Bula do Cinatil

Estados dolorosos inflamatórios pós-traumáticos como os entorses;
Dor e inflamação no pós-operatório ortopédico ou odontológico;
Ginecologia:dismenorréia primária ou anexite;
Síndromes dolorosas da coluna vertebral;
Reumatismo não articular;
Como adjuvante no tratamento de processos infecciosos acompanhados de dor e inflamação de ouvido, nariz ou garganta como nas faringoamigdalites e otites
Artrite reumatóide, artrose, osteoartrite, espondilite, síndromes dolorosas da coluna vertebral, crises agudas de gota, inflamações pós-traumáticas e pós-operatórias dolorosas e edema, enxaqueca.
Adultos e crianças acima de 14 anos
Estados dolorosos inflamatórios pós-traumáticos como, por exemplo, os causados por entorses, Dor e inflamação no pós-operatório como, por exemplo, após cirurgias ortopédicas ou odontológicas, Condições dolorosas e, ou inflamatórias em ginecologia como, por exemplo, dismenorréia primária ou anexite, síndromes dolorosas da coluna vertebral, reumatismo não-articular, no tratamento da dor, da inflamação e da febre que acompanham os processos infecciosos de ouvido, nariz ou garganta como, por exemplo, nas faringoamigdalites e otites, respeitando os princípios terapêuticos gerais de que a doença básica deve ser adequadamente tratada.
Tratamento das afecções agudas, estados dolorosos, processos inflamatórios e coadjuvante processos infecciosos.
Alívio da inflamação, dor e edema em: inflamações de origem traumática dos tendões, ligamentos, músculos e articulações, por exemplo, devido à entorses, lesões e contusões, distensões ou dores musculares (p. ex. torcicolo) e nas costas, bem como lesões oriundas de práticas esportivas; formas localizadas de reumatismos de tecido mole, por exemplo, tendinite , cotovelo do tenista; alguns tipos de artrites leves e localizadas (joelho e dedos).

Úlcera gástrica ou intestinal. Hipersensibilidade conhecida ao diclofenaco.
Hipersensibilidade ao componente da fórmula.
Úlcera gástrica ou intestinal ativa, sangramento ou perfuração.
Insuficiência hepática grave, insuficiência renal ou cardíaca.
Gravidez e lactação.
Úlcera gástrica ou intestinal. Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer outro componente da formulação.Como outros agentes antiinflamatórios não-esteróides, diclofenaco também é contra-indicado em pacientes nos quais crises de asma, urticária ou rinite aguda são causadas pelo ácido acetilsalicílico ou por outros fármacos com atividade inibidora da prostaglandina-sintetase,supositório é contra-indicado na presença de proctite .
Hipersensibilidade ao Diclofenaco.
Hipersensibilidade conhecida ao diclofenaco , ou à qualquer componente da formulação; hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico ou a outros medicamentos antiiflamatórios não esteroidais. Oaerosol é também contra-indicado a pacientes nos quais crises de asma, urticária ou rinite aguda são desencadeadas por ácido acetilsalicílico,ou por outros medicamentos antiiflamatórios não esteroidais.
O aerosol não é indicado para crianças abaixo de 14 anos, exceto nos casos de artrite.

Adultos:

Dose inicial/dia:100 a150 mg.

casos mais leves, pacientes acima de 14 anos:75 a 100 mg/dia.

Dose diária prescrita deve ser fracionada em duas a três tomadas.

Dismenorréia primária: dose diária deve ser individualmente adaptada;

A probabilidade de efeitos adversos sistêmicos (aqueles associados ao uso de formas sistêmicas de diclofenaco) devem ser consideradas se o diclofenaco tópico for usado em doses mais elevadas ou por um período de tempo mais longo que o recomendado.

O diclofenaco tópico deve ser aplicado somente sobre a pele intacta e não doente, sem feridas abertas ou escoriações. Evitar o contato do produto com os olhos e as membranas mucosas; o medicamento não deve ser ingerido. Interrompa o tratamento se ocorrerem erupções cutâneas após a aplicação do produto.

O diclofenaco tópico pode ser usado com bandagens não oclusivas, mas não deve ser utilizado com bandagens que não permitam a passagem do ar.

Informações sobre os excipientes

Diclofenaco Dietilamônio contém propilenoglicol que em algumas pessoas por causar irritação leve e localizada na pele.

