Bula do Carmustina

Carmustina é indicado em pacientes com glioma de alto grau de malignidade recentemente diagnosticado como um adjuvante à cirurgia e ao tratamento por radiação.

Carmustina é indicado como um adjuvante à cirurgia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente para os quais a ressecção cirúrgica é indicada.

Carmustina é contraindicado em indivíduos que demonstraram hipersensibilidade à carmustina ou qualquer um dos componentes do implante.

Cada Carmustina contém 7,7 mg de carmustina, resultando em uma dose de 61,6 mg quando 8 implantes são implantados. É recomendado que no máximo 8 implantes sejam colocados na cavidade de ressecção se o tamanho e formato da mesma permitirem. Se o tamanho e formato não acomodarem 8 implantes, o número máximo de implantes como permitido deve ser colocado. Como não há experiência clínica não mais que 8 implantes devem ser usados por procedimento cirúrgico.

É recomendado que o implante seja retirado da embalagem estéril somente no momento da implantação nas cavidade de ressecção.

Manuseio e Descarte

Os implantes devem ser manuseados somente por pessoal usando luvas cirúrgicas porque a exposição à carmustina pode causar queimadura grave e hiperpigmentação da pele. O uso de luvas duplas é recomendado e as luvas externas devem ser descartadas em um recipiente de lixo de risco biológico após o uso. Um instrumento cirúrgico dedicado ao manuseio dos implantes deve ser usado para a colocação do implante. Se a repetição de uma intervenção neurocirúrgica for indicada, qualquer implante ou resto de implante deve ser manuseado como um agente potencialmente citotóxico. Qualquer produto não usado ou material de descarte deve ser descartado como material citotóxico de acordo com os procedimentos do hospital.

Carmustina deve ser manuseado com cuidado. Os sachês contendo Carmustina devem ser enviados para a sala de cirurgia e permanecerem fechados até que seja o momento da colocação dos implantes.

A superfície externa do sachê não é estéril. Caso derrube um implante, ele deve ser descartado apropriadamente.

Instruções para abertura do sachê contendo implante de Carmustina

1. Para remover o laminado interno estéril do sachê externo, localizar a extremidade e lentamente puxar em um movimento para fora.
   
2. Não puxar em um movimento para baixo apoiando as articulações dos dedos sobre o sachê. Isto pode exercer pressão no implante e causar sua quebra.
   
3. Remover o sachê interno prendendo a borda dobrada e puxando para cima.
   
4. Para abrir o sachê interno, gentilmente segurar a borda dobrada e cortar em uma forma parecida com um arco ao redor do implante.
   
5. Para remover o Carmustina, gentilmente prender o implante com a ajuda de pinças e colocá-lo em um campo estéril designado.
   

Uma vez que o tumor foi ressectado, a patologia do tumor confirmada, e obtida a hemostasia, até 8 implantes de Carmustina podem ser colocados para cobrir o máximo possível a cavidade de ressecção. Ligeira sobreposição dos implantes é aceitável. Implantes quebrados ao meio podem ser usados, mas implantes quebrados em mais de 2 partes devem ser descartados em um recipiente de risco biológico. Celulose regenerada oxidada (Surgicel^®) pode ser colocada sobre os implantes para fixá-los contra a superfície da cavidade. Após a colocação dos implantes, a cavidade da ressecção deve ser irrigada e a dural fechada de modo resistente à água.

Não existe experiência clínica com o uso de mais que 8 implantes de Carmustina por procedimento cirúrgico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

As interações de Carmustina com outras drogas não foram formalmente avaliadas.

Resultados de Eficácia

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Cirurgia Primária

Em estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado conduzido em 240 pacientes adultos com glioma de alto grau de malignidade recentemente diagnosticado submetidos à craniotomia inicial para ressecção do tumor (Estudo 1), a sobrevida mediana foi aumentada de 11,6 meses com placebo para 13,9 meses com o implante de carmustina Carmustina (valor-p 0.079, não estratificado teste log-rank) na fase do estudo original.

O placebo utilizado era um implante sem carmustina, mas com a mesma matriz polimérica do medicamento em estudo.

