Bula do Calcijex

Calcijex^® (calcitriol) é destinado ao tratamento da hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue) em pacientes submetidos à diálise renal crônica, para reduzir significativamente os níveis elevados de paratormônio (PTH, hormônio secretado pela glândula paratireoide, cuja função principal é de regular o teor de cálcio no sangue), resultando em melhora da osteodistrofia renal (doença óssea decorrente da incapacidade dos rins de manter níveis adequados de cálcio e de fósforo no sangue).

O calcitriol é a forma ativa da vitamina D₃ (colecalciferol). O suprimento natural de vitamina D no homem depende principalmente da luz ultravioleta, para conversão em vitamina D₃ na pele. O calcitriol é a forma mais ativa de vitamina D₃ conhecida na estimulação do transporte intestinal de cálcio. Em estudos, calcitriol demonstrou estimular a absorção de cálcio intestinal. No esqueleto, o calcitriol, em conjunto com o paratormônio (PTH), estimula a reabsorção de cálcio; nos rins, o calcitriol aumenta a reabsorção tubular de cálcio. A ação de uma dose de calcitriol injetável dura de 03 a 05 dias.

Como a dose de calcitriol injetável depende da necessidade de cada paciente, o tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Calcijex^® (calcitriol) pode variar de acordo com as características específicas de cada paciente. Estudos sugerem que a eficácia significativa ocorre após três semanas do início do tratamento.

Calcijex^® (calcitriol) não deve ser utilizado em pacientes com hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) ou evidência de toxicidade por vitamina D. Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes com história prévia de hipersensibilidade (alergia) ao calcitriol ou a qualquer componente da fórmula.

Calcijex^® (calcitriol) deve ser administrado sob a supervisão de profissionais qualificados e por via intravenosa.

A dose ótima de Calcijex^® (calcitriol) deve ser cuidadosamente determinada para cada paciente. A efetividade da terapêutica com Calcijex^® (calcitriol) está baseada na suposição de que cada paciente esteja recebendo uma ingestão diária de cálcio adequada e apropriada. Para assegurar que cada paciente receba uma ingestão diária adequada, o médico deve prescrever suplementação de cálcio ou instruir o paciente quanto às dietas apropriadas.

A dose inicial recomendada de Calcijex^® (calcitriol), dependendo da gravidade da hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue) e/ou do hiperparatireoidismo secundário (atividade aumentada da glândula paratireoide), é 1,0 mcg (0,02 mcg/kg), ou seja, 1 ampola, a 2 mcg (2 ampolas) administrados três vezes por semana, aproximadamente em dias alternados. Doses tão baixas como 0,5 mcg e tão altas como 4,0 mcg (4 ampolas), três vezes por semana, têm sido usadas como dose inicial.

Calcijex^® (calcitriol) pode ser administrado através de uma dose intravenosa em bolus. Se não for observada uma resposta satisfatória nos parâmetros bioquímicos e nas manifestações clínicas da doença, a dose pode ser aumentada pelo médico em 0,5 a 1,0 mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Aumentos de dose de 0,25 a 2,0 mcg têm sido usados e doses máximas de até 8 mcg (8 ampolas) três vezes por semana têm sido relatadas.

Durante esse período de ajuste de dose, os níveis sanguíneos de cálcio e fósforo devem ser obtidos pelo menos duas vezes por semana e, caso seja observada hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) ou um produto cálcio x fosfato sanguíneos maior que 70, o medicamento deverá ser imediatamente descontinuado, até que os níveis sanguíneos destes parâmetros retornem aos níveis da normalidade. A administração de calcitriol deve, então, ser reiniciada com uma dose mais baixa.

Em resposta à terapia, à medida que os níveis de PTH vão diminuindo, pode haver a necessidade de redução da dose. Dessa forma, aumentos de dose devem ser individualizados e proporcionais aos níveis de PTH, níveis sanguíneos de cálcio e fósforo.

