Bula do Carisoprodol + Fenilbutazona + Paracetamol

Este medicamento é indicado para o tratamento dos casos agudos de espondilite anquilosante, episódios agudos de artrite reumatoide e osteoartrose, e formas agudas de reumatismo extra-articular, quando não houver resposta ao tratamento com outras substâncias anti-inflamatórias não esteroides, além de todas as situações em que seja necessário aliviar a dor e obter relaxamento da musculatura esquelética. 

O alívio da dor e o relaxamento muscular são observados cerca de 1 hora após a ingestão do produto e duram cerca de 6 horas. O efeito anti-inflamatório pode ser sentido após 1 ou 2 dias de uso.

Este medicamento é contraindicado para pacientes predispostos a dispepsias, ou sabidamente portadores de alguma lesão da mucosa gástrica. Não deve ser administrado a pacientes com intolerância gástrica ao ácido acetilsalicílico, a portadores de lesão hepática grave e a pacientes hemofílicos.

Deve-se tomar cuidado em pacientes com função renal comprometida, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial grave, alterações da tireoide, hipersensibilidade aos derivados pirazólicos e síndrome de Sjögren.

Como outros agentes anti-inflamatórios não esteroides, este medicamento também é contraindicado para pacientes nos quais os acessos de asma, urticária, ou rinite aguda são desencadeados pelo ácido acetilsalicílico ou por outros medicamentos inibidores da prostaglandina-sintetase. É contraindicado nos casos de porfiria aguda intermitente.

Como todo medicamento, é absolutamente contraindicado nos três primeiros meses de gravidez e, após esse período, só deve ser empregado nos casos de absoluta necessidade e sob orientação médica. Embora, ao contrário de vários outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, não se tenha constatado relação causal entre a fenilbutazona e o fechamento prematuro do ducto arterioso no feto, a medicação não deverá ser administrada nos 3 últimos meses de gravidez.

Este medicamento é contraindicado para menores de 14 anos.

Para as doenças reumáticas, como norma, podem ser recomendadas as seguintes doses

Tomar 2 comprimidos, de 6 em 6 horas ou de 8 em 8 e depois 2 a 3 comprimidos por dia, (1 comprimidos a cada 12 horas ou 1 comprimido a cada 8 horas), com um pouco de água e sem mastigar. O prazo para esta alteração na posologia ficará a critério médico.

Como analgésico e relaxante muscular

Tomar 2 comprimidos por vez, no máximo 3 vezes ao dia.

Recomenda-se individualizar a posologia, adaptando-se em particular ao quadro clínico, bem como à idade do paciente e às suas condições gerais. Devem ser utilizadas as doses mínimas eficazes.

Carisoprodol + Fenilbutazona + Paracetamol não deve ser administrado em altas doses, ou por períodos prolongados, sem controle médico.

Não ultrapassar o limite de 4000 mg de paracetamol por dia e a não consumir álcool durante o uso deste medicamento, pois ele aumenta o risco de dano hepático.

Ao prescrever este medicamento, verifique se o paciente já está usando outro medicamento que contenha paracetamol.

Fenilbutazona pode aumentar a atividade de

• Insulina;
• Cloroquina.

Anticoagulantes orais

Aumenta a atividade dos anticoagulantes orais como os cumarínicos (warfarina e a fenindiona) e a heparina. Os anticoagulantes podem acentuar o seu efeito hemorrágico.

Antidiabéticos orais

Glibenclamida, clorpropamida, repaglinida, nateglinida, acarbose, rosiglitazona, pioglitazona, sitagliptina e vildagliptina.

Fenitoína

Anticonvulsivante que pode ter sua degradação metabólica diminuída, aumentando seu efeito.

Lítio

A fenilbutazona causa aumento de reabsorção tubular deste elemento, elevando, portanto, sua concentração sérica quando tomados juntamente.

Metotrexato

Aumenta a atividade e os efeitos tóxicos desta substância.

