Bula do Cabergolina

Cabergolina é indicada para o tratamento de distúrbios hiperprolactinêmicos, idiopáticos ou devido a adenomas hipofisários.

Cabergolina é indicada para o tratamento de disfunções associadas à hiperprolactinemia, como amenorreia, oligomenorreia, anovulação e galactorreia.

Cabergolina é indicada à pacientes com adenomas hipofisários secretores de prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinemia idiopática, ou síndrome da sela vazia com hiperprolactinemia associada, que representam as patologias básicas que contribuem para as manifestações clínicas acima.

Cabergolina é também indicada em situações em que a inibição da lactação fisiológica imediatamente após o parto e/ou a supressão da lactação já estabelecida são clinicamente mandatórias.

Informações além da bula: Cabergolina

Hipersensibilidade à cabergolina, a qualquer outro componente da fórmula ou a qualquer alcaloide do ergot.

Pacientes com histórico de distúrbios fibróticos retroperitoneal, pulmonar e pericárdico.

Tratamento prolongado

Evidências anatômicas de valvulopatia cardíaca de qualquer válvula determinada pela presença de lesão valvular (por ex., folheto valvular, restrição de válvula, estenose-restrição valvular mista) em ecocardiograma pré-tratamento.

Gerais

Cabergolina deve ser administrada por via oral. Uma vez que a tolerabilidade dos agentes dopaminérgicos é aumentada quando administrados com alimentos, recomenda-se que Cabergolina seja administrada com as refeições.

Em pacientes com conhecida intolerância aos medicamentos dopaminérgicos, a probabilidade de eventos adversos podem ser minimizados pelo início da terapia com Cabergolina em doses reduzidas (por exemplo: 0,25 mg uma vez por semana), com subsequente aumento gradual, até que a dose terapêutica seja alcançada. No caso de eventos adversos severos ou persistentes, a redução temporária da dose seguida por um aumento mais gradual (por exemplo: incrementos de 0,25 mg por semana quinzenalmente) pode resultar em melhor tolerabilidade.

Inibição/Supressão da Lactação Fisiológica

Para inibição da lactação

• A dose recomendada de Cabergolina é 1 mg (dois comprimidos de 0,5 mg) administrado em dose única no primeiro dia pós-parto.

Para supressão da lactação já estabelecida

• A dose recomendada é de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) a cada 12 horas por 2 dias (dose total de 1 mg).

Tratamento de Distúrbios Hiperprolactinêmicos 

• A dose inicial recomendada de Cabergolina é 0,5 mg por semana, administrado em uma ou duas (metade de um comprimido de 0,5 mg) doses por semana (por ex., na segunda-feira e quinta-feira). A dose semanal deve ser aumentada gradualmente, preferencialmente adicionando-se 0,5 mg por semana em intervalos mensais, até que a resposta terapêutica ótima seja alcançada. A dose terapêutica é normalmente 1 mg por semana mas pode variar de 0,25 mg a 2 mg por semana. Doses de Cabergolina de até 4,5 mg por semana têm sido usadas em pacientes hiperprolactinêmicos.
• A dose semanal pode ser administrada em dose única ou dividida em duas ou mais doses por semana, de acordo com a tolerabilidade do paciente. Recomenda-se a divisão da dose semanal em administrações múltiplas quando doses mais altas do que 1 mg por semana forem administradas.
• Os pacientes devem ser avaliados durante o aumento da dose para a determinação da menor dose capaz de produzir resposta terapêutica. A monitoração dos níveis séricos de prolactina em intervalos mensais é aconselhável uma vez que, quando se atinge o regime de dose terapêutica efetiva, a normalização da prolactina sérica é geralmente observada dentro de duas a quatro semanas.
• Após a suspensão de Cabergolina, geralmente se observa a recorrência de hiperprolactinemia. No entanto, a supressão persistente dos níveis de prolactina foi observada por vários meses em algumas pacientes. Na maioria das mulheres, os ciclos ovulatórios persistem por, no mínimo, 6 meses após a descontinuação de Cabergolina.

Pacientes com Insuficiência Hepática Grave

• Doses mais baixas de Cabergolina devem ser consideradas em pacientes com insuficiência hepática grave.

Crianças

• A segurança e a eficácia de Cabergolina não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 16 anos.

Idosos

• Cabergolina não foi formalmente estudado em pacientes idosos com distúrbios hiperprolactinêmicos.

Sintomas de superdose seriam provavelmente aqueles de superestimulação de receptores dopaminérgicos, por ex. náusea, vômitos, queixas gástricas, hipotensão postural, confusão/psicose ou alucinações.

Medidas gerais de suporte devem ser adotadas para remover qualquer medicamento não absorvido e para manter a pressão sanguínea, se necessário. Além disso, a administração de medicamentos antagonistas da dopamina pode ser recomendável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não estão disponíveis informações sobre interação entre Cabergolina e outros alcaloides do ergot; portanto, o uso concomitante desses medicamentos durante tratamentos prolongados com este medicamento não é recomendado.