A população no Estudo 1 foi 67% do sexo masculino, 97% brancos, a idade mediana foi 53 anos (variação: 21 – 72). No Estudo 1, 87% tinham um performance status de Karnofsky ≥ 70 e 71% tinham um performance status de Karnofsky de ≥ 80%. No Estudo 1, 78% tinham o subtipo histológico de glioblastoma multiforme como determinado pela revisão de patologia central. E 38% dos pacientes receberam 8 implantes e 78% receberam ≥ 6 implantes. Começando 3 semanas após a cirurgia, 80% dos pacientes receberam terapia de radiação de campo limitado padrão (RT) descrito como 55 – 60 Gy em 28 a 30 frações ao longo de 6 semanas; um adicional de 11% não recebeu nenhuma radioterapia e o restante recebeu radioterapia não padrão ou uma combinação de radioterapia padrão e não padrão. No momento da progressão, 24% receberam quimioterapia sistêmica.

Ocorreram mortes dentro de 30 dias da implantação em 5 pacientes (4%) recebendo Carmustina comparado a 2 pacientes (2%) recebendo placebo. As mortes no braço Carmustina resultaram de hematoma/edema cerebral (n = 3), embolismo pulmonar (n = 1) e evento coronário agudo (n = 1). As mortes no braço placebo resultaram de sepse (n = 1) e doença maligna (n = 1).

Tabela 1: Sobrevida Global em Pacientes com Glioma Recentemente Diagnosticado, Estudo 1:

Sobrevida Global – ITT*	Carmustina (n = 120)	Placebo Implante (n = 120)
Número de mortes, n (%)	111 (93%)	117 (98%)
Sobrevida global mediana, meses (95% CI)	13.9 (12.1, 15.1)	11.6 (10.2, 12.7)
Razão de risco (95% CI)	0.73 (0.56, 0.95)
Test Log-Rank valor-p	< 0.02**

*Baseado na análise final, teste log-rank não estratificado especificado no protocolo.
**Valor-p não ajustado par comparações múltiplas.

Figura 1: Sobrevida Global para Pacientes com Glioma de Alto Grau de Malignidade Recentemente Diagnosticado – Curvas Kaplan-Meier por Grupo de Tratamento*

*Baseado na análise final, teste log-rank não estratificado especificado no protocolo; valor-p não ajustado par comparações múltiplas.

Glioblastoma Multiforme Recorrente

A segurança de Carmustina foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado (1:1), duplo-cego, placebo controlado de 222 pacientes com glioma de alto grau de malignidade recorrente que receberam até 8 Carmustina ou placebo correspondente, implantados contra as superfícies da ressecção após a ressecção máxima do tumor (Estudo 2). Era solicitado que os pacientes tivessem recebido previamente terapia de radiação de feixe externo suficiente para desqualificá-los de terapia de radiação adicional. Todos os pacientes foram elegíveis para receber quimioterapia que foi suspensa por pelo menos 4 semanas (6 para nitrosoureias) antes e 2 semanas após a cirurgia.

A população no Estudo 2 era de 64% do sexo masculino, 92% brancos, e tinha uma idade mediana de 49 anos (variação: 19 – 80). No Estudo 2, 65% tinham subtipo histológico de glioblastoma multiforme, 26% tinham astrocitoma anaplástico ou outra variante anaplástica, 73% tinham um performance status de Karnofsky ≥ 70, 53% tinham um performance status de Karnofsky de ≥ 80%, 73% tinham somente uma cirurgia prévia, e 46% tinham tratamento prévio com nitrosoureia. No Estudo 2, 81% dos pacientes receberam 8 implantes e 96% receberam ≥ 6 implantes.

No Estudo 2, 64 reações adversas graves foram relatadas em 43 pacientes (39%) recebendo Carmustina. As reações adversas observadas nos pacientes tratados com Carmustina estão na Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS. Meningite ocorreu em 4 pacientes recebendo Carmustinas e em nenhum dos pacientes recebendo placebo.

Meningite bacteriana foi confirmada em 2 pacientes:

• O primeiro com início quatro dias após a implantação de Carmustina; o Segundo após ressecção para recorrência do tumor 155 dias após a implantação de Carmustina. Um caso, atribuído à meningite química resolveu após tratamento com esteroide. A causa do quarto caso foi indeterminada, mas resolveu após tratamento com antibiótico.

As taxas de sobrevida e mortalidade em 6 meses no subgrupo de pacientes com glioblastoma multiforme recorrente foram medidas de desfecho exploratórias e estão resumidas na Tabela 2 e Figuras 2 e 3. Não foi observado prolongamento da sobrevida em pacientes com diagnósticos patológicos diferentes de glioblastoma multiforme.