Esteroides adrenocorticoides

Tais como a hidrocortisona e a aldosterona, proporcionam o aumento da irritação e sangramento estomacal.

Anti-inflamatórios não hormonais

Como por exemplo, o naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenaco, aceclofenaco, sulindac, nimesulida, fentiazac, indometacina, cetorolaco, etc., podem aumentar os efeitos colaterais.

Ciclosporina

Pode aumentar o efeito nefrotóxico.

Sulfonamidas 

Sulfametazol, sulfametoxazol, sulfadiazina.

Fenilbutazona pode acelerar o metabolismo de

Dicumarol, aminofenazona, digitoxina, e a cortisona através da indução de enzimas microssomais hepáticas.

Fenilbutazona tem sua duração e/ou efeito diminuídos com

Barbitúricos (fenobarbital, tiopental, tiamilal, metohexital, secobarbital, pentobarbital); Clorofenamina; Rifampicina; Prometazina; Prednisona.

A meia-vida de eliminação da fenilbutazona (normalmente cerca de 75h) se reduz para aproximadamente 57 h.

Colestiramina

Reduz a absorção entérica da fenilbutazona, aumentando a sua eliminação.

Fenilbutazona tem sua duração e/ou concentração aumentada com

Metilfenidato

A concentração sérica da oxifenbutazona se eleva e a meia-vida de eliminação da fenilbutazona é prolongada, quando as duas substâncias são tomadas juntamente.

Esteroides anabólicos tais como anadrol, oxadrin e durabolin

Aumentam a concentração da oxifenbutazona.

Medicamentos que aumentam a hepatotoxicidade do paracetamol

• Probenecida, carbamazepina, hidantoína, rifampicina e sulfimpirazona;
• Barbitúricos (fenobarbital, tiopental, tiamilal, metohexital, secobarbital, pentobarbital);
• Antibióticos tais como a rifampicina e algumas quinolonas, como o ciprofloxacino: podem se associar ao paracetamol e provocar uma lesão de fígado.

Carisoprodol tem sua ação aumentada com

Álcool

Aumenta a sonolência.

Depressores centrais

Aumentam a sonolência.

Indutores do sono, hipnóticos ou barbitúricos, tais como

Fenobarbital.

Ansiolíticos

Diazepam, lorazepam.

Opiáceos ou narcóticos

Morfina, heroína, codeína, meperidina.

Inalantes ou solventes (colas, tintas, removedores e outros).

 Exames de laboratório

• A fenilbutazona desloca o hormônio tireoidiano (T3, T4 e TSH) das suas ligações com as proteínas do soro e pode, desta maneira, dificultar a interpretação das provas da função da tireoide;
• O paracetamol pode interferir nos exames de glicemia em fitas reagentes diminuindo em até 20% os valores medidos médios de glicose;
• A bentiromida fica invalidada nos resultados dos testes da função pancreática, a menos que o uso de paracetamol seja descontinuado três dias antes da realização do exame;
• Na determinação do ácido úrico no sangue, o paracetamol pode produzir valores falsamente aumentados, quando for utilizado o método de tungstato;
• O paracetamol pode produzir falsos resultados positivos na determinação qualitativa do ácido-5-hidroxiindolacético, um metabólito de serotonina, quando for utilizado o reagente nitrozonaftol.

Resultados de eficácia

Carisoprodol + Fenilbutazona + Paracetamol é uma associação constituída de três substâncias carisoprodol, fenilbutazona e paracetamol. A fenilbutazona tem sido empregada na prática clínica desde 1948 como antiflogístico e com efeitos analgésico e antipirético em segundo plano, fundamentando esse emprego em inúmeros ensaios experimentais.

