Bula do Bronx

Asma

Em adultos e crianças (a partir de 4 anos de idade)

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida está indicado no tratamento da asma nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Em adultos

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida está indicado no tratamento regular de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, com sintomas frequentes e história de exacerbações.

Hipersensibilidade à budesonida ou ao formoterol.

A dose de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida deve ser individualizada conforme a gravidade da doença.

Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter o controle eficaz dos sintomas.

Instruções para uso

Atenção: leia antes de usar.

Conheça o produto

O medicamento é um pó inalante. Como este pó é inalado em pequenas quantidades, é provável que não se sinta o gosto ou o cheiro do produto durante a utilização.

O contador de doses do (inalador) não é unitário (60, 59, 58, 57...) e, portanto, somente serão mostrados números no visor a cada 20 doses utilizadas (começando com o número 60 seguido de 40, 20 e 0).

Preparo do inalador (inalador) e inalação

1. Girar (desrosquear) para retirar a tampa externa.
2. Com o produto na posição vertical, girar a base (vermelha) do produto de um lado para outro para preparar uma dose.

3. Será ouvido um clique – o produto está pronto para uso. Note que cada clique corresponde a uma dose.
4. Soltar todo o ar dos pulmões antes de colocar na boca. Nunca soltar o ar dos pulmões com o inalador na boca.
5. Colocar o bocal entre os dentes e fechar os lábios (não mastigar ou morder o bocal).
6. Puxar profunda e rapidamente o ar pela boca.

7. Segurar o ar por até 10 segundos.
8. Retirar o inalador da boca e respirar normalmente.
9. Para finalizar, enxaguar a boca com água, sem engolir.

O paciente poderá não sentir o gosto do produto, mas a dose terá sido recebida mesmo assim. Caso tenha sido prescrita mais de uma inalação, repetir os passos 2 a 9.

Lembrar que a numeração do contador não mudará a cada dose. Trocar por um frasco novo quando o contador chegar ao zero e a parte vermelha preencher o visor do contador.

Nunca emprestar o inalador para outra pessoa.

Somente na primeira vez do uso, ao abrir uma nova caixa do produto (e após remover o lacre e girar (desrosquear) para retirar a tampa externa do produto), verificar o contador de doses, o mesmo deve mostrar o número 60. Segurar o produto na posição vertical e girar a base vermelha 3 vezes seguidas para cada lado (após cada movimentação um clique será escutado e, portanto, ao finalizar as três movimentações serão escutados três cliques) (figura 2). Após isso, aspirar seguindo o preparo acima (passos 4 a 9).

Em todas as outras vezes, que for utilizar o produto, gire a base vermelha apenas uma vez para cada lado antes de cada dose (figura 2) e aspirar seguindo o preparo acima (passos 4 a 9).

Limpeza

Uma vez por semana, deve-se limpar a parte externa do bocal com um pano seco. Nunca lave o inalador, pois o seu conteúdo é sensível à umidade.

Perguntas mais frequentes:

Por que giro a base?

Porque, ao girá-la, a dose será carregada.

Por que na primeira vez que uso, carrego a dose 3 vezes?

Para uniformizar a primeira dose.

Se eu giro três vezes a base na primeira vez, eu uso 3 doses?

Não, o compartimento que libera a dose no inalador só carrega uma dose.

Aspirei a primeira dose e o contador não sai do 60, está quebrado?

Não, você só verá números no visor do contador de doses a cada 20 doses utilizadas (60, 40, 20, 0).

Por que não sinto nada quando aspiro?

A quantidade de medicamento liberada em cada inalação é muito pequena. Assim, é provável que você não sinta gosto ou cheiro algum durante a inalação.

Usei todas as doses, o contador de doses mostra o número 0 e mesmo assim quando agito o inalador escuto um barulho. Ainda tem produto?

O som que você escuta ao agitar o inalador não é medicamento; é do agente dessecante que está no interior do inalador, usado para proteger o produto da umidade.

O que acontece quando eu giro a base várias vezes e não aspiro?

O contador diminuirá de acordo com a quantidade de vezes que a base for girada, ou seja, as doses serão contadas, embora não tenham sido aspiradas. Se você voltar a aspirar pelo inalador, apenas uma dose será inalada. Mesmo girando a base várias vezes, apenas uma dose é inalada por vez, pois não tem acúmulo de doses.

O que acontece se eu girar a base para um lado e para o outro várias vezes e aspirar uma única vez?

Uma única dose será inalada. Exceto se a cada vez que a dose for carregada você também aspirar pelo inalador.

Por que devo enxaguar a boca após usar o produto?

Para que possíveis resíduos do medicamento sejam removidos da boca.

É normal o bocal girar para os dois lados, sem travar?

Sim, o bocal gira para se adaptar à sua boca na hora de inalar o produto. Não tente removê-lo, pois ele é fixo.

Vai sair um jato?

Diferente das “bombinhas” de inalação, que liberam um “spray”, o Symbicort é um pó inalante, portanto, quando você carregar a dose não saíra um jato. Você terá que inalar o pó (aspirar pelo aparelho) para levá-lo até o pulmão.

