Captopril + Hidroclorotiazida

Captopril + Hidroclorotiazida é indicado para o tratamento da hipertensão. Os efeitos redutores da pressão arterial de captopril e da hidroclorotiazida são aproximadamente aditivos.

Captopril + Hidroclorotiazida é contraindicado para pacientes hipersensíveis ao captopril ou a qualquer outro inibidor da enzima conversora da angiotensina (p. ex: um paciente que tenha apresentado angioedema durante a terapia com qualquer outro inibidor da ECA).

É também contraindicado em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia à hidroclorotiazida ou outra drogas derivadas da sulfonamida e na anúria.

A hidroclorotiazida é contraindicada para uso em gestantes e em mulheres em fase de amamentação, devido à eliminação do produto em pequenas quantidades através do leite materno.

Hipotensão - Pacientes sob diureticoterapia

Pacientes tomando diuréticos e especialmente aqueles nos quais a terapia diurética foi recentemente instituída, bem como aqueles em dietas rigorosas de restrição de sal ou diálise, podem ocasionalmente experimentar uma súbita redução da pressão arterial, normalmente na primeira hora após a ingestão da dose inicial de captopril.

A possibilidade do surgimento dos efeitos hipotensores com captopril pode ser minimizada ou pela descontinuação do diurético ou pelo aumento da ingestão de sal aproximadamente uma semana antes do início do tratamento com captopril ou iniciando-se a terapia com pequenas doses (6,25 ou 12,5 mg). Alternativamente, prover supervisão médica pelo menos por uma hora após a dose inicial.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, receber uma infusão intravenosa de soro fisiológico. Esta resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para a administração de outras doses, que podem ser administradas sem dificuldade, uma vez que a pressão arterial tenha aumentado após a expansão do volume.

Drogas com Atividade Vasodilatadora

Dados sobre o efeito do uso concomitante de outros vasodilatadores em pacientes recebendo captopril na insuficiência cardíaca não estão disponíveis; dessa maneira, a nitroglicerina ou outros nitratos (usados no tratamento da angina) ou outras drogas com atividade vasodilatadora devem, se possível, ser descontinuados antes do início de captopril. Se retomados durante o tratamento com captopril, estas drogas devem ser administradas cuidadosamente e talvez em doses inferiores.

Drogas que Causam Liberação de Renina

O efeito do captopril é aumentado pelos agentes anti-hipertensivos que causam liberação da renina. Por exemplo, diuréticos (tais como as tiazidas) podem ativar o sistema renina-angiotensinaaldosterona.

Drogas que Afetam a Atividade Simpática

O sistema nervoso simpático pode ser especialmente importante para manter a pressão arterial em pacientes recebendo captopril sozinho ou com diuréticos. Dessa maneira, as drogas que afetam a atividade simpática (p. ex.: Drogas bloqueadoras ganglionares ou drogas bloqueadoras dos neurônios adrenérgicos) devem ser usadas com cautela. Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos acrescentam algum efeito anti-hipertensivo ao captopril, porém a resposta global não chega a ser aditiva.

Drogas que Aumentam o Potássio Sérico

Uma vez que captopril diminui a produção de aldosterona, podem ocorrer elevações do potássio sérico. Diuréticos poupadores de potássio, tais como espironolactona, triantereno ou amilorida, ou suplementos de potássio devem ser administrados somente na hipocalemia comprovada e ainda assim com cautela, uma vez que podem conduzir a um aumento significativo do potássio sérico. Os substitutos do sal contendo potássio também devem ser usados com cautela.

Inibidores da Síntese de Prostaglandina Endógena

Há relatos de que a indometacina pode reduzir os efeitos anti-hipertensivos do captopril, especialmente nos casos de hipertensão com renina baixa. Outros agentes antiinflamatórios não esteroidais (p.ex.: ácido acetilsalicílico) também podem apresentar este efeito.

Em alguns pacientes, a administração de agentes antiinflamatórios não esteroidais pode reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos. Dessa maneira, quando a hidroclorotiazida e antiinflamatórios não esteroidais são usados concomitantemente, o paciente deve ser rigorosamente acompanhado para verificar se o efeito diurético desejado está sendo obtido.

Lítio

Relatou-se aumento dos níveis séricos de lítio e sintomas de toxicidade por lítio em pacientes tratados com lítio e inibidores da ECA concomitantemente. Estas drogas devem ser administradas juntas com cautela e recomenda-se a monitorização freqüente dos níveis séricos de lítio.

Os agentes diuréticos reduzem o clearance renal de lítio e aumentam o risco de toxicidade pelo lítio. A hidroclorotiazida deve ser co-administrada com cautela e recomenda-se a monitorização freqüente do lítio sérico.

