Bula do Carboplatina

Carboplatina solução injetável, faz parte da segunda geração de derivados da cisplatina que mostram atividade antineoplásica contra uma série de malignidades.

Carboplatina solução injetável está indicado no tratamento de estados avançados do carcinoma de ovário de origem epitelial (incluindo tratamentos de segunda linha e paliativo em pacientes que já tenham recebido medicamentos contendo cisplatina). Está também indicado no tratamento do carcinoma de pequenas células de pulmão, nos carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço e nos carcinomas de cérvice uterina.

A administração de Carboplatina está contraindicada a pacientes com insuficiência renal grave, mielodepressão grave e/ou na presença de sangramento volumoso. Está também contraindicada a pacientes com hipersensibilidade à Carboplatina ou a outros compostos contendo platina (por exemplo, cisplatina).

Carboplatina pode ser administrado tanto como agente único ou em combinação com outros medicamentos antineoplásicos. Carboplatina deve ser utilizado apenas por via intravenosa e deve ser administrado por infusão IV por um período de no mínimo 15 minutos.

A dose de Carboplatina pode ser determinada através de:

Função Renal e Área de superfície corporal.

Determinação de dose de Carboplatina baseada na função renal

Atualmente, a maneira mais segura e aceitável de determinar a dose de Carboplatina é através da função renal utilizando a taxa de filtração glomerular (TFG) do paciente e da fórmula de Calvert para obter a AUC (área sob a curva) recomendada, normalmente no intervalo de 4 – 8 mg/mL x min, dependendo do protocolo, status prétratamento, radioterapia concomitante ou comorbidades que possam afetar a função renal do paciente. Este método considera o impacto do tratamento prévio na função renal, que pode requerer doses mais baixas para pacientes com função renal debilitada. A dosagem por este método é calculado em “mg” e não por mg/m² .

Fórmula de Calvert

Dose total (mg) = (AUC estabelecida) x (TFG + 25).

Dose de Carboplatina baseada na Área de Superfície Corporal

Alternativamente, a dose pode ser baseada na área de superfície corporal do paciente (m² ). Se o paciente for obeso ou tiver grave retenção de fluidos, o peso corporal ideal pode ser usado para estimar a dose.

Terapia como agente único

A dose única inicial recomendada é de 360 a 400 mg/m² .

Terapia combinada

Em combinação com outros agentes citotóxicos, a dose inicial de Carboplatina recomendada é de 300 mg/m² . Como regra geral, a administração de Carboplatina deve ser feita em intervalos cíclicos de 4 semanas.

A dose terapêutica de Carboplatina deve ser ajustada de acordo com a situação da medula óssea e função renal, conforme descrito a seguir:

Medula óssea

A determinação do nadir hematológico durante o tratamento com Carboplatina é recomendada para ajuste de dose. Para pacientes que apresentem contagem de plaquetas e neutrófilos acima de 100.000 e 2.000/mm³ , respectivamente, a dose de Carboplatina pode ser aumentada 25%. Entretanto, doses maiores que 125% da dose inicial não são recomendadas. Para pacientes que apresentem contagem de plaquetas e neutrófilos nos intervalos de 100.000 a 50.000 e de 2.000 a 500/mm³, respectivamente, não é necessário ajuste de dose. Para pacientes que apresentem toxicidade hematológica moderada a grave (como, por exemplo, contagem de plaquetas e neutrófilos abaixo de 50.000 e 500/mm³, respectivamente), uma redução de dose de 25% deve ser considerada, tanto em terapia única como em terapia combinada.

Na presença de fatores de risco, tais como baixo Performance Status, terapias extensivas anteriores com mielossupressores e/ou idade superior a 65 anos, a redução da dose de 20 – 25% é aconselhável; cuidados também são necessários quando Carboplatina for administrado a pacientes que receberam previamente tratamento com fármacos nefrotóxicos, como a cisplatina.

A Carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado e perda da potência; portanto, não utilize materiais contendo partes de alumínio na preparação ou administração de Carboplatina.

Antes da administração, inspecione visualmente se há material particulado ou descoloração na solução de Carboplatina. Use a solução assim que possível após a preparação; a infusão deve ser finalizada dentro de 24 horas após a preparação e qualquer resíduo deve ser descartado.