Diclofenaco Dietilamônio Aerossol e Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g contém benzoato de benzila que pode causar irritação leve e localizada em algumas pessoas.

Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g contém butil-hidroxitolueno que pode causar reações localizadas na pele (dermatite de contato) ou irritação dos olhos ou das membranas mucosas.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o uso de formulações tópicas de diclofenaco e os seus efeitos na fertilidade em seres humanos.

Gravidez

Não há dados suficientes sobre o uso do diclofenaco em mulheres grávidas. O diclofenaco deve ser utilizado durante os dois primeiros trimestres da gravidez apenas se os benefícios esperados justificarem o potencial risco ao feto. Assim como outros anti-inflamatórios não esteroidais, o uso do diclofenaco durante o terceiro trimestre de gravidez é contraindicado devido a possibilidade de inércia uterina, insuficiência renal no feto com oligoidrâmnio e/ou fechamento prematuro do ducto arterioso.

Lactação

Não se sabe se o diclofenaco tópico é excretado no leite materno. O diclofenaco deve ser utilizado durante a lactação apenas se os benefícios esperados justificarem o potencial risco ao recém-nascido. Se houverem razões convincentes para usar diclofenaco, o medicamento não deve ser aplicado nos seios nem usado em uma dosagem mais elevada ou por período mais longo do que o recomendado.

Pacientes idosos

A dosagem usual para adultos pode ser utilizada por idosos.

A aplicação tópica do diclofenaco não exerce influência na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

As reações adversas classificam-se de acordo com a frequência, primeiramente as mais frequentes, utilizando-se a seguinte convenção: muito comuns (>1/10); comuns (>1/100 e ≤1/10); incomuns (>1/1.000 e ≤1/100); raras (>1/10.000 e ≤1/1.000) e muito raras (≤1/10.000).

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade

• Comuns (>1/100 e ≤1/10): Dermatite (incluindo dermatite de contato), erupções cutâneas, eritema, eczema e prurido.
• Raras (>1/10.000 e ≤1/1.000): Dermatite bolhosa.
• Muito raras: (>1/10): Erupção cutânea pustular, angioedema, hipersensibilidade (incluindo urticária), asma, reação de fotossensibilidade.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Uma vez que a absorção sistêmica do diclofenaco tópico é muito baixa, as interações são improváveis.

Resultados de Eficácia

Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g reduz o tempo para retorno às atividades normais nos casos de inflamação e dor pós-traumática ou de origem reumática.

Dados clínicos têm demonstrado que o Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g reduz a dor aguda após a aplicação inicial (p<0,0001 versus placebo). O Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g reduziu em 75% a dor em movimento (POM – pain on movement) após 2 dias de tratamento, enquanto que a diminuição com o gel placebo foi de 23% (p<0,0001). Noventa e quatro por cento (94%) dos pacientes responderam ao Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g após 2 dias de tratamento versus 8% dos pacientes que responderam ao gel placebo (p<0,0001).

Consistentemente, tempo médio para resposta foi de 2 dias para Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g enquanto que para o gel placebo foi de 5 dias (p<0,0001). O alívio da dor e do comprometimento funcional foi alcançado após 4 dias de tratamento com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g (p<0,0001 versus o gel placebo).

Devido a base aquosa-alcoólica, Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g também exerce um efeito calmante e refrescante.

Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g melhora a mobilidade e reduz o tempo para retorno às atividades normais dos pacientes nos casos de inflamação e dor pós-traumática ou de origem reumática.

Em estudos realizados com pacientes que tiveram torção de tornozelo, o uso de Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g resultou em alívio da dor após dois dias do início do tratamento. Os pacientes tratados com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g tiveram uma redução de 32 mm na escala de mensuração POM enquanto que o placebo diminuiu apenas 18 mm (p<0,0001). Após quatro dias do início do tratamento, a dor em movimento (POM) diminuiu para 49 mm, em uma Escala Visual Análoga (EVA) de dor de 100 mm, com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g, enquanto que, no grupo placebo, a redução observada foi de 25 mm. Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g foi estatisticamente significantemente superior em eficácia quando comparado ao placebo (p<0,0001). Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g foi também efetivo no tratamento do inchaço. Sete dias após o início do tratamento, a diferença média entre o tornozelo lesado e tornozelo contralateral foi de 0,3 cm quando tratado com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g e de 0,9 cm quando tratado com o placebo (p<0,0001).