A tabela abaixo é uma abordagem sugerida no ajuste de dose: 

Produtos de uso injetável devem ser inspecionados visualmente quanto à existência de partículas e alteração de cor, antes de sua administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Desprezar a porção não utilizada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Calcijex^® (calcitriol) deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por pessoa experiente na aplicação de forma injetável de medicamentos. Em caso de dúvidas ou esquecimento, entre em contato com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Como o calcitriol é o mais potente metabólito da vitamina D disponível, outras medicações contendo vitamina D e seus metabólitos devem ser suspensas durante o tratamento, para evitar possíveis efeitos aditivos e hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue). Um quelante de fósforo sem alumínio deve ser usado para controlar os níveis sanguíneos de fósforo nos pacientes submetidos à diálise. O excesso de qualquer forma de vitamina D é perigoso. Hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) progressiva, devida à superdosagem de vitamina D e de seus metabólitos, pode ser tão grave a ponto de requerer cuidados especiais de emergência. Hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) crônica pode levar à calcificação vascular generalizada, nefrocalcinose (depósito de cálcio nos túbulos renais) e outras calcificações em tecidos moles. Não se deve permitir que o produto da multiplicação do cálcio pelo fosfato sérico (Ca x P) exceda a 70 mg² /dL². Uma avaliação radiográfica das regiões anatômicas suspeitas pode ser útil na detecção precoce desta condição pelo médico.

Gerais

Dosagem excessiva de calcitriol induz hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) e, em alguns casos, hipercalciúria (excesso de cálcio na urina); portanto, no início do tratamento e durante o ajuste de dose, os níveis sanguíneos de cálcio e fósforo devem ser determinados, pelo menos, duas vezes por semana. Caso haja desenvolvimento de hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue), o medicamento deve ser descontinuado imediatamente pelo médico. Doença óssea adinâmica (formação insuficiente dos ossos) pode desenvolver-se se os níveis de PTH forem excessivamente suprimidos. Se os níveis de PTH caírem abaixo da normalidade, em pacientes tratados com calcitriol, a dose deste deve ser reduzida pelo médico, ou a terapia descontinuada. A descontinuação da terapia com calcitriol pode resultar em efeito de rebote; portanto, o ajuste de dose, aos poucos, até uma dose de manutenção, é recomendado. Calcijex^® (calcitriol) deve ser administrado com cautela em pacientes digitalizados (que fazem uso de medicamentos digitálicos, como digoxina e digitoxina), uma vez que a hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue), em tais pacientes, pode precipitar arritmias cardíacas.

O paciente e seus familiares devem ser informados a respeito da importância do cumprimento às instruções sobre dieta e suplementação de cálcio, bem como evitar o uso de medicamentos sem a devida prescrição médica, incluindo antiácidos contendo magnésio. Os pacientes devem ser também minuciosamente informados sobre os sintomas da hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue).

Exames laboratoriais

Níveis sanguíneos de cálcio, fósforo, magnésio e fosfatase alcalina, assim como cálcio e fósforo urinários de 24 horas devem ser determinados periodicamente. Durante a fase inicial da medicação, o cálcio e o fósforo sanguíneos devem ser determinados com mais frequência (duas vezes por semana).

Reações de hipersensibilidade têm sido relatadas em estudos clínicos.

Casos raros de anafilaxia (reação alérgica forte) no uso pós-comercialização têm sido reportados.

Observou-se hiperemia (aumento do volume de sangue em um determinado local do organismo) no local de aplicação e ocasionalmente, dor leve à injeção. As reações adversas de Calcijex^® (calcitriol) são, em geral, similares àquelas encontradas com excessiva ingestão de vitamina D.

Os sinais e sintomas precoces e tardios de intoxicação por vitamina D, associados à hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) e com frequência desconhecida incluem: 

• Precoces: astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabeça), sonolência, náusea, vômito, secura na boca, constipação (prisão de ventre), mialgia (dor muscular), dor óssea, disgeusia (distorção do senso do paladar), anorexia (falta de apetite), dor abdominal e dispepsia (desconforto abdominal). A frequência das reações adversas relatadas para calcitrol durante estudos estão listados abaixo.