Quando administradas concomitantemente, as seguintes drogas podem interagir com os diuréticos tiazídicos

Álcool, Barbitúricos ou Narcóticos

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Anfotericina B, Corticosteróides ou Corticotrofina (ACTH)

Podem intensificar o desequilíbrio de eletrólitos, particularmente a hipocalemia.

Monitorizar os níveis de potássio e usar suplementos de potássio, se necessário.

Anticoagulantes (Orais)

Podem ser necessários ajustes de dose da medicação anticoagulante, uma vez que a hidroclorotiazida pode diminuir seus efeitos.

Medicações Antigotosas

Pode ser necessário o ajuste de dose da medicação antigotosa, já que a hidroclorotiazida pode aumentar o nível de ácido úrico no sangue.

Outras Medicações Anti-Hipertensivas (p.ex.: Agentes Bloqueadores Ganglionares ou Adrenérgicos Periféricos)

Pode ser necessário o ajuste da dose, pois a hidroclorotiazida pode potencializar seus efeitos.

Medicamentos Antidiabéticos (Agentes Orais e Insulina)

Como as tiazidas podem aumentar os níveis de glicose sangüínea, pode ser necessário o ajuste de dose dos medicamentos antidiabéticos.

Sais de Cálcio

Pode ocorrer aumento dos níveis de cálcio sérico devido à excreção diminuída. Se houver necessidade de administrar cálcio, monitorizar os níveis séricos de cálcio e ajustar a posologia do cálcio de acordo.

Glicosídeos Cardíacos

Há aumento do risco de toxicidade digitálica associada com hipocalemia induzida por tiazidas. Monitorizar os níveis de potássio.

Resina Colestiramina e Cloridrato de Colestipol

Podem retardar ou diminuir a absorção da hidroclorotiazida. Diuréticos sulfonamídicos devem ser tomados pelo menos uma hora antes ou quatro a seis horas após estas medicações.

Diazóxido

Efeitos hiperglicêmico, hiperuricêmico e anti-hipertensivo aumentados. Estar ciente da possível interação; monitorizar a glicose sangüínea e os níveis séricos de ácido úrico.

Inibidores da MAO

Ajustes da dose de um ou ambos agentes podem ser necessários caso haja aumento dos efeitos hipotensivos.

Relaxantes Musculares Não Despolarizantes, Pré-Anestésicos e Anestésicos Usados em Cirurgia (p. ex.: cloreto de tubocurarina e trietiliodeto de galamina)

Os efeitos destes agentes podem ser potencializados e ajustes de dose podem ser necessários; monitorizar e corrigir quaisquer desequilíbrios de líquidos e eletrólitos antes da cirurgia, se possível.

Metenamina

Possível diminuição da eficácia de hidroclorotiazida pela alcalinização da urina.

Aminas Pressoras (p. ex.: norepinefrina)

Ocorre diminuição da resposta arterial, porém não suficiente para impedir a eficácia do agente pressor para uso terapêutico. Usar com cautela em pacientes tomando ambas as medicações e que serão operados. Administrar os agentes anestésicos e pré-anestésicos em doses reduzidas e, se possível, descontinuar a terapia com hidroclorotiazida uma semana antes da cirurgia.

Probenecida ou Sulfimpirazona

Uma dose maior desses agentes pode ser necessária, uma vez que a hidroclorotiazida pode ter efeitos hiperuricêmicos.

Testes laboratoriais

O captopril pode resultar em teste de urina falso positivo para a acetona. A hidroclorotiazida pode causar interferência de diagnóstico no teste de bentiromida.

Resultados de Eficácia

Captopril + Hidroclorotiazida proporciona alta eficácia anti-hipertensiva pelo fato de seus componentes atuarem sobre o principal mecanismo gerador da hipertensão arterial: o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Captopril + Hidroclorotiazida, quando administrado 1 vez ao dia, mantém seu efeito antihipertensivo máximo durante a maior parte do dia (excelente relação vale pico de 76%). Assim, proporciona cobertura antihipertensiva por 24 horas, com segurança comprovada.

Características Farmacológicas

Captopril + Hidroclorotiazida, para uso oral, é a combinação de dois agentes anti-hipertensivos: Captopril e Hidroclorotiazida.

Captopril é um inibidor competitivo específico da Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA), a enzima responsável pela conversão da angiotensina I em angiotensina II. A hidroclorotiazida é um diurético anti-hipertensivo do grupo das benzotiadiazidas (tiazidas).