A fenilbutazona, derivado pirazólico, é um anti-inflamatório não esteroide, inibidor da enzima ciclooxigenase, diminuindo a síntese de prostaglandinas, interfere nos mecanismos de complexos da inflamação, inibindo a reação imediata (hiperemia), diminuindo a permeabilidade exagerada das paredes capilares presente nos estados inflamatórios, bloqueando a ação da bradicinina e calicidina. Seu efeito analgésico propriamente dito, menor que o antiflogístico, foi demonstrado laboratorialmente em cães e coelhos, por meio da inibição dolorosa da irritação elétrica da polpa dental.

O paracetamol apresenta ação analgésica superior aos analgésicos comuns. É rapidamente absorvido, oferecendo níveis plasmáticos imediatos e é eliminado totalmente pela via urinária em 4 horas. O paracetamol tem ainda propriedades antipiréticas e não intervém na contratilidade de vasos sanguíneos, nem modifica a frequência do ritmo cardíaco.

O carisoprodol é um relaxante muscular esquelético com ação central, cujo mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, mas deve estar relacionado aos seus efeitos sedativos.

Associação Paracetamol e Fenilbutazona

A eficácia da associação é comprovada em vários estudos realizados em afecções reumáticas de motoristas profissionais, em angiologia, em traumatologia, em reumatologia, e nas artroses da coluna no alívio da dor. 

A associação paracetamol e fenilbutazona tem ação analgésica superior quando comparada aos ativos utilizados isoladamente e promove uma nítida potencialização dos efeitos, possibilitando uma ação mais rápida no combate da dor. Essa potencialização se dá uma vez que a fenilbutazona retarda o metabolismo de certos grupos químicos entre os quais incluem-se os derivados da acetanilida (paracetamol). Este retardamento na metabolização de uma substância associada, não apenas potencializa o efeito terapêutico da mesma como também diminui significativamente a incidência de efeitos secundários, tendo em vista a possibilidade da utilização de menor quantidade da substância potencializada e potencializadora como ocorre com a presente associação.

Estudo farmacocinético da associação demonstrou que não ocorre acúmulo de metabólitos tanto no sangue quanto nos órgãos.

Associação de carisoprodol e fenilbutazona 

Estudo clínico comparativo da associação de carisoprodol e fenilbutazona no tratamento da síndrome da disfunção da articulação temporomandibular, demonstrou que essa associação atua como relaxante muscular com efeito sedativo e analgésico. Além disso, foi eleito o produto de escolha e o mais eficaz no alívio da dor.

Associação carisoprodol e paracetamol 

Esta associação demonstrou ser uma boa combinação, pois une o efeito relaxante do carisoprodol com o efeito analgésico do paracetamol. O carisoprodol atua centralmente na formação reticular e bloqueia os impulsos nervosos eferentes. Além do efeito relaxante muscular, observam-se também um efeito analgésico e um leve efeito antipirético.

Para melhorar o efeito analgésico, o carisoprodol foi combinado com uma substância cujo efeito analgésico aparece antes que o efeito relaxante – o paracetamol. A conclusão do estudo foi que devido aos efeitos favoráveis e a boa tolerabilidade, essa associação é muito útil em casos onde outros analgésicos falharam na obtenção do efeito terapêutico desejado.

Carisoprodol + Fenilbutazona + Paracetamol é indicado nas formas agudas de reumatismo articular e extra-articular, por curto período de tratamento, destaca-se pela adequada combinação dos princípios ativos, utilizados isolados ou em associação em diversos países. 

Características Farmacológicas

Propriedades

Este medicamento possui propriedades anti-reumática, anti-inflamatória, analgésica, antipirética e miorrelaxante. 

A fenilbutazona exerce ação uricosúrica pela redução da reabsorção tubular do ácido úrico. 

No mecanismo de ação da fenilbutazona, a inibição da ciclooxigenase (prostaglandina-sintetase) representa o fator principal, restringindo a produção das prostaglandinas (principalmente as séries “E” e “F”), as quais participam do desenvolvimento da reação inflamatória, dolorosa e febril. Em condições experimentais, a fenilbutazona também inibe as funções leucocitárias (quimiotaxia, liberação/atividade de enzimas lisossômicas). 

