Bula do Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio

Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio é um broncodilatador destinado ao tratamento e profilaxia dos sintomas de limitação de fluxo de ar reversível nos distúrbios obstrutivos crônicos das vias respiratórias como asma brônquica e, sobretudo bronquite crônica, com ou sem enfisema pulmonar.

Deve-se considerar a adoção de um tratamento anti-inflamatório concomitante para pacientes com asma ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) que responda ao tratamento com esteroides.

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso desse produto em pacientes portadores de DPOC com idade abaixo de 18 anos.

Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio é contraindicado em pacientes com cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica e taquiarritmia.

Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio é também contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bromidrato de fenoterol, substâncias atropínicas ou aos excipientes da fórmula.

Os pacientes devem ser instruídos sobre o uso correto da solução pressurizada para inalação para assegurar o sucesso do tratamento.

Retire a tampa protetora e pressione a válvula duas vezes antes de usar a solução pressurizada para inalação pela primeira vez. Evite o contato com os olhos.

As seguintes instruções devem ser seguidas antes de cada uso

• Retire a tampa protetora (se o inalador não for utilizado por mais de três dias, a válvula deve ser acionada uma vez antes de seu uso);
• Expire profundamente;
• Segure o inalador conforme figura abaixo, e coloque os lábios em volta do bocal. A seta e a base do frasco devem apontar para cima (figura 1);
• Inspire o mais profundamente possível, e ao mesmo tempo pressione firmemente a base do frasco, isto liberará uma dose de solução pressurizada (puff). Prenda a respiração por poucos segundos (5 a 10 segundos), depois retire da boca o bocal e expire;
• Recoloque a tampa protetora após o uso.

Figura 1

Como o frasco não é transparente, não é possível visualizar quando o mesmo estiver vazio. O inalador libera 200 doses. Quando todos esses 200 puffs tiverem sido usados, o frascol ainda parecerá conter uma pequena quantidade de líquido. O inalador deve, porém, ser substituído porque você pode não mais receber a quantidade certa para o seu tratamento.

A quantidade no seu inalador pode ser verificada como segue

• Agitando o frasco demonstrará se ainda resta algum líquido remanescente;
• Alternativamente, remova o frasco do bocal plástico e coloque-o em um vasilhame com água. O conteúdo do frasco pode ser estimado pela observação de sua posição na água (figura 2).

Figura 2

Limpeza do inalador

• Limpe seu inalador, pelo menos, uma vez por semana;
• É importante manter limpo o bocal de seu inalador, para assegurar que o medicamento não se acumule e bloqueie o spray;
• Após a limpeza, sacuda o inalador e deixe-o secando ao ar, sem usar qualquer sistema de aquecimento;
• Uma vez que o bocal esteja seco, recoloque o frasco e a tampa de proteção.

Atenção: O bocal plástico foi especialmente desenvolvido para uso com Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio solução pressurizada para inalação, para garantir a administração da quantidade correta de medicamento. O bocal nunca deve ser utilizado com outra solução pressurizada para inalação, assim como Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio também não deve ser utilizado com outro bocal que não o fornecido com o produto.

Posologia

A posologia deve ser adaptada conforme as necessidades individuais.

Para adultos e crianças maiores de 6 anos, recomenda-se a seguinte posologia

Episódios de asma aguda

Em muitos casos, a inalação de 2 doses, ou seja, 2 puffs (0,04mg + 0,1mg) da solução pressurizada para inalação por via oral é suficiente para o alívio imediato dos sintomas. Em casos mais graves, caso não observe melhora na respiração após 5 minutos, pode-se proceder com mais 2 doses, ou seja, 2 puffs (0,04mg + 0,1mg). Não ocorrendo alívio dos sintomas, doses adicionais podem ser necessárias.

Nesses casos, os pacientes devem ser orientados a consultar o médico imediatamente ou procurar o hospital mais próximo.

Tratamento intermitente e em longo prazo (na asma, Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio solução pressurizada para inalação deve ser usado somente segundo a necessidade)

Inalação de 1 a 2 doses (0,02 mg+0,05mg a 0,04mg+0,1mg) da solução pressurizada para inalação por via oral, até o máximo de 8 doses (0,16mg+0,4mg) ao dia - em média 1 a 2 doses, 3 vezes ao dia.

Para crianças, recomenda-se o uso de Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio solução pressurizada para inalação somente sob orientação médica e supervisão de um adulto.

A coadministração contínua de Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio com outros medicamentos anticolinérgicos não foi estudada. Portanto, o uso contínuo de Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio com outros medicamentos anticolinérgicos não é recomendado.

Outros beta-adrenérgicos, anticolinérgicos e derivados das xantinas (tais como teofilina) podem potencializar o efeito broncodilatador de Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio. Por outro lado, o uso concomitante de outros beta-miméticos, anticolinérgicos de absorção sistêmica, e derivados da xantina (por exemplo, teofilina) pode produzir um aumento das reações adversas.