• Tardias: poliúria (aumento do volume de urina), polidipsia (sede excessiva), falta de apetite, perda de peso, noctúria (urina noturna), depósitos de cálcio nas conjuntivas, pancreatite (inflamação do pâncreas), fotofobia (sensação de sensibilidade ou aversão a qualquer tipo de luz), rinorreia (corrimento nasal), prurido (coceira), hipertermia (temperatura do corpo elevada), diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), elevação da ureia sanguínea, albuminúria (perda de albumina na urina), hipercolesterolemia (nível alto de colesterol no sangue), elevação da aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase, calcinose (calcificação de tecidos moles), hipertensão (pressão alta), arritmias cardíacas, fraqueza muscular, parestesia (distúrbios sensoriais), desidratação, apatia (ausência de emoção), infecções do trato urinário e, raramente, psicose manifesta (alteração psiquiátrica, do comportamento). A frequência das reações adversas relatadas para calcitrol durante estudos estão listados abaixo.

Os seguintes agrupamentos por frequência de reação adversa foram utilizados:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Frequência desconhecida (não foi possível estimar através dos dados disponíveis). 

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações no sistema nervoso: cefaleia (dor de cabeça).
• Alterações gerais e condições do local da administração: dor.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: infecção no trato urinário.
• Alterações no sistema imune: hipersensibilidade*.
• Alterações no metabolismo e nutrição: falta de apetite, desidratação.
• Alterações do sistema nervoso: sonolência, parestesia (distúrbios sensoriais).
• Alterações vasculares: hipertensão (pressão alta).
• Alterações gastrointestinais: náusea, vômito, secura na boca, constipação (prisão de ventre), dor abdominal, dispepsia (desconforto abdominal).
• Alterações de pele e tecidos subcutâneos: prurido (coceira).
• Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivo: mialgia (dor muscular).
• Alterações gerais e condições do local da administração: dor no local de injeção, astenia (fraqueza).

*Reações de anafilaxia não têm sido observadas em estudos clínicos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações no sistema nervoso: disgeusia (distorção do senso do paladar).
• Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: rinorreia (corrimento nasal).
• Alterações gastrointestinais: pancreatite (inflamação do pâncreas).
• Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivo: dor óssea, fraqueza muscular.
• Alterações gerais e condições do local da administração: reação no local de injeção, calcinose (calcificação de tecidos moles).
• Investigação: perda de peso, elevação da aspartato aminotransferase.

Reação de frequência desconhecida

• Alterações no metabolismo e nutrição: polidipsia (sede excessiva), hipercolesterolemia (nível alto de colesterol no sangue).
• Alterações psiquiátricas: diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), apatia (ausência de emoção), psicose (alteração psiquiátrica, do comportamento).
• Alterações visuais: depósitos de cálcio nas conjuntivas, fotofobia (sensação de sensibilidade ou aversão a qualquer tipo de luz).
• Alterações cardíacas: arritmia cardíaca (alteração da frequência cardíaca).
• Alterações renais e urinárias: poliúria (aumento do volume de urina), noctúria (urina noturna), albuminúria (perda de albumina na urina).
• Alterações gerais e condições do local da administração: hipertermia (temperatura do corpo elevada).
• Investigações: elevação da ureia sanguínea, elevação da alanina aminotransferase.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 

Uso na gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Calcijex^® (calcitriol) somente deve ser usado durante a gestação se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Uso na lactação

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Devido ao fato de que muitos medicamentos são excretados no leite humano e pelo potencial do calcitriol para reações adversas graves em crianças na fase de amamentação, o médico deve tomar uma decisão entre descontinuar a amamentação ou descontinuar Calcijex^® (calcitriol), levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Os dados do uso de calcitriol em crianças são limitados. A segurança e a eficácia de Calcijex^® (calcitriol) em crianças não foram estabelecidas. 

