Bula do Cibinqo

Cibinqo^® (abrocitinibe) é indicado para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave, em adultos e adolescentes acima de 12 anos, candidatos à terapia sistêmica, podendo ser utilizado com ou sem a associação de terapias tópicas para dermatite atópica.

Cibinqo^® é um medicamento destinado aos pacientes com dermatite atópica moderada a grave. Dermatite atópica é uma doença inflamatória, crônica de pele que causa pele seca, coceira e manchas na pele de vários tipos: manchas avermelhadas, com crostas e até pequenas feridas. A doença pode ter diferentes graus de acometimento, podendo ser leve, moderada e grave. No paciente com dermatite atópica, muitas substâncias no corpo do paciente contribuem para que o processo da inflamação e a coceira permaneçam.

Cibinqo^® age dentro das células controlando as substâncias que estão relacionadas com a inflamação e com a coceira em pacientes com dermatite atópica moderada a grave, ajudando no controle dos sinais e sintomas da doença.

Cibinqo^® pode ser utilizado com ou sem os medicamentos tópicos (aqueles que são utilizados diretamente na pele) para o tratamento da dermatite atópica.

Cibinqo^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica) conhecida ao abrocitinibe ou a qualquer componente da fórmula.

A dose inicial recomendada de Cibinqo^® é de 100 mg ou 200 mg uma vez ao dia com base nas características individuais do paciente:

• Uma dose inicial de 100 mg uma vez ao dia é recomendada para pacientes com maior risco de tromboembolismo venoso (TEV), evento cardiovascular adverso maior (MACE) e malignidade. Se o paciente não responder adequadamente a 100 mg uma vez ao dia, a dose pode ser aumentada para 200 mg uma vez ao dia (ver abaixo).
• Uma dose de 200 mg uma vez ao dia pode ser apropriada para pacientes que não apresentam maior risco de TEV, MACE e malignidade ou para pacientes com resposta inadequada a 100 mg uma vez ao dia. Após o controle da doença, a dose deve ser reduzida para 100 mg uma vez ao dia. Se o controle da doença não for mantido após a redução da dose, o novo tratamento com 200 mg uma vez ao dia pode ser considerado.

A dose efetiva mais baixa para manutenção deve ser considerada. A descontinuação do tratamento deve ser considerada em pacientes que não apresentam evidência de benefício terapêutico após 24 semanas. Siga a prescrição e recomendações do seu médico.

Cibinqo^® pode ser usado com ou sem terapias tópicas medicamentosas para tratamento da dermatite atópica.

Cibinqo^® deve ser administrado via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos, aproximadamente no mesmo horário do dia. Para pacientes que sentem náusea durante o tratamento com Cibinqo^®, a ingestão com alimentos pode melhorar a náusea.

Engula os comprimidos de Cibinqo^® inteiros e intactos com água. Não esmague, corte ou mastigue os comprimidos de Cibinqo^®.

O tratamento com Cibinqo^® não deve ser iniciado em pacientes com contagem de plaquetas, contagem absoluta de linfócitos, contagem absoluta de neutrófilos ou valor de hemoglobina alterados.

O início da resposta ao medicamento pode ser observado a partir do segundo dia após a primeira dose de 200 mg/dia e a partir do quinto dia após a primeira dose de 100 mg/dia.

Interrupção da dose

Caso o paciente desenvolva uma infecção grave, sepse ou infecção oportunista, deve-se considerar a interrupção de Cibinqo^® até que a infecção seja controlada. A interrupção da administração de Cibinqo^® deve ser considerada pelo seu médico para o manejo de alterações nos exames laboratoriais.

Doses esquecidas

Se uma dose for esquecida, os pacientes devem ser orientados a tomar a dose o quanto antes, a não ser que seja menos de 12 horas antes da próxima dose, nesse caso o paciente não deverá tomar a dose esquecida. Depois disso, deve-se retomar a dosagem no horário regular programado.

Interações medicamentosas

Quando a dose recomendada for de 100 mg ou 200 mg de Cibinqo^® uma vez ao dia, a dose deverá ser reduzida em 50%, ou seja, 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia, respectivamente, em pacientes que estejam tomando fortes inibidores do citocromo P450 (CYP) 2C19 (ex.: fluvoxamina, fluconazol). O uso de Cibinqo^® não é recomendado concomitantemente com indutores moderados ou fortes das enzimas CYP2C19/CYP2C9 (por exemplo, rifampicina, apalutamida, efavirenz, enzalutamida, fenitoína).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins)

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve. Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose recomendada de Cibinqo^® deve ser reduzida pela metade para 100 mg ou 50 mg uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência renal grave, 50 mg uma vez ao dia é a dose inicial recomendada. A dose diária máxima é de 100 mg.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (incapacidade do fígado de funcionar adequadamente)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Cibinqo^® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Uso em Idosos

A dose inicial recomendada para doentes com idade ≥ 65 anos é de 100 mg uma vez por dia.