Cuidados de administração

Precauções especiais de utilização e manipulação

Precauções usuais para manuseio e preparo de medicamentos citotóxicos devem ser realizados durante a reconstituição e administração de Carboplatina.

Cuidados especiais para infusões IV prolongadas:

A Carboplatina diluída em solução de cloreto de sódio a 0,9% e armazenada a 25oC sofre degradação de, aproximadamente, 5% da concentração inicial em 24 horas. Além disso, as soluções de cloreto de sódio a 0,9% não são consideradas apropriadas para a infusão de Carboplatina, não somente pelo risco de perda da droga ativa, mas pelo risco de conversão à cisplatina, com possibilidade de aumento da toxicidade. Dessa forma, recomenda-se não diluir Carboplatina em solução de cloreto de sódio a 0,9% quando se pretende realizar infusão IV prolongada.

A equipe deve ser treinada com boas técnicas para reconstituição e manuseio. Não é recomendável a manipulação de agentes citotóxicos, como a Carboplatina, por mulheres grávidas.

A preparação deve ser realizada numa área reservada em fluxo laminar vertical, com a bancada de trabalho coberta com material descartável constituído por papel absorvente de um lado e plástico de outro.

Deve-se tomar cuidado para evitar a inalação de partículas e a exposição da pele à Carboplatina.

Roupas protetoras adequadas devem ser usadas, tais como, luvas de PVC, óculos de segurança, bata protetora e máscaras descartáveis.

Recomenda-se checar se os encaixes do conjunto de seringas estão firmes para evitar vazamentos.

Em caso de contato acidental com os olhos, lavar com água ou solução salina. Se a pele entrar em contato com o medicamento, lavar com muita água e, nos dois casos, procurar auxílio médico. Procure imediatamente um médico caso Carboplatina seja ingerido ou inalado.

Todos os materiais, agulhas, seringas, frascos e outros itens que tiveram contato com medicamentos citotóxicos devem ser incinerados. Excreções também devem ser tratadas da mesma forma. Superfícies contaminadas devem ser lavadas com grande quantidade de água.

A Carboplatina é, na maioria das vezes, utilizada em combinação com fármacos antineoplásicos que possuem efeitos citotóxicos similares. Nessas circunstâncias, é provável a ocorrência de toxicidade aditiva. O uso concomitante de Carboplatina e outros agentes mielossupressores ou radioterapia pode potencializar a toxicidade hematológica.

Uma incidência aumentada de vômitos tem sido relatada quando a Carboplatina e outros fármacos emetogênicos são administrados concomitantemente ou quando a Carboplatina é administrada a pacientes recebendo terapia emetogênica prévia.

A administração concomitante de Carboplatina e aminoglicosídeos resulta em risco aumentado de nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, e os fármacos devem ser utilizados concomitantemente com cautela. O uso de outros fármacos nefrotóxicos resulta em potencialização dos efeitos renais pela Carboplatina.

A Carboplatina interage com o alumínio levando à formação de um precipitado preto composto por platina e com perda da potência. Kits de infusão intravenosa, agulhas, cateteres e seringas contendo alumínio não devem ser utilizados para administração.

Foi observada uma diminuição nos níveis séricos de fenitoína com a administração concomitante de Carboplatina e fenitoína/fosfenitoína. Isso pode levar à exacerbação das convulsões.

Resultados de Eficácia

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Oitenta e oito pacientes com câncer epitelial de ovário fase IIB – III foram randomizadas para receber em primeira linha cisplatina como agente único (100 mg/m²) mensal ou Carboplatina (400mg/m²) mensal por até 5 ciclos.