Uso em idosos

Em geral, a determinação da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente iniciando-se com a menor dose eficaz do medicamento, devido à alta frequência das funções hepática (do fígado), renal (dos rins) ou cardíaca (do coração) diminuídas e de doenças ou outra terapia medicamentosa concomitante.

Solução injetável de 1 mcg/mL

Embalagem com 3 ampolas de 1 mL cada.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada mL de solução injetável contém:

1 mcg de calcitriol.

Excipientes: polissorbato 20, cloreto de sódio, ascorbato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico monoidratado, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

A administração de Calcijex^® (calcitriol) em quantidades excessivas em relação às necessidades do paciente pode produzir hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue), hipercalciúria (excesso de cálcio na urina) e hiperfosfatemia (nível elevado de fosfato no sangue). A ingestão elevada de cálcio e fosfato, em combinação ao uso de Calcijex^® (calcitriol), pode ocasionar anormalidades similares.

Tratamento da hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) e superdosagem em pacientes sob hemodiálise

O tratamento geral da hipercalcemia (maior que 1 mg/dL acima do limite superior da normalidade) consiste da descontinuação imediata da terapêutica com Calcijex^® (calcitriol), instituição de uma dieta pobre em cálcio e retirada dos suplementos de cálcio. Os níveis sanguíneos de cálcio devem ser determinados diariamente até que se observe o retorno a normocalcemia.

A hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) geralmente regride em dois a sete dias. Quando os níveis sanguíneos de cálcio tiverem retornado aos limites da normalidade, a terapêutica com Calcijex^® (calcitriol) pode ser reinstituída com uma dose 0,5 mcg menor que na terapêutica anterior. Os níveis sanguíneos de cálcio devem ser obtidos pelo menos duas vezes por semana, durante o ajuste da dosagem.

Tratamento da superdosagem acidental de calcitriol injetável

O tratamento da superdosagem acidental aguda de Calcijex^® (calcitriol) deve consistir de medidas gerais de suporte. Determinações seriadas de eletrólitos (especialmente cálcio), taxa de excreção urinária de cálcio e avaliação das anormalidades eletrocardiográficas causadas pela hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue) devem ser obtidas. Tal monitoração é crítica em pacientes recebendo digitálicos.

Descontinuação de suplementos de cálcio e dieta pobre em cálcio estão também indicadas em superdosagem acidental. Se ocorrerem níveis sanguíneos de cálcio persistentemente acentuados, existe uma variedade de alternativas terapêuticas que podem ser consideradas, dependendo das condições subjacentes dos pacientes.

Medidas de manejo temporário relatadas em literatura incluem:

Diurese salina forçada, hemodiálise contra uma solução dialisadora desprovida de cálcio e o uso de medicações como bisfosfonatos, mitramicina, calcitonina, glicocorticóides e nitrato de gálio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antiácidos contendo magnésio não devem ser usados em combinação a Calcijex^® (calcitriol), pois tal uso pode levar ao desenvolvimento de hipermagnesemia (alta concentração de magnésio no sangue).

O tratamento combinado com diuréticos tiazídicos e doses farmacológicas de análogos da vitamina D em pacientes com hipoparatiroidismo (atividade reduzida da glândula paratireoide) pode resultar em hipercalcemia (alta concentração de cálcio no sangue), a qual pode ser transitória e auto-limitada, ou pode requerer a interrupção da administração dos análogos da vitamina D.

O uso combinado de análogos da vitamina D e glicosídeos cardíacos pode resultar em arritmias cardíacas.

Os efeitos da vitamina D podem ser reduzidos em pacientes sob terapia com barbituratos ou anticonvulsivantes.

Corticosteroides antagonizam os efeitos dos análogos da vitamina D.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Calcijex^® (calcitriol) apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarela, livre de partículas que sejam visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.9860.0005

Farm. Resp.:
Joyce M. C. Camargo
CRF-SP nº 17.077

Fabricado por:
Avara Liscate Pharmaceutical Services S.p.A.
Liscate – Itália.

Importado por:
AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C
São Paulo - SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.