Uso em Crianças

Cibinqo^® não é recomendado para crianças com menos de 12 anos de idade. A segurança e a eficácia de Cibinqo^® em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se uma dose for esquecida, você deve ser orientado a tomar a dose o quanto antes, a não ser que seja menos de 12 horas antes da próxima dose, caso em que o paciente não deverá tomar a dose esquecida. Depois disso, devese retomar a dosagem no horário regular programado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Possibilidade de infecções

Podem ocorrer reações graves, as mais frequentes foram herpes simples (herpes que se manifesta por feridas e bolhas ao redor da boca ou genitais), herpes-zóster (conhecido popularmente como “cobreiro”) e pneumonia (infecção nos pulmões).

Os riscos e benefícios do tratamento com Cibinqo^® devem ser cuidadosamente considerados pelo seu médico antes do início do tratamento nos pacientes com infecção crônica ou recorrente, que foram expostos à tuberculose, com histórico de infecção grave ou oportunista, que residiam ou viajaram em áreas endêmicas de tuberculose ou micoses endêmicas ou com condições subjacentes que podem predispor à infecção.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento. O paciente que desenvolver uma nova infecção durante o tratamento com Cibinqo^® deve ser submetido a um teste diagnóstico imediato e completo e a terapia adequada, indicada pelo médico, deve ser iniciada. A terapia com Cibinqo^® deverá ser interrompida se o paciente não responder à terapia padrão.

A tuberculose foi observada em estudos clínicos com abrocitinibe. Os pacientes devem ser investigados quanto a presença de tuberculose antes de iniciar a terapia com Cibinqo^®. O médico deve considerar exames anuais para pacientes que estão em áreas onde há muitos casos de tuberculose. Cibinqo^® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. Para pacientes com novo diagnóstico de tuberculose latente ou tuberculose latente prévia não tratada, deve ser iniciada terapia preventiva para tuberculose latente antes de iniciar o tratamento com Cibinqo^®.

Foi relatada reativação viral, incluindo reativação do vírus da herpes (ex.: herpes-zóster, herpes simples), em estudos clínicos. Se um paciente desenvolver herpes-zóster, a interrupção temporária do tratamento pode ser considerada até que o episódio se resolva.

A triagem de hepatite viral deve ser realizada de acordo com as diretrizes clínicas antes de se iniciar a terapia e durante a terapia com Cibinqo^®. Pacientes com evidência de hepatite B ou hepatite C ativa foram excluídos dos estudos clínicos. Se suspeita de hepatite durante o tratamento com Cibinqo^®, um hepatologista (médico especialista em doenças do fígado) deverá ser consultado.

Vacinação

Não há dados disponíveis sobre a resposta à vacinação em pacientes recebendo Cibinqo^®. O uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante ou imediatamente antes do tratamento. Antes de iniciar Cibinqo^®, recomenda-se que os pacientes sejam atualizados sobre todas as imunizações, incluindo vacinações profiláticas (preventivas) contra herpes-zóster, de acordo com as atuais diretrizes de imunização.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Foi relatada trombose venosa profunda [formação de um coágulo sanguíneo (trombo) numa veia profunda, mais comum nos membros inferiores (pernas)] e embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo) em pacientes que estavam recebendo inibidores da Janus quinase (JAK) incluindo Cibinqo^®. Cibinqo^® deve ser usado com cautela em pacientes com risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os fatores de risco que devem ser considerados pelo seu médico para determinar o risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar do paciente são: idade acima ou igual a 65 anos, tabagismo de longo prazo, malignidade atual [excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM)], histórico médico de trombose venosa profunda e embolia pulmonar, transtorno protrombótico (alteração no tempo de coagulação do sangue, ou seja, o tempo necessário para estancar um sangramento, por exemplo), uso de contraceptivos hormonais combinados (pílula anticoncepcional) ou terapia de reposição hormonal (medicamentos para menopausa), pacientes submetidos a cirurgias de grande porte e imobilização prolongada.. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente durante o tratamento com abrocitinibe para avaliar alterações no risco de TEV.