Crossover para o análogo inverso ocorreu com a progressão ou a falta de resposta. O número mediano de episódios de vômitos por ciclo com cisplatina foi 16 e com Carboplatina 2 (p < 0,001). No braço cisplatina 27/40 (67,5 %) desenvolveram toxicidade renal leve, 9/40 (22,5%) neurotoxicidade OMS grau 1 e 18/40 (45%) evidência de ototoxicidade em audiometria. No braço Carboplatina não foi observada neuro ou ototoxicidade e 1/40 (2,5%) desenvolveram toxicidade renal OMS grau 1. Mielossupressão e anemia foram mais comuns com Carboplatina, mas apenas um episódio de trombocitopenia grau IV foi visto com a primeira linha de Carboplatina. A taxa de resposta clínica (CR + PR) para a cisplatina foi de 19/40 e para Carboplatina 27/40. A sobrevida para o grupo cisplatina em 24 meses foi de 50% e para o grupo de Carboplatina 58%, sem diferença significativa. A Carboplatina parece ser menos tóxica do que a cisplatina, com taxas de sobrevida e resposta semelhantes.

Um estudo de fase III (n=637) comparou a dose convencional de paclitaxel e Carboplatina administrados a cada 3 semanas versus a administração dose-densa semanalmente de paclitaxel combinado com a administração de Carboplatina (AUC = 6) a cada 3 semanas em pacientes com câncer epitelial avançado de ovário, câncer de trompa de falópio ou câncer peritoneal primário. A mediana de Sobrevida Livre de Progressão (SLP), desfecho primário deste estudo, foi substancialmente melhorada no grupo de tratamento com dose-densa (28 vs 17,2 meses, Hazard Ratio (HR) 0.71, IC 95% 0.58-0.88, P = 0.0015). A Sobrevida Global (SG) aos 3 anos também foi maior no tratamento com dose-densa com paclitaxel (72,1%) do que no grupo de tratamento convencional (65.1%, HR 0.75, 0.57-0.98; P = 0.03). Os resultados a longo prazo em um período médio de 76,8 meses foram: A SLP mediana foi significativamente mais longa no grupo que recebeu paclitaxel dose-densa do que no regime convencional (28.2 vs 17.5 meses, Hazard Ratio (HR) 0.76; IC 95% 0.62-0.91; P = 0.0037), e a SG mediana foi de 100.5 meses no regime dose-densa versus 62.2 meses no regime convencional (HR 0.79, IC 95% 0.63-0.99, P = 0.039).

119 pacientes foram alocados para quatro ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) ou Carboplatina como agente único. Os pacientes tiveram um escore de desempenho de Karnofsky < ou = 50 e/ou um escore prognóstico indicativo de uma taxa de sobrevivência de 1 ano < ou = 15%. A neutropenia de grau 3-4 e o uso de antibióticos intravenosos foram significativamente mais comuns com o regime CAV (P <0,005). Por outro lado, a trombocitopenia de grau 3-4 foi mais comum (P <0,0009) e a transfusão de plaquetas foi mais frequente (P <0,05) com a terapia com Carboplatina. A toxicidade não hematológica foi semelhante nos dois braços de tratamento, com exceção da alopecia com o esquema CAV (P <0,0007). O alívio dos sintomas ocorreu em 48% e 41% dos pacientes nos grupos de tratamento CAV e Carboplatina, respectivamente. A dispneia melhorou em 66% e 41% dos pacientes e a tosse em 21% e 7% dos pacientes nos grupos de tratamento com CAV e Carboplatina, respectivamente. A terapia com CAV produziu uma taxa de resposta maior que a Carboplatina (38% vs. 25%), mas esta não foi estatisticamente significativa (P = 0,15). A sobrevida global mediana para os pacientes nos braços de CAV e Carboplatina foi de 17 semanas e 15.9 semanas, respectivamente, com taxas de sobrevivência de 1% a 12% e 6%.

Comparou-se a eficácia e a segurança de um regime de tratamento baseado em Carboplatina em associação ao etoposídeo (CE) vs doses divididas de cisplatina em associação ao etoposídeo (SPE) em pacientes idosos ou nos casos com prognóstico pobre naqueles com câncer de pulmão de pequenas células e doença extensa (ED-SCLC). Os critérios de elegibilidade incluíram: ED-SCLC não tratada; idade acima ou igual a 70 anos e performance (SP) 0-2, ou idade menor que 70 e performance 3. O braço CE recebeu Carboplatina IV (AUC = 5) no dia 1 e etoposídeo 80 mg/m² IV nos dias 1-3. O braço SPE recebeu cisplatina 25 mg/m² IV nos dias 1-3 e Etoposídeo 80 mg/m² IV nos dias 1-3. Um total de 220 pacientes foram randomizados. A média de idade foi de 74 anos e 74% tinham SP de 0 ou 1. Eventos adversos graus 3-4 foram (%CE/%SPE): leucopenia 54/51, neutropenia 95/90, trombocitopenia 56/16, infecção 7/6. Não houve diferença significativa (CE/SPE) na taxa de resposta (73/73%) e na sobrevida global (mediana 10,6 / 9,9 mo; P = 0,54). Embora o regime de SPE ainda seja considerado como o tratamento padrão em idosos ou naqueles com prognóstico pobre com ED-SCLC, o regime CE pode ser uma alternativa para esta população considerando o risco-benefício.