Como sei que o produto está acabando?

Se utilizado conforme as instruções de uso, quando um fundo vermelho com o número zero (0) inscrito sobre ele preencher o visor do contador de doses, o produto não terá mais medicamento, devendo ser descartado. Note que, mesmo o contador registrando zero (0), é possível girar a base vermelha. Entretanto, o indicador para de se mover e o zero (0) permanece no visor.

Posologia do Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida

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Asma

Terapia com um único inalador

Os pacientes utilizam o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida para uma dose de manutenção diária e administram inalações adicionais, conforme a necessidade, para alívio rápido dos sintomas e melhora do controle da asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sempre à disposição. Não é necessário ter um inalador separado para o alívio dos sintomas.

Os pacientes devem ser aconselhados a ter Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sempre à disposição. Não é necessário ter um inalador separado para o alívio dos sintomas

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/100 mcg/inalação:

Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade)	A dose de manutenção diária recomendada é de 2 inalações, uma administrada de dia e uma à noite ou as duas inalações em um dos períodos. Os pacientes devem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser administradas mais que 6 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas
Crianças (a partir de 4 anos de idade)	A dose diária recomendada é de 1 inalação. Os pacientes podem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser utilizadas mais que 4 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas
Limite Máximo Diário	Doses diárias totais maiores que 8 inalações para adultos e adolescentes e 4 inalações para crianças não são normalmente necessárias. Entretanto, doses diárias totais de até 12 inalações para adultos e adolescentes e 8 inalações para crianças podem ser utilizadas temporariamente. Se o paciente apresentar piora após as administrações da terapia de manutenção adequada e de doses adicionais para alívio dos sintomas, a terapia da asma deve ser reavaliada

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação:

Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade)

A dose de manutenção diária recomendada é de 2 inalações, uma administrada de dia e uma à noite ou as duas inalações em um dos períodos. Para alguns pacientes, pode ser apropriada a dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser administradas mais que 6 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas

Limite Máximo Diário

Doses diárias totais maiores que 8 inalações não são normalmente necessárias. Entretanto, doses diárias totais de até 12 inalações podem ser utilizadas temporariamente. Se o paciente apresentar piora após as administrações da terapia de manutenção adequada e de doses adicionais para alívio dos sintomas, a terapia da asma deve ser reavaliada

Terapia de manutenção regular

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida é utilizado na manutenção regular do tratamento, com um broncodilatador de ação rápida separado para emergência. Os pacientes devem ser aconselhados a ter seu broncodilatador de ação rápida separado e disponível para uso em casos de emergência.

Os pacientes utilizam o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida para uma dose de manutenção diária e administram separadamente um broncodilatador de rápida ação para alívio dos sintomas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter este broncodilatador de ação rápida sempre à disposição.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/100 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (a partir de 4 anos de idade	1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações. O aumento do uso de broncodilatadores de resgate é indicativo de agravamento da condição subjacente, justificando a reavaliação da terapia

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (a partir de 4 anos de idade	1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 2 inalações

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (com idade inferior a 12 anos)	A eficácia e a segurança de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação em crianças não foi estudada

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação

Adultos (a partir de 18 anos de idade):

2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação

Adultos (a partir de 18 anos de idade):

1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 2 inalações.

Informações Gerais

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, não é necessário tomar a dose esquecida; deve-se apenas tomar a próxima dose, conforme prescrito.

Os pacientes devem ser instruídos a usar a dose de manutenção de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia.

Não é necessário efetuar qualquer ajuste de dose em paciente idosos.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Uma vez que a budesonida e o formoterol são essencialmente eliminados por metabolismo hepático, é previsível que se verifique um aumento da exposição em pacientes com cirrose hepática grave.

Recomenda-se que a dose seja gradualmente reduzida caso o tratamento de longo prazo for descontinuado e não deve ser abruptamente interrompida.

Se o paciente considerar que o tratamento não está sendo efetivo ou se exceder a maior dose recomendada de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, deve-se consultar o médico.

O aumento do uso de broncodilatadores de ação rápida é indicativo de agravamento da patologia subjacente, justificando uma reavaliação da terapia. A deterioração súbita e progressiva no controle da asma ou DPOC é um risco potencial à vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência.

Na asma, deve-se considerar a necessidade de aumentar a terapêutica com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida ou adicionar corticosteróides inalatórios e/ou beta 2 agonista de longa duração ou um curso de corticosteróides orais.

Em DPOC, deve-se considerar a necessidade de adicionar um curso de corticosteróides orais e/ou tratamento antibiótico, se uma infecção estiver presente.

Os pacientes devem ser aconselhados a ter seu broncodilatador de rápida ação disponível para uso o tempo todo, caso não estejam utilizando o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida como terapia com um único inalador.

O tratamento não deve ser iniciado para tratar exacerbações severas.