A administração simultânea de beta-bloqueadores (como propanolol) pode causar uma redução potencialmente grave na broncodilatação.

O uso de derivados xantínicos, corticosteroides (como dexametasona, prednisona) e diuréticos (como furosemida) pode aumentar a hipopotassemia induzida por beta-agonistas. Este fato deve ser levado em consideração particularmente em pacientes com obstrução severa das vias aéreas.

A hipopotassemia pode resultar num aumento da susceptibilidade a arritmias em pacientes que utilizam digoxina. Além disso, a hipóxia pode agravar os efeitos da hipopotassemia sobre o ritmo cardíaco. Nestes casos recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de potássio.

Medicamentos contendo beta2-agonistas devem ser administrados com cuidado a pacientes em tratamento com inibidores da monoamino-oxidase (como tranilcipromina) ou antidepressivos tricíclicos (como amitriplina, imipramina), uma vez que pode ocorrer potencialização da ação dos agonistas betaadrenérgicos.

A inalação de anestésicos halogenados tais como halotano, tricloroetileno e enflurano pode aumentar a susceptibilidade aos efeitos cardiovasculares dos beta-agonistas.

Resultados de eficácia

Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que o brometo de ipratrópio não possui efeitos prejudiciais sobre a secreção mucosa das vias aéreas, o clearance mucociliar e a troca gasosa.

Estudos realizados em pacientes com asma e DPOC demonstraram que Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio solução pressurizada para inalação tem efeito superior ao dos seus componentes isolados.

Dois estudos (um com pacientes com asma, um com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)), demonstraram que Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio é tão eficaz quanto o dobro da dose de fenoterol administrado sem ipratrópio; entretanto, foi mais bem tolerado nos estudos de resposta à dose cumulativa.

Nos casos de broncoconstrição aguda Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio exerce sua ação logo após a administração, sendo também apropriado para o tratamento de episódios de broncoespeasmo .

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: Adrenérgicos em combinação com anticolinérgicos para doenças obstrutivas das vias respiratórias.

Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio contém duas substâncias broncodilatadoras ativas, Brometo de Ipratrópio, que possui propriedades anticolinérgicas, e Bromidrato de Fenoterol, um agente beta-adrenérgico.

O brometo de ipratrópio é um composto de amônio quaternário com propriedades anticolinérgicas (parassimpaticolíticas). Em estudos pré-clínicos, o brometo de ipratrópio inibe o reflexo vagal, antagonizando a ação da acetilcolina, o agente transmissor liberado pelo nervo vago. Agentes anticolinérgicos impedem o aumento da concentração intracelular de Cálcio Ca⁺⁺ o que é causado pela interação da acetilcolina com o receptor muscarínico na musculatura lisa brônquica. A liberação de Ca⁺⁺ é mediada pelo sistema de segundo mensageiro consistindo de IP3(trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).

O efeito broncodilatador obtido após a inalação do brometo de ipratrópio é basicamente local e específico para o pulmão, não sendo de natureza sistêmica.

O bromidrato de fenoterol é um agente simpaticomimético de ação direta, estimulando seletivamente os receptores beta2, em doses terapêuticas. A estimulação dos receptores beta1 ocorre em dose mais alta. A ocupação de um receptor beta2 ativa a adenilciclase por meio de uma proteína estimulante Gs.

O aumento do AMP cíclico ativa a proteína quinase A e esta então fosforila as proteínas-alvo nas células da musculatura lisa. Em resposta a isso, ocorre fosforilação da quinase da cadeia leve da miosina, inibição da hidrólise da fosfoinositida e a abertura dos canais largos de condutância de potássio-cálcio ativados.

O bromidrato de fenoterol relaxa a musculatura lisa brônquica e vascular e protege contra estímulos broncoconstritores tais como histamina, metacolina, ar frio e alérgeno (fase precoce). Após administração aguda, a liberação de mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios dos mastócitos é inibida. Além disso, demonstrou-se um aumento no clearance mucociliar após a administração de doses mais elevadas de fenoterol (0,6mg).

As concentrações plasmáticas mais elevadas, que são mais frequentemente atingidas com administração oral ou ainda mais com administração intravenosa, inibem a motilidade uterina. Observam-se também em doses mais elevadas efeitos metabólicos como lipólise, glicogenólise, hiperglicemia e hipocalemia, sendo esta última causada pelo aumento de captação de K⁺, principalmente para dentro do músculo esquelético. Os efeitos beta-adrenérgicos no coração, tais como aumento do ritmo cardíaco e da contratilidade, são causados pelos efeitos vasculares do fenoterol, pela estimulação do receptor beta2 cardíaco e, em doses supraterapêuticas, pelo estímulo do receptor beta1. Assim como outros agentes beta-adrenérgicos, foram relatados prolongamentos do intervalo QTc, que no caso do fenoterol solução pressurizada para inalação foram discretos e observados em doses acima da recomendada. Entretanto, a exposição sistêmica após a administração com nebulizadores (UDVs- unit dose vial, solução para inalação) poderia ser mais elevada, que com as doses por solução pressurizada para inalação recomendadas.