Quarenta e um pacientes elegíveis com carcinoma metastático ou recorrente do colo uterino receberam 149 ciclos de Carboplatina. O fármaco foi administrado numa dosagem inicial de 400 mg/m² IV a cada 28 dias. No geral, a resposta foi de 15% (duas respostas completas, 9 respostas parciais; 95% IC de 6-29%) e as durações das respostas foram 2.0, 2.0, 2.5 + 2.5 +, 5.25 + e 6.75 meses. Os principais efeitos tóxicos incluíram náuseas e vômitos em 48% dos ciclos, anemia em 47%, leucopenia em 38% e trombocitopenia em 22%. A atividade da Carboplatina contra o câncer de colo avançado é modesta e semelhante ao da cisplatina isoladamente, no entanto o perfil de toxicidade da Carboplatina é substancialmente melhor do que o da cisplatina.

O estudo randomizado JCOG0505 fase III avaliou os benefícios clínicos do esquema baseado em Carboplatina. As doentes elegíveis (N=253) tinham câncer de colo do útero metastático ou recorrente e tinham ≤ um tratamento contendo platina e nenhum tratamento com taxano anteriormente. As doentes foram distribuídas aleatoriamente ao esquema paclitaxel + cisplatina (TP paclitaxel 135 mg/m² durante 24 horas no dia 1 e cisplatina 50 mg/m² no dia 2, repetidas a cada 3 semanas) ou paclitaxel + Carboplatina (TC paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas e Carboplatina AUC = 5 no dia 1, repetida a cada 3 semanas). O end-point primário foi a sobrevida global (SG). HR da SG foi de 0,994 (IC 90%, 0.79 a 1.25; não-inferioridade P = 0,032 por regressão estratificada de Cox). A SG média foi de 18,3 meses com TP versus 17,5 meses com TC. Entre os doentes que não tinham recebido cisplatina prévia a SG foi menor com TC (13,0 v 23,2 meses, HR, 1.571; IC 95%, 1.06 a 2.32). A proporção de períodos de não-hospitalização foi significativamente maior com TC (P <0,001).

Quinze pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço recorrente, previamente tratados com quimioterapia de indução (Cisplatina e 5-FU), seguido por quimio e radioterapia foram tratados com Carboplatina (AUC=5) e paclitaxel 175 mg/m² por via intravenosa a cada 3 semanas. Todos os pacientes foram avaliados quanto à resposta e toxicidade. Após três ciclos de quimioterapia, observou-se resposta completa (6,6%) e 7 respostas parciais (46,6%), com uma taxa de resposta geral de 53,2% (IC 95 % 26.6-78.7 %). Doença estável foi observada em 2 pacientes (13,3%) e doença progressiva foi observada em cinco pacientes (33,3 %). A toxicidade foi leve: foi registrado um caso de toxicidade grau 3 (neutropenia) e nenhum efeito colateral grau 4. Os autores concluem que a combinação de Carboplatina e paclitaxel foi bem tolerada e pode ser administrada com segurança a pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço recorrente como tratamento de segunda linha.