Em um estudo com o medicamento tofacitinibe (outro inibidor de JAK) em pacientes com artrite reumatóoide de 50 anos ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, uma taxa mais alta de TEV dependente da dose, incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) foi observada com tofacitinibe em comparação com inibidores de TNF (outra classe de medicamentos utilizada para o tratamento da artrite reumatoide).

Malignidade [excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM)]

Linfoma [câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)] e outras malignidades (cânceres) foram relatados em pacientes recebendo inibidores de JAK, incluindo abrocitinibe.

Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, pacientes que são fumantes atuais de longo tempo ou ex-fumantes por longo tempo, ou com outros fatores de risco de malignidade (por exemplo, malignidade atual ou histórico de malignidade), o abrocitinibe deve ser usado com cautela.

Câncer de pele não melanoma

CPNM foram relatados em pacientes recebendo abrocitinibe. O exame periódico da pele é recomendado para todos os pacientes, particularmente aqueles com risco aumentado de câncer de pele.

Alterações de exames de sangue

O tratamento com Cibinqo^® não deve ser iniciado em pacientes com alteração na contagem de plaquetas (células sanguíneas responsáveis pela coagulação do sangue), na contagem absoluta de linfócitos (células de defesa no sangue), na contagem absoluta de neutrófilos (células de defesa no sangue) ou no valor de hemoglobina [substância que fica dentro do glóbulo vermelho (hemácia) do sangue].

Seu médico deve monitorar a contagem de plaquetas e a contagem absoluta de linfócitos 4 semanas após o início da terapia com Cibinqo^® e, posteriormente, de acordo com o tratamento de rotina do paciente. Hemograma completo deve ser monitorado antes do início da terapia, 4 semanas após o início da terapia com Cibinqo^® e, posteriormente, de acordo com o tratamento de rotina do paciente.

Foi relatado um aumento dependente da dose nos parâmetros lipídicos (gorduras do sangue) séricos. Os parâmetros lipídicos devem ser avaliados antes do início da terapia, 4 semanas após o início da terapia com Cibinqo^® e, posteriormente, de acordo com o risco de doença cardiovascular e diretrizes clínicas. O efeito desses aumentos nos parâmetros lipídicos na morbidade e mortalidade cardiovascular não foi determinado. Pacientes com parâmetros lipídicos anormais devem ser monitorados e tratados de acordo com as diretrizes clínicas, devido aos riscos cardiovasculares conhecidos associados à hiperlipidemia. Se o abrocitinibe for escolhido, as intervenções para controlar as concentrações lipídicas devem ser implementadas de acordo com as diretrizes clínicas.

Condições imunossupressoras ou uso de medicamentos imunossupressores

A combinação com medicamentos biológicos, imunossupressores potentes como a ciclosporina ou outros inibidores da Janus quinase (JAK) não foi estudada. Seu uso concomitante com abrocitinibe não é recomendado, pois não pode ser excluído o risco de imunossupressão aditiva.

Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE)

MACE foram observados em pacientes tomando abrocitinibe.

Em um estudo com o medicamento tofacitinibe (outro inibidor de JAK) em pacientes com artrite reumatoide de 50 anos ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional, uma taxa mais alta de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), definidos como morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) não fatal e acidente vascular cerebral não fatal foram observados com tofacitinibe em comparação com os inibidores de TNF (uma outra classe de medicamentos para o tratamento da artrite reumatoide).

Portanto, em pacientes com 65 anos de idade ou mais, pacientes que são fumantes atuais de longo tempo ou exfumantes por longo tempo e pacientes com histórico de doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular, o abrocitinibe deve ser usado com cautela.

Idoso

O perfil de segurança observado em pacientes idosos foi semelhante ao da população adulta com as seguintes exceções: uma proporção maior de pacientes com 65 anos de idade ou mais descontinuaram os estudos clínicos e tiveram maior probabilidade de ter eventos adversos graves em comparação com pacientes mais jovens; existem dados limitados em doentes com idade superior a 75 anos.

Uso em pacientes com 65 anos de idade ou mais

Considerando o risco aumentado de eventos cardiovasculares maiores, malignidades, infecções graves e mortalidade por todas as causas em pacientes com 65 anos de idade ou mais, Cibinqo^® deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Gravidez e Lactação

Mulheres com potencial de engravidar devem ser orientadas a usar métodos contraceptivos (para evitar a gravidez) eficazes durante o tratamento e por 1 mês após a dose final de Cibinqo^®. Deve-se considerar o planejamento e a prevenção da gravidez. Cibinqo^® não deve ser usado durante a gestação.