Mais evidências da eficácia de Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g são demonstradas pelo tempo médio para a redução de 50% na dor em movimento (POM), que foi de 4 dias nos pacientes tratados com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g versus 8 dias para o grupo tratado com placebo. O tempo médio para se alcançar o valor de 30 mm ou menos na Escala Visual Análoga (EVA) para POM foi de 4 dias em ambos os grupos tratados com ativo, versos 9 dias para o grupo tratado com placebo (p<0,0001). Portanto, o tratamento com Diclofenaco Dietilamônio Emulgel23,2 mg/g acelera a melhora em 4 dias ou mais.

O estudo VOPO-P-307 também avaliou a satisfação com o tratamento em pacientes que sentiram dor decorrente de entorses do tornozelo. No dia 5, 84% dos indivíduos que aplicaram Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g avaliaram a satisfação ao tratamento como boa, muito boa ou excelente, quando comparados aos 23% de indivíduos do grupo placebo (p<0,0001).

Em uma análise post-hoc, os indivíduos com entorses de tornozelo classificadas como de grau I ou II foram categorizados com pontuação acima ou abaixo de um valor basal de 80 mm para POM em Escala Visual Análoga (EVA), e a eficácia foi examinada em cada subgrupo. 4 dias após o início do tratamento, Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g foi significantemente melhor do que o placebo para a redução do POM tanto em pacientes com dor basal ≥ 80 mm (Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g 56,4 mm; placebo 27mm; p<0,0001), bem como pacientes com dor basal < 80 mm (Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g 44mm; placebo 25mm; p<0,0001) no endpoint primário eficácia.

Devido a base aquosa-alcoólica, Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g também exerce um efeito calmante e refrescante.

Referências:

Benson B.E., Hoppu K., Troutman W.G et al. Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination. Clin Toxicol (Phila), 51 (2013), pp. 140-146.
Bouchard, NC. Position paper update: Current Guidelines for Gastrointestinal Decontamination in the ED. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centers and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin Toxicol. 2010.
Brune K. Persistence of NSAIDs at effect sites and rapid disappearance from side-effect compartments contributes to tolerability. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):2985–2995.
Brunner M., Dehghanyar P., Seigfried B., Martin W., Menke G., Muller M. Favourable dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray gel formulation. Br. J. Clin. Pharmacol., 60 (2005), pp. 573-577.
Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104:413-421.
Davies N.M, Anderson K.E. Clinical pharmacokinetics of diclofenac. Therapeutic insights and pitfalls. Clin. Pharmacokinet., 33 (3) (1997), pp. 184-213.
Elmquist W.F, Keith K.H, Sawchuk J. Transsynovial drug distribution: synovial mean transit time of diclofenac and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. Pharm. Res., 11 (1994), pp. 1689-1699.
Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001;345:433-442.
Gan TJ. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. CMRO2010;26:1715–1731.
Hinz B, Brune K.Pain and osteoarthritis: new drugs and mechanisms. Curr Opin Rheumatol, 16 (2004), pp. 628-633.
Huntjens D.R, Danhof M, Della Pasqua O.E.Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlations and biomarkers in the development of COX-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford), 44 (2005), p. 846.
Kowalski, M.L, Makowska, J. Seven steps to diagnosis of NSAIDs hypersensitivity. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;4:312–320.
Liauw H, Waiter S, Lee L, Ku E. Effects of diclofenac on synovial eicosanoid product formation in arthritic patients. Abstract. Journal of Clinical Pharmacology 25: 456, 1985.
Mitchell J.A, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower R.J, Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:11693-11697.
Quiralte J, Blanco C, Delgado J, Ortega N, Alcntara M, Castillo R et al. Challenge‐based clinical patterns of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti‐inflammatory‐drug‐induced‐reactions. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;17:182–188.
Sioufi A, Pommier F, Boschet F et al. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel. Biopharm Drug Disp 1994; 15: 441–9.
Taneja A, Oosterholt S.P, Danhof M, Della Pasqua O. Biomarker exposure-response relationships as the basis for rational dose selection: lessons from a simulation exercise using a selective COX-2 inhibitor. J. Clin. Pharmacol., 56 (2016), pp. 609-621.
Todd P.A, Sorkin E.M. Diclofenac sodium. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.
Drugs, 35 (1988), pp. 244-285.
Vale, J.A, Kulig, K. Position paper: gastric lavage. J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42:933–943.
Van Erk, M, Wopereis, S, Rubingh, C et al. Insight in modulation of inflammation in response to diclofenac intervention: a human intervention study. BMC Medical Genomics, 3 (2010), 5.
Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclooxygenase- 2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA, 96 (1999), pp. 7563-7568.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: produtos tópicos para dores musculares e nas articulações. Anti inflamatório não esteroidais para uso tópico. ATC: M02AA15.