Iganej et al realizou um estudo para determinar a eficácia da Carboplatina tri-semanal como agente único em 120 pacientes recentemente diagnosticados com idade mediana de 58 anos em Estágio 3 (22%) ou 4A/B (78%) com carcinoma orofaríngeo tratado com quimiorradiação definitiva. Os pacientes foram tratados com Carboplatina (AUC = 5) × 3 nos Dias 1, 22 e 43 juntamente com radioterapia convencional concomitante (n = 67) ou radioterapia de intensidade modulada (N = 53) a 70 Gy. O seguimento médio foi de 64 meses. Dos 120 pacientes, 15 (12,5%) tiveram recidiva loco-regional (LR), e um total de 9 pacientes (7,5%) recidivaram à distância. Durante ou após a quimioterapia (< 90%), apenas 26% dos pacientes necessitaram de sonda para alimentação. De 120 pacientes, 90% receberam 3 ciclos de Carboplatina e 98% uma dose planejada de radioterapia. Os três anos de controle locoregional e a sobrevida global para todo o grupo foram 88% e 82%, respectivamente; Estas taxas para 92 pacientes elegíveis para RTOG 0129 (T2N2-3, T3-4 qualquer N) foram 86% e 77%. No último seguimento, apenas 3% estavam dependentes de sonda para alimentação. Os autores concluíram que este foi o primeiro relato de Carboplatina tri-semanal com radioterapia para o carcinoma orofaríngeo localmente avançado, e este tratamento foi melhor tolerado e mais viável do que a cisplatina tri-semanal em altas doses, apresentando resultados similares/favoráveis de controle de doença e taxa de sobrevivência.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacodinâmico

A Carboplatina é um agente antineoplásico composto de platina.

Mecanismo de ação

A Carboplatina se liga ao DNA através de ligações cruzadas nas duas cadeias, alterando a configuração da hélice e inibindo sua síntese. O efeito é provavelmente independente do ciclo.

Propriedades farmacodinâmicas

A Carboplatina é um composto de platina, cis-diamina (1,1-ciclobutanodicarboxil) platina, com efeito antineoplásico. As propriedades bioquímicas são similares às da cisplatina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após dose única por via intravenosa, sob infusão por 60 minutos, a concentração plasmática de platina total e platina livre (ultra filtrada) apresenta redução bifásica conforme cinética de primeira ordem. A meia-vida inicial da platina livre é da ordem de magnitude de 1 a 2 horas e a meia-vida final é de 3 a 6 horas. A platina total tem a mesma meia-vida inicial, enquanto que a meia-vida final é mais baixa (aproximadamente 24 horas). Uma relação aproximadamente linear entre a dose (na área de 300 – 500 mg/m² ) e a AUC plasmática de platina total e livre é atingida. Repetidas doses de Carboplatina durante 4 dias consecutivos não causam acúmulos de platina no plasma. Após 24 horas da administração da dose, 85% da platina plasmática está ligada à proteínas.

Distribuição

O volume de distribuição para Carboplatina é de 16 litros.

Eliminação

A Carboplatina é excretada principalmente através da urina, na qual 30% da dose é secretada inalterada. Em pacientes com clearance de creatinina de 60 mL/min ou mais, 65% e 70% da dose é recuperada após 12 e 24 horas, respectivamente. O clearance total da Carboplatina é de 4,4 litros/hora.

Dados de segurança pré-clínicos

A DL50 da Carboplatina intravenosa é de 150 e 61 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente, e acima de 31,1 mg/kg para cães. Os principais órgãos atingidos após administração única foram sistema hematolinfopoiético, rins e trato gastrintestinal. Efeitos tóxicos após repetidas doses foram investigados em camundongos, ratos e cães.

Os principais órgãos atingidos foram sistema hematolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutivos de ambos machos e fêmeas.

O tratamento de ratos, machos e fêmeas, com Carboplatina intravenosa antes do acasalamento e até a implantação, causou aumento da letalidade fetal e diminuição de fetos vivos. O tratamento de ratas grávidas com Carboplatina intravenosa durante a organogênese (dias 7 – 17) causou retardo no desenvolvimento e crescimento fetal e crescimento pós-natal lento. O tratamento sem interrupção de ratas a partir do 17º dia de gravidez, passando pelo período de amamentação, até o desmame, não causou qualquer efeito no nascimento, na viabilidade ou no desenvolvimento da prole.

A Carboplatina apresentou-se genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo que foram conduzidos.

Estudos de toxicidade demonstraram que o extravasamento da injeção causa necrose tissular.

• Bula do Profissional do Medicamento Platamine^® CS.

Câncer de Cabeça, Câncer de Ovário, Câncer de Pulmão, Leucemia