O crescimento de crianças e adolescentes submetidos à terapia prolongada com corticosteroides, por qualquer via, deve ser mantido sob rigoroso controle médico e devem ser avaliados os benefícios da terapêutica com corticosteroides em relação ao possível risco de supressão do crescimento.

Deve-se ter cuidado especial em pacientes provenientes de terapia com corticosteroides orais, uma vez que podem permanecer com risco de disfunção adrenal durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial ou tratamento prolongado na maior dose recomendada de corticosteroides inalatórios também podem estar sob risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico adicional deve ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida deve ser administrado com cautela em pacientes com graves distúrbios cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabete melito, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de beta-2 agonistas pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares.

A importância clínica deste efeito não está estabelecida.

Estudos clínicos e meta-análises indicaram que o tratamento da DPOC com corticosteroides pode levar a um risco aumentado de pneumonia. No entanto, o risco absoluto para a budesonida é pequeno. Uma meta-análise de 11 estudos duplo-cegos incluindo 10.570 pacientes não demonstrou um aumento estatisticamente significativo no risco de pneumonia em pacientes tratados com budesonida (com ou sem formoterol), quando comparado com tratamentos sem budesonida (placebo ou formoterol). A taxa de incidência de pneumonia relatada como um evento adverso grave foi de 1,9% ao ano nos tratamentos contendo budesonida e 1,5% ao ano nos tratamentos sem budesonida. A taxa de risco coletada comparando-se todos os tratamentos contendo budesonida contra os tratamentos sem budesonida foi 1,15 (IC 95%: 0,83, 1,57). A taxa de risco coletada comparando-se todos os tratamentos contendo budesonida/formoterol contra formoterol ou placebo foi 1,00 (IC 95%: 0,69, 1,44). Não foi estabelecida uma relação causal com os produtos contendo budesonida.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Não se espera que Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida interfira na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis do uso de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida ou do tratamento concomitante com formoterol e budesonida na gravidez. Dados de um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, com a associação na forma de suspensão aerossol, não demonstraram nenhuma evidência de quaisquer efeitos adicionais da combinação ou atribuíveis aos excipientes.

Não há dados disponíveis do uso de formoterol em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução em animais, formoterol causou efeitos adversos em níveis muito elevados de exposição sistêmica.

Dados de aproximadamente 2.500 mulheres grávidas indicaram não haver aumento do risco teratogênico associado ao uso de budesonida inalatória.

Durante a gravidez, Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida só deve ser utilizado após avaliação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da asma.

Um estudo de Farmacologia Clínica demonstrou que a budesonida inalada é excretada no leite. Entretanto, a budesonida não foi detectada em amostras de sangue de crianças em fase de amamentação. Com base nos parâmetros farmacocinéticos, estima-se que a concentração plasmática na criança seja inferior a 0,17% da concentração plasmática materna. Consequentemente, não se esperam efeitos devidos à budesonida em lactentes devido à administração materna prévia de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em doses terapêuticas.

Não se sabe se o formoterol é excretado no leite humano. Em ratas, foram detectadas pequenas quantidades de formoterol no leite materno.

A administração de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em mulheres lactantes deve ser considerada apenas se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer risco para a criança.

Este medicamento pode causar doping.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida contém budesonida e formoterol, portanto, pode ocorrer o mesmo tipo e intensidade de reações adversas observadas com estas substâncias. Não se observou qualquer aumento da incidência de reações adversas após a administração concomitante dos dois compostos. As reações adversas mais frequentes relacionadas com o medicamento consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são apresentadas a seguir:

Frequência	Sistema	Reação
Comum (≥1/100 e <1/10)	Distúrbios cardíacos	Palpitações
	Infecções e infestações	Candidíase na orofaringe
	Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia, tremor
	Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Leve irritação na garganta, tosse e rouquidão
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Distúrbios cardíacos	Taquicardia
	Distúrbios gastrointestinais	Náusea
	Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo	Cãibras musculares
	Distúrbios do sistema nervoso	Tontura
	Distúrbios psiquiátricos	Agitação, ansiedade, nervosismo e perturbações do sono
Rara (≥1/10.000 a <1/1.000)	Distúrbios cardíacos	Arritmias cardíacas, por exemplo, fibrilação atrial, taquicardia supraventricular e extra-sístole
	Distúrbios do sistema imune	Reações de hipersensibilidade imediatas e tardias, por exemplo, dermatite, exantema, urticária, prurido, angioedema e reação anafilática
	Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Broncoespasmo
	Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Equimose
Muito Rara (< 1/10.000)	Distúrbios cardíacos	Angina pectoris
	Distúrbios endócrinos	Sinais ou sintomas de efeitos glicocorticosteroides sistêmicos, por exemplo, hipofunção da glândula supra-renal
	Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hiperglicemia
	Distúrbios psiquiátricos	Depressão e alterações do comportamento

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações farmacocinéticas

O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Portanto, inibidores desta enzima, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Esta possibilidade tem importância clínica limitada para o tratamento em curto prazo (1-2 semanas) com cetoconazol, mas deve ser levada em consideração durante tratamento a longo prazo.

Interações farmacodinâmicas

Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da asma.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.