Uma vez que a Cabergolina exerce seu efeito terapêutico por estimulação direta dos receptores dopaminérgicos, esse fármaco não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que tenham atividade antagonista de dopamina (como as fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas, metoclopramida), pois esses podem diminuir o efeito redutor de prolactina da Cabergolina.

Por analogia a outros derivados do ergot, a Cabergolina não deve ser utilizado em associação a antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina), pois esses podem aumentar a biodisponibilidade sistêmica da Cabergolina.

Resultados de Eficácia

---

A Cabergolina diminuiu com sucesso os níveis de prolactina em 70% das pacientes (23 pacientes) com prolactinomas resistentes a bromocriptina (n = 27; 19 pacientes com macro e 8 com microprolactinomas) e, adicionalmente, algumas resistentes a quinagolida (n = 20). As pacientes foram tratadas com Cabergolina de 0,5 a 3 mg de 3 a 22 meses. Houve uma diminuição significativa dos níveis de prolactina no grupo que se tratou com Cabergolina em comparação com as terapias anteriores (p inferior a 0,01).

Em um estudo aberto, randomizado, a administração duas vezes por semana de Cabergolina 0,5 mg foi superior à quinagolida 0.075 mg uma vez por dia na redução dos níveis de prolactina após 12 semanas de terapia em mulheres com hiperprolactinemia idiopática ou. 6 pacientes eram amenorreicas, 6 oligomenorreicas e 10 apresentavam galactorreia. A normalização da prolactina foi vista com mais frequência nas pacientes que utilizaram Cabergolina. A Cabergolina também foi melhor tolerada do que quinagolida; significativamente mais pacientes tratadas com Cabergolina permaneceram livres de efeitos adversos.

20 pacientes (18 mulheres e 2 homens) com microprolactinoma hiperprolactinemia (8 com microprolactinomas, 6 com hiperprolactinemia idiopática e 6 com síndrome da sela turca vazia) foram tratados com quinagolida (75 mcg uma vez por dia) ou Cabergolina (0,5 mg duas vezes por semana), em um estudo cross-over randomizado com placebo entre ambas as drogas.

A eficácia clínica de ambos os tratamentos foi semelhante em termos de melhora dos sintomas:

• Amenorréia, oligomenorréia, galactorréia, e impotência. Este estudo indicou que o grupo tratado com Cabergolina apresentou uma elevada percentagem de prolactina normal no final do tratamento. A resposta clínica e os efeitos colaterais foram similares em ambas as drogas.

Num estudo com 272 pacientes, Cabergolina 1mg administrada em dose única no prazo de 27 horas após o parto foi tão eficaz quanto o esquema com bromocriptina 2,5 mg duas vezes ao dia durante 14 dias para inibir a lactação. A eficácia de Cabergolina foi significativamente superior ao de bromocriptina durante o período de estudo de 21 dias. Diminuições semelhantes em níveis séricos de prolactina ocorreram com cada regime, embora as reduções foram mais rápidas com Cabergolina. Efeito rebote da prolactina foi maior no grupo que utilizou bromocriptina após o décimo quinto dia, atingindo significância estatística no décimo oitavo dia.

272 mulheres foram incluídas num estudo multicêntrico duplo-cego para avaliar a eficácia e tolerabilidade da Cabergolina vs bromocriptina em mulheres que já amamentavam por mais de 1 semana. A dose de Cabergolina foi de 0.25mg VO de 12/12hs por 2 dias, seguidas de placebo de 12/12hs até completar 14 dias de tratamento.

Bromocriptina 2,5mg VO foi administrada de 12/12hs por 14 dias. Neste estudo não houve diferença estatística referente à eficácia ou tolerabilidade da Cabergolina vs bromocriptina. Considerando a vantagem do menor período de tratamento, a Cabergolina foi considerada uma opção ideal para a supressão da lactação já estabelecida.

Referências Bibliográficas

1. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F, et al: Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:876-883.
2. Giusti M, Porcella E, Carraro A, et al: A cross-over study with the two novel dopaminergic drugs cabergoline and quinagolide in hyperprolactinemic patients. J Endocrinol Invest 1994; 17:51-57.
3. De Luis DA et al: A randomized cross-over study comparing cabergoline and quinagolide in the treatment of hyperprolactinemic patients. J Endocrinol Invest. 2000 Jul-Aug;23(7):428-34.
4. Anon: European Multicentre Study Group for Cabergoline in Lactation Inhibition: Single dose cabergoline versus bromocriptine in inhibition of puerperal lactation: randomised, double-blind, multicentre study. BMJ 1991; 302:1367-1371.
5. Cabergoline in the supression of stablished lactation: a comparative randomized multicenter study. Pharmacia Upjohn Study. Final report of the trial Protocol 21336/93APL037.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

A Cabergolina, é um derivado dopaminérgico do ergot, que apresenta uma potente e prolongada atividade redutora de prolactina (PRL). Ela atua por estimulação direta dos receptores dopaminérgicos D2 da hipófise lactotrófica, inibindo assim a secreção de PRL. Em ratos, o composto diminui a secreção de PRL em doses orais de 3-25 mcg/kg, e in vitro na concentração de 45 pg/mL. Além disso, a Cabergolina exerce um efeito dopaminérgico central, via estimulação de receptor D2, em doses orais mais altas que as eficazes na redução dos níveis séricos de PRL. O efeito redutor de PRL de longa duração da Cabergolina é provavelmente devido à sua longa persistência no órgão alvo, conforme sugerido pela eliminação lenta da radioatividade total da hipófise após uma dose única oral em ratos (t1/2 de aproximadamente 60 horas).