Mecanismo de ação e efeitos de farmacodinâmica:

O diclofenaco é um potente anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) com efetivas propriedades analgésica, anti-inflamatória e antipirética, que exerce seus efeitos terapêuticos principalmente pela inibição da síntese de prostaglandinas através da ciclooxigenase 2 (COX-2). Diclofenaco Dietilamônio é um medicamento anti-inflamatório e analgésico elaborado para aplicação tópica.

Em inflamações e dores de origem traumática ou reumática, Diclofenaco Dietilamônio alivia a dor e diminui o inchaço.

Farmacocinética

Absorção

A quantidade de diclofenaco absorvido pela pele é proporcional ao tamanho da área tratada e depende tanto da dose total aplicada e do grau de hidratação da pele.

Foi quantificada cerca de 6% da dose de diclofenaco após aplicação tópica de 2,5 g de Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g em 500 cm² de pele, determinada pela eliminação renal total, comparada com o comprimido de diclofenaco de sódio de 50 mg. Uma oclusão por um período de10 horas leva a um aumento de três vezes na quantidade absorvida de diclofenaco.

Após aplicação tópica de Diclofenaco Dietilamônio Emulgel23,2 mg/g (2 aplicações ao dia) em aproximadamente 400 cm² de pele, a extensão da exposição sistêmica determinada pela concentração no plasma de diclofenaco foi equivalente a do Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 11,6 mg/g (4 aplicações ao dia). A biodisponibilidade relativa do diclofenaco (razão entre as curvas AUC) para Diclofenaco Dietilamônio Emulgel 23,2 mg/g contra a do comprimido de diclofenaco de sódio de 50 mg foi de apenas 4,5% no sétimo dia (para doses equivalentes de diclofenaco de sódio). A absorção não foi modificada pela umidade ou o vapor de ataduras permeáveis.

Distribuição

99,7% do diclofenaco liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99,4%).

Concentrações de diclofenaco foram medidas no plasma, tecido sinovial e fluido sinovial após a aplicação tópica de diclofenaco dietilamônio gel, em articulações da mão e joelhos. As concentrações plasmáticas máximas são aproximadamente 100 vezes menores do que após a administração oral da mesma quantidade de diclofenaco.

O diclofenaco se acumula na pele que atua como um reservatório, liberando controladamente a droga para os tecidos subjacentes. Deste local, o diclofenaco preferencialmente distribui-se e permanece em tecidos profundos inflamados (como nas articulações), em vez de permanecer na corrente sanguínea, onde é encontrado em concentrações 20 vezes maiores do que no plasma.

Metabolismo

A biotransformação do diclofenaco envolve principalmente hidroxilações simples e múltiplas, seguidas pela glucuronidação, e parcialmente, a glucuronidação da molécula intacta.

Eliminação

O diclofenaco e seus metabolitos são excretados principalmente pela urina. O clearance sistêmico total do diclofenaco do plasma é 263 ± 56 ml/min. A meia-vida terminal plasmática é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm meias-vidas plasmáticas curtas de 1-3 horas. Um dos metabólitos, o 3’-hidroxi-4’-metoxi-diclofenaco tem uma meia-vida maior, mas é virtualmente inativo.

Populações especiais

Insuficiência renal e hepática: não é esperado o acúmulo de diclofenaco e de seus metabólitos em pacientes que sofrem de insuficiência renal. Nos pacientes com hepatite crônica ou com cirrose não descompensada, a cinética e o metabolismo do diclofenaco são as mesmas que nos pacientes sem doença hepática.

Informação Pré-Clínicas

Estudos pré-clínicos dos estudos de toxicidade de dose aguda e doses repetidas, bem como os estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade com diclofenaco não revelaram nenhum risco específico para humanos, nas doses terapêuticas recomendadas. O diclofenaco tópico foi bem tolerado em diversos estudos e não demonstrou potencial para fototoxicidade ou sensibilidade da pele.