O paracetamol é um analgésico e antipirético cujo mecanismo de ação parece ser ao mesmo tempo central e periférico. 

O carisoprodol é um miorrelaxante de ação central. 

Farmacocinética

Fenilbutazona 

A fenilbutazona é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal. 

Após a administração oral, as concentrações séricas máximas são atingidas em 2 horas aproximadamente. Em seguida às doses repetidas de 100, 200 ou 300 mg diariamente, as concentrações séricas médias são de 52, 83 e 95 mcg/mL, respectivamente. 

As medidas das áreas sob as curvas das concentrações séricas mostram que, das doses administradas, 63% circulam no plasma como fenilbutazona não modificada, 23% como oxifenbutazona e cerca de 2,5% na forma de outros hidroximetabólitos. É de 98,99% a percentagem de fenilbutazona ligada às proteínas séricas. 

A fenilbutazona distribui-se no organismo em diversos tecidos e líquidos, por exemplo, o líquido sinovial. Sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 75 horas, sendo prolongada nos pacientes geriátricos para cerca de 105 horas. 

A fenilbutazona é extensamente metabolizada no fígado, sendo excretada quase inteiramente sob a forma de metabólitos, aproximadamente ¾ na urina (cerca de 40% como C-glicuronídeo de fenilbutazona e aproximadamente 10-15% como C-glicuronídeo de hidroxifenilbutazona) e cerca de ¼ nas fezes. 

Paracetamol 

O paracetamol é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. 

O pico de concentração plasmática é atingido em ½ a 1 hora e a meia-vida plasmática é de 3 horas aproximadamente. 

A ação analgésica ocorre através de dois mecanismos de ação.

Periférico

Capacidade de modular os receptores (efeito ligeiro do paracetamol). A ação analgésica é fraca. 

Central

(Medula espinhal e tronco cerebral) o efeito do paracetamol na transmissão nociceptiva; mesmo em caso de inflamação, mantém-se.

A ação antipirética deve-se à molécula de anilina, que é uma amina aromática muito tóxica, que apenas serve para a introdução de radicais na estrutura, de forma a diminuir a toxicidade do composto base. É devido a esta ação que o paracetamol é usado como terapia de escolha no tratamento da febre. 

A ação anti-inflamatória é fraca ou inexistente. A reação inflamatória é composta por eventos que ocorrem nos tecidos em resposta à uma agressão ao organismo, que pode ser de diferentes naturezas. Consiste em reações imunologicamente específicas e em reações inatas sem base imunológica (vasculares e celulares) que inibem as enzimas do hipotálamo.

O paracetamol não é capaz de inibir a COX quando existem peróxidos (H2X2) e radicais livres em concentrações elevadas. É de notar que, nos locais de inflamação normalmente existem grandes concentrações de peróxidos produzidos pelos leucócitos. Quando há peróxidos e radicais livres indicadores de inflamação (mensageiros pós-inflamatórios) a COX fica ativada e produz prostaglandinas. Há fármacos que competem com eles controlando o processo inflamatório.

Ao contrário de outros AINEs (como o AAS), o paracetamol

• Não interfere com a agregação plaquetária; 
• Não interfere com a ação dos anticoagulantes orais; 
• Não tem ações metabólicas apreciáveis; 
• Não modifica o equilíbrio ácido-base; 
• Não modifica a eliminação do ácido úrico; 
• Não está associado à Síndrome de Reye em crianças; 

O paracetamol é total e rapidamente absorvido por via oral e liga-se a proteínas plasmáticas.

Farmacocinética e metabolismo 

O paracetamol é rapidamente e quase completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. O paracetamol tem uma distribuição relativamente uniforme ao longo da maior parte dos fluidos orgânicos. 

Biotransformação do paracetamol 

O paracetamol não inibe a ativação dos neutrófilos tal como o fazem os outros AINEs.