Os efeitos farmacodinâmicos da Cabergolina foram estudados em voluntários saudáveis, mulheres puérperas e pacientes hiperprolactinêmicos. Após administração oral única de Cabergolina (0,3-1,5 mg), uma redução significativa nos níveis séricos de PRL foi observada em cada uma das populações estudadas. O efeito é imediato (dentro de 3 horas após a administração) e persistente (até 7-28 dias em voluntários saudáveis e pacientes hiperprolactinêmicos, e até 14-21 dias em mulheres puérperas). O efeito redutor de PRL é relacionado à dose quanto ao grau do efeito e à duração da ação.

Em relação aos efeitos endócrinos da Cabergolina não relacionados ao efeito antiprolactinêmico, os dados disponíveis em humanos confirmam os dados experimentais em animais, indicando que a substância possui uma ação muito seletiva, sem nenhum efeito na secreção basal de outros hormônios hipofisários ou do cortisol. As ações farmacodinâmicas da Cabergolina não correlacionadas ao efeito terapêutico relacionam-se apenas à redução da pressão sanguínea. O efeito hipotensivo máximo de uma dose única de Cabergolina ocorre geralmente durante as primeiras 6 horas após a ingestão do medicamento e é dose-dependente quanto à redução máxima e à frequência.

Fibrose e valvulopatia

Um estudo de coorte multicêntrico, retrospectivo, utilizando dados de prontuários e sistemas eletrônicos de dados no Reino Unido, Itália e Países Baixos, foi conduzido para avaliar a associação entre o novo uso de agonistas da dopamina incluindo a Cabergolina (n=27.812) para doença de Parkinson, hiperprolactinemia, regurgitação valvular cardíaca (RVC), outras fibroses e outros eventos cardiopulmonares até o máximo de 12 anos de acompanhamento. Na análise de pessoas confinadas sob tratamento de hiperprolactinemia com agonista de dopamina (n=8.386), quando comparado ao não-uso (n=15.147), as pessoas expostas a Cabergolina não apresentaram risco elevado de RVC.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética e o perfil metabólico da Cabergolina foram estudados em voluntários saudáveis de ambos os sexos e em pacientes do sexo feminino hiperprolactinêmicas.

Após administração oral do composto marcado, a radioatividade foi rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, sendo que o pico de radioatividade no plasma ocorreu entre 0,5 e 4 horas.

Dez dias após a administração, cerca de 18% e 72% da dose radioativa foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Dois a três por cento da dose foram excretadas na urina como fármaco inalterado.

O principal metabólito identificado na urina foi a 6-alil-8β-carboxi-ergolina, que representou 4-6% da dose.

Outros três metabólitos também foram identificados na urina e, juntos, corresponderam a menos de 3% da dose.

Os metabólitos são muito menos potentes que a Cabergolina na inibição da secreção de prolactina in vitro. A biotransformação da Cabergolina também foi estudada no plasma de homens saudáveis tratados com [14C]- Cabergolina: biotransformação rápida e extensiva da Cabergolina foi demonstrada.

A baixa excreção urinária da Cabergolina inalterada foi confirmada também em estudos com o produto não radioativo. A meia-vida de eliminação da Cabergolina, estimada através das taxas de excreção urinária, é longa (63 - 68 horas em voluntários saudáveis – usando radioimunoensaio, 79 - 115 horas em pacientes hiperprolactinêmicos – usando método HPLC).

Baseando-se na meia-vida de eliminação, as condições do estado de equilíbrio (steady state) devem ser alcançadas após 4 semanas, como confirmado pela média dos picos dos níveis séricos de Cabergolina, obtidos após uma dose única (37 ± 8 pg/mL) e após regime de dose múltipla de 4 semanas (101 ± 43 pg/mL).

Experimentos in vitro mostraram que 41 a 42% do fármaco, em concentrações de 0,1 a 10 ng/mL, liga-se a proteínas plasmáticas. Alimentos parecem não afetar a absorção e a distribuição da Cabergolina.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Quase todos os achados observados ao longo das séries de estudos pré-clínicos de segurança são uma consequência dos efeitos dopaminérgicos centrais ou da inibição de longa duração da prolactina em espécies (roedores) com uma fisiologia hormonal específica, diferente do homem.

Estudos pré-clínicos de segurança com a Cabergolina indicam uma larga margem de segurança para este composto em roedores e macacos, assim como a ausência de potencial teratogênico, mutagênico ou carcinogênico.

• Bula do Profissional do Medicamento Dostinex^®.

Adenomas Hipofisários, Amenorreia, Anovulação, Distúrbios Hiperprolactinêmicos, Galactorreia, Oligomenorreia