Não há dados sobre a presença de Cibinqo^® no leite humano, nos efeitos sobre o bebê amamentado nem no efeito sobre a produção de leite. Cibinqo^® foi secretado no leite de ratas lactantes. Não se pode excluir riscos a recém-nascidos/bebês e Cibinqo^® não deve ser usado durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Cibinqo^® tem efeito sedativo nulo ou insignificante. No entanto, os pacientes que apresentem tonturas após a ingestão de abrocitinibe devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas até que a tontura desapareça.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento contém lactose.

As reações adversas encontradas em 1% ou mais dos pacientes que usavam Cibinqo^® durante os estudos do medicamento: náusea, vomito, nasofaringite (resfriado comum), dor de cabeça, herpes simples, herpes zoster, acne, fadiga (cansaço), tontura, infecção do trato urinário, impetigo (infecção na pele), dor na garganta, hipertensão, gastroenterite, dermatite de contato, influenza (gripe), dor ou desconforto abdominal, aumento de creatinofosfoquinase (uma enzima presente em músculos e outros locais) e diminuição do número de plaquetas no sangue.

Abaixo, listado as reações adversas por categorias de frequência:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea (enjoo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): herpes simples, herpeszóster, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), cefaleia (dor de cabeça), tontura, vômitos, dor abdominal superior, acne (doença inflamatória das glândulas sebáceas conhecidos como cravos e espinhas), creatinofosfoquinase sérica elevada (enzima do corpo que está presente em músculos e outros locais).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, linfopenia (redução de um tipo de célula de defesa no sangue: linfócito), hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no sangue), tromboembolismo venoso (entende-se por tromboembolismo venoso duas condições frequentes, que são a trombose venosa profunda e o tromboembolismo pulmonar).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cibinqo^® 50 mg, 100 mg ou 200 mg em embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.

Cada comprimido revestido de Cibinqo^® contém o equivalente a 50 mg, 100 mg ou 200 mg de abrocitinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry rosa II, Opadry^® (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, macrogol, triacetina, óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de Cibinqo^® 50 mg contém 1,365 mg de lactose monoidratada.

Cada comprimido revestido de Cibinqo^® 100 mg contém 2,73 mg de lactose monoidratada.

Cada comprimido revestido de Cibinqo^® 200 mg contém 5,46 mg de lactose monoidratada.

Cibinqo^® foi administrado em estudos clínicos até uma dose oral única de 800 mg. Não há experiência com superdose de Cibinqo^®. Não existe um antídoto específico para a superdose de Cibinqo^®. Em caso de superdose, o médico deve recomendar que o paciente seja monitorado em relação a sinais e sintomas de reações adversas. O tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Dados farmacocinéticos de dose oral única de até 800 mg em voluntários adultos saudáveis indicam que mais de 90% da dose administrada deverá ser eliminada dentro de 48 horas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Cibinqo^® que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos contendo fluvoxamina e fluconazol, pois pode ser necessário ajuste de dose de Cibinqo^®.

Não é recomendável o uso concomitante de rifampicina durante o tratamento com Cibinqo^®.

O uso de Cibinqo^® concomitante com probenecida aumenta a exposição do abrocinitibe, no entanto, não é clinicamente significativo e não há recomendação para ajustar a dose.

Não foi observado efeito clinicamente significativo de Cibinqo^® em estudos de interação medicamentosa com contraceptivos orais (pílula anticoncepcional) com os hormônios etinilestradiol e levonorgestrel, ou com medicamentos como a rosuvastatina, metformina, midazolam, cafeína ou efavirenz.

A coadministração de etexilato de dabigatrana com uma dose única de Cibinqo^® 200 mg aumentou a concentração de dabigatrana . Deve-se ter cautela no uso concomitante de abrocitinibe com dabigatrana. O efeito do abrocitinibe na farmacocinética desses medicamentos não foi avaliado. Deve-se ter cautela, pois os níveis de alguns substratos, como digoxina, podem aumentar.

Informe seu médico os medicamentos que você está usando.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Cibinqo^® comprimidos revestidos devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Manter na embalagem original.

Após a abertura do frasco de Cibinqo^®, o medicamento deve ser utilizado em até 45 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Cibinqo^® 50 mg: comprimidos revestidos ovais, revestidos por película rosa, com a gravação “PFE” numa das faces e “ABR 50” na outra.
• Cibinqo^® 100 mg: comprimidos revestidos redondos, revestidos por película rosa, com a gravação “PFE” numa das faces e “ABR 100” na outra.
• Cibinqo^® 200 mg: comprimidos revestidos ovais, revestidos por película rosa, com a gravação “PFE” numa das faces e “ABR 200” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0491

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte Freiburg
Freiburg – Alemanha

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.