Mecanismo de Ação

Captopril

Seus efeitos benéficos na hipertensão e na insuficiência cardíaca parecem resultar primariamente da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, não há uma correlação consistente entre os níveis de renina e a resposta à droga. A renina, uma enzima sintetizada pelos rins, é liberada na circulação onde age sobre um substrato de globulina plasmática para produzir angiotensina I, um decapeptídio relativamente inativo.

Essa por sua vez, pela ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), transforma-se na angiotensina II, uma das mais potentes substâncias vasoconstritoras endógenas. A angiotensina II também estimula secreção de aldosterona pelo córtex da supra-renal, contribuindo deste modo para a retenção de sódio e líquidos.

O captopril impede a conversão da angiotensina I em angiotensina II pela inibição da ECA, uma peptidildipeptídeo carboxiidrolase.

A ECA é idêntica à bradicininase e o captopril pode também interferir na degradação da bradicinina, um peptídeo vasodepressor. Concentrações aumentadas de bradicinina ou prostaglandinas E2 também podem ter uma função no efeito terapêutico de captopril.

A inibição da ECA resulta na diminuição da angiotensina II plasmática e no aumento da atividade da renina plasmática (ARP), sendo este resultado da perda do feedback negativo sobre a liberação da renina causada pela redução da angiotensina II. A redução da angiotensina II leva à diminuição da secreção de aldosterona e, como resultado, pequenos aumentos de potássio sérico podem ocorrer junto com a perda de sódio e líquidos.

Os efeitos anti-hipertensivos persistem por um período de tempo maior do que a inibição da ECA circulante. Não se sabe se a ECA presente no endotélio vascular é inibida por mais tempo que a ECA circulante no sangue.

Hidroclorotiazida

As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal de reabsorção de eletrólitos. Nas doses terapêuticas máximas, todas as tiazidas são aproximadamente iguais em sua potência diurética.

As tiazidas aumentam a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese causa uma perda secundária de potássio e bicarbonato.

As tiazidas não afetam a pressão arterial normal.

Farmacocinética

Captopril

Após administração oral de doses terapêuticas de captopril, a absorção é rápida e níveis sangüíneos máximos são atingidos em cerca de uma hora. A presença de alimentos no trato gastrintestinal reduz a absorção em cerca de 30 a 40%, devendo o captopril ser ingerido uma hora antes das refeições.

A absorção mínima média é de aproximadamente 75%. Em um período de 24 horas, mais de 95% da dose absorvida é excretada pela urina, sendo 40 a 50% como droga inalterada e a maior parte do restante como dímeros dissulfeto de captopril e dissulfeto captopril-cisteína.

Aproximadamente 25 a 30% da droga circulante liga-se às proteínas plasmáticas. A meia-vida aparente de eliminação do sangue é provavelmente inferior a três horas.

A determinação precisa da meia-vida de captopril inalterado não é possível até o presente, porém é provavelmente inferior a duas horas. Em pacientes com danos renais, entretanto, ocorre retenção de captopril.

Hidroclororiazida

A absorção oral da hidroclorotiazida é relativamente rápida. A meia-vida plasmática média da hidroclorotiazida em indivíduos em jejum é de aproximadamente 2,5 horas. A hidroclorotiazida é eliminada rapidamente pelos rins, sendo a maior parte (> 95%) eliminada na forma inalterada pela urina.

Farmacodinâmica

Captopril

A administração de captopril resulta em uma redução na resistência arterial periférica em pacientes hipertensos sem alterações ou aumento do débito cardíaco. Em pacientes com insuficiência cardíaca, demonstra-se uma diminuição significativa da resistência periférica (vascular sistêmica) e da pressão sangüínea (pós-carga), redução da pressão capilar pulmonar (pré-carga) e da resistência vascular pulmonar, aumento do débito cardíaco e aumento do tempo de tolerância ao exercício (TTE).

Reduções na pressão arterial são normalmente máximas 60 a 90 minutos após a administração oral de uma dose única de captopril. A duração do efeito está relacionada com a dose e aumenta na presença de diuréticos tipo tiazídicos. O efeito terapêutico máximo de uma determinada dose pode não ser alcançado em 6-8 semanas. Os efeitos redutores da pressão arterial de captopril e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Em contraste, captopril e beta-bloqueadores apresentam efeito aditivo menor.

A pressão arterial é diminuída de maneira aproximadamente igual nas posições em pé e supina.

Efeitos ortostáticos e taquicardia são pouco freqüentes, mas podem ocorrer em pacientes com depleção de volume. Não se tem associado à descontinuação abrupta de captopril com um rápido aumento da pressão sangüínea.

O captopril não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades significativas.

Hidroclorotiazida

O início da diurese ocorre em duas horas após administração de hidroclorotiazida e o efeito máximo em cerca de quatro horas. Sua ação persiste por aproximadamente seis a doze horas.