Tabela 2: Principais medidas de desfecho de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente, Estudo 2:

---	Carmustina	Placebo
Glioblastoma multiforme	n = 72	n = 73
Sobrevida em 6 Meses
Número de mortes, n (%)	32	47
Taxa de sobrevida em 6 meses (%)	56%	36%
Valor-p do teste Log-Rank	0,013**
Valor-p do teste Gehan’s generalized Wilcoxon	0,015**
Sobrevida global
Número de mortes, n (%)	71 (99%)	72 (99%)
Mediana da sobrevida global (95% CI) (meses)	6,51 (5,32; 7,49)	4,63 (3,78; 5,52)
Valor-p do teste Log-Rank	0,181**
Valor-p do teste Gehan’s generalized Wilcoxon	0,021**

**Valor-p não ajustado para comparações múltiplas.

Figura 2: Sobrevida em 6 Meses para Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recorrente – Curvas de Kaplan-Meier por Grupo de Tratamento:

Figura 3: Sobrevida Global (meses) para Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recorrente – Curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamento:

Referências Bibliográficas:

1. Estudo 1: Westphal, M., Hilt, D.C., Bortey, E., Delavault, P., Olivares, R., Warnke, P.C., Whittle, l.R., Jaaskelainen, J., and Ram, Z. (2003) A phase 3 trial of local chemotheraphy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Carmustina wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro- Oncology [serial online], Doc. 02-023, February 10, 2003. URL http://neurooncology.mc.duke.edu - A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Carmustina wafers) in patients with primary malignant glioma.
2. Estudo 2: Brem, H., Piantadosi, S., Burger, P.C., Walker, M., Selker, R., Vick, N.A., Black, K., Sisti, M., Brem, S., Mohr, G., Muller, P., Morawetz, R., Schold, S.C. (1995) Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet; 345, No. 8956, p1008-1012, April 22, 1995. URL http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(95)90755-6/abstract - Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Carmustina foi desenhado para difundir carmustina diretamente na cavidade cirúrgica criada quando um tumor cerebral é ressectado. Na exposição ao ambiente aquoso da cavidade da ressecção, as ligações anidrido no copolímero são hidrolisadas, liberando carmustina, carboxifenoxipropano, e ácido sebácico. A carmustina liberada do implante Carmustina difunde no tecido cerebral circundante e produz um efeito antineoplásico pela alquilação de DNA e RNA.

A carmustina mostrou degradar tanto espontaneamente quanto metabolicamente. A produção de uma entidade alquilante, hipoteticamente um íon cloroetil carbônio, leva à formação de ligações cruzadas de DNA.

A atividade tumoricida de Carmustina é dependente da liberação da carmustina na cavidade do tumor em concentrações suficientes para citotoxicidade efetiva.

Mais que 70% do copolímero degrada-se em 3 semanas. A disposição metabólica e excreção dos monômeros diferem. O carboxifenoxipropano é eliminado pelo rim e ácido sebácico, um ácido graxo endógeno, é metabolizado pelo fígado e eliminado como CO2 em animais.

Farmacocinética

A absorção, distribuição, metabolismo e excreção do copolímero em humanos são desconhecidos. As concentrações de carmustina liberadas pelo Carmustina no tecido do cérebro humano não foram determinadas. Os níveis plasmáticos de carmustina após Carmustina ser implantado não foram determinados. Em coelhos que receberam implantes contendo 3,85% de carmustina, não foram encontrados níveis detectáveis de carmustina no plasma ou fluido cérebro-espinhal.

Após uma infusão intravenosa de carmustina em doses variando de 30 a 170 mg/m², a meia-vida terminal, clearance (depuração), e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram 22 minutos, 56 mL/min/kg, e 3,25 L/kg, respectivamente. Aproximadamente 60% da dose intravenosa de 200 mg/m² de ¹⁴C-carmustina foram excretados na urina ao longo de 96 horas e 6% foram eliminadas como CO₂.

Os implantes de Carmustina são biodegradáveis no cérebro humano quando inseridos na cavidade após a ressecção do tumor. A taxa de biodegradação é variável de paciente para paciente.

• Bula do Profissional do Medicamento Gliadel^®.

Câncer de Cérebro, Glioblastoma Cerebral Multiforme