecida. Há uma grande experiência clínica com o uso de Citrato de Tamoxifeno.

• Bula do Profissional do Medicamento Novaldex^®-D.