Doses terapêuticas únicas ou repetidas de paracetamol não têm efeitos nos sistemas respiratório e cardiovascular. Não provoca variações no equilíbrio ácido-base e não produz irritação gástrica, erosão ou sangramento, que podem ocorrer pela administração de salicilatos. Também não tem efeitos sobre as plaquetas, tempo de coagulação ou na excreção de ácido úrico.

É quase completamente metabolizado no organismo pelas enzimas microssomais hepáticas (o paracetamol é o substrato para a isoenzima CYPIA2-cit. P450). 

Durante a permanência do paracetamol no organismo este vai ser biotransformado/metabolizado, ou seja, a sua molécula vai sofrer a ação de enzimas que pertencem a sistemas enzimáticos que mantêm o metabolismo normal do organismo, que modificam a sua estrutura e consequentemente as suas características físico-químicas e farmacológicas, podendo resultar moléculas mais simples ou mais complexas. 

Os metabólitos são mais hidrossolúveis do que os fármacos que lhes deram origem porque normalmente contêm maior número de grupos funcionais hidrofílicos, ou porque apresentam frações da molécula relativamente poucas lipofóbicas. Estes tendem a estar, em regra, mais ionizados em pHs fisiológicos formando sais hidrossolúveis (havendo exceções), para tornar os metabólitos mais facilmente excretáveis do que os fármacos originais que, por sua vez são demasiadamente lipofílicos para serem absorvidos. 

A biotransformação nem sempre implica na perda total ou parcial da atividade farmacodinâmica; também pode originar metabólitos ativos, tóxicos ou inativos. 

A biotransformação dos fármacos faz-se frequentemente por várias reações químicas simultâneas ou sucessivas, dependendo da formação dos metabólitos das reações enzima/substrato existentes no momento. 

Após doses terapêuticas, 90% a 100% do fármaco pode ser recuperado na urina durante o 1º dia, primariamente após conjugação hepática com o ácido glucurônico (±60%), ácido sulfúrico (±35%) ou cisteína (±3%). Pequenas quantidades dos metabólitos hidroxilados e acetilados também podem ser detectados. 

As crianças têm menor capacidade de glucuronidação do fármaco, do que os adultos. 

Uma pequena porção de paracetamol é metabolizada pelo citocromo P450, ocorrendo hidroxilação para formar NAPQI (N-acetil-benzoquinoneimina), um intermediário altamente reativo. Este metabólito normalmente reage com grupos sulfidrila da glutationa. No entanto, após a ingestão de altas doses de paracetamol, o metabólito é formado em quantidades suficientes para depletar a glutationa hepática. 

Um exemplo de um intermediário reativo tóxico é um metabólito do paracetamol, que é muito reativo e que se liga a nucleófilos tais como a glutationa. 

Quando a glutationa celular é depletada, o metabólito liga-se a macromoléculas celulares, mecanismo pelo qual se manifesta a toxicidade hepática do paracetamol. 

O paracetamol é mais tóxico, quando as enzimas do citocromo P450 estão aumentadas, tal como após a exposição ao etanol ou ao fenobarbital, uma vez que estes são responsáveis pela produção de metabólitos tóxicos. 

A biotransformação dos fármacos pode ter lugar em diversos órgãos: rim, intestino (incluindo a via biliar) e pulmão. 

O fígado é o órgão mais importante, devido à sua diversidade enzimática e, tem importância quantitativa resultante da sua massa, retículo endoplasmático e citosol. 

Carisoprodol 

O carisoprodol também é bem absorvido por via oral, sofre metabolismo no fígado e é excretado por via renal sob a forma de metabólitos. O seu modo de ação é através do bloqueio da atividade interneuronal na formação reticular descendente e na medula espinhal. 

A absorção oral alcança níveis efetivos em 30 min; pico plasmático de 4 hs com duração de ação de 4 a 6 hs e meia-vida de eliminação de 8 hs. Metabolismo hepático com menos de 1% de excreção renal.

Artrite, Dor Muscular, Espondilite