Ainda não foi estabelecida a relevância clínica. O efeito dos beta-agonistas, mais freqüentemente observado, é o tremor. Diferentemente dos efeitos sobre a musculatura lisa brônquica, os efeitos sistêmicos no músculo esquelético dos beta-agonistas estão sujeitos ao desenvolvimento de tolerância.

O uso concomitante destes dois princípios ativos dilata os brônquios pela atuação em diferentes sítios de ação farmacológica. Deste modo, as duas substâncias ativas complementam-se mutuamente em sua ação sinérgica espasmolítica do músculo brônquico e permitem ampla utilização terapêutica nos distúrbios broncopulmonares associados com constrição do trato respiratório. A ação complementar é tal que permite a utilização de pequena quantidade do composto beta-adrenérgico para a obtenção do efeito desejado, sem potencializar as reações adversas, facilitando a individualização da dose para cada paciente.

Farmacocinética

O efeito terapêutico da associação de brometo de ipratrópio e bromidrato de fenoterol é devido à ação local nas vias aéreas. A farmacodinâmica da broncodilatação não é, portanto relatada para a farmacocinética dos princípios ativos da formulação.

Após a inalação, 10 a 39% da dose é geralmente depositada nos pulmões, dependendo da formulação, da técnica de inalação e do dispositivo; o restante da dose liberada se deposita no bocal, boca e parte superior do trato respiratório (orofaringe). Uma quantidade similar da dose é depositada no trato respiratório após inalação por solução pressurizada para inalação, seja usando-se HFA.

A porção da dose que é depositada nos pulmões atinge a circulação rapidamente (dentro de minutos). A quantidade de substância ativa depositada na orofaringe é lentamente deglutida e passa para o trato gastrintestinal. Portanto, a exposição sistêmica é uma função de ambas, a biodisponibilidade oral e pulmonar.

Não há evidência de que a farmacocinética de ambos os ingredientes em combinação seja diferente daquela das substâncias isoladas.

Bromidrato de Fenoterol

A parcela ingerida é metabolizada principalmente a sulfatos conjugados. A biodisponibilidade absoluta após administração oral é baixa (aproximadamente 1,5%).

Após administração intravenosa, fenoterol livre e fenoterol conjugado se aproximam a 15% e 27%, respectivamente, da dose administrada na urina de 24 horas. Após uso por inalador com dose medida, aproximadamente, 1% da dose inalada é excretada como fenoterol livre na urina de 24 horas. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses inaladas de bromidrato de fenoterol é estimada em 7%.

Os parâmetros cinéticos descrevendo a disposição do fenoterol são calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Após administração intravenosa, os perfis de concentração plasmática-tempo podem ser descritos por um modelo tricompartimentado, segundo o qual a meia-vida terminal é de aproximadamente 3 horas. Neste modelo tricompartimentado, o volume aparente de distribuição do fenoterol no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 189 L (≈ 2,7 L/kg).

Cerca de 40% da droga liga-se a proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos revelaram que o fenoterol e seus metabólitos não cruzam a barreira hematocefálica. Fenoterol tem um clearance total de 1,8 L/minuto e um clearance renal de 0,27 L/minuto.

Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (2 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 65% da dose após administração intravenosa e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 14,8% da dose. Após administração oral, a radiatividade total excretada na urina foi de aproximadamente 39% da dose e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 40,2% da dose, dentro de 48 horas.

Brometo de Ipratrópio

A excreção renal cumulativa (0-24 horas) do ipratrópio (composto parental) corresponde a aproximadamente 46% de uma dose administrada por via intravenosa, abaixo de 1% de uma dose oral e, aproximadamente, 3 a 13% de uma dose inalada via inalador com dose medida. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses oral e inalada de brometo de ipratrópio é estimada em 2% e 7 a 28%, respectivamente. Levando isto em conta, as porções deglutidas da dose de brometo de ipratrópio não contribuem de forma relevante à exposição sistêmica.

Os parâmetros cinéticos descrevendo a deposição do ipratrópio foram calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Um rápido declínio bifásico nas concentrações plasmáticas é observado. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 176 L (≈ 2,4 L/kg). O fármaco é minimamente (menos que 20%) ligado às proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos e cães revelaram que a amina quaternária ipratrópio não cruza a barreira hematoencefálica.

A meia-vida da fase de eliminação terminal é de aproximadamente 1,6 hora. O ipratrópio tem um clearance total de 2,3 L/minuto e um clearance renal de 0,9 L/minuto. Após administração intravenosa, aproximadamente 60% da dose são metabolizados, em sua maioria, provavelmente no fígado por oxidação.

Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (6 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 72,1% após administração intravenosa, 9,3% após administração oral e 3,2% após inalação. A radiatividade total excretada via fezes foi de 6,3% após aplicação intravenosa, 88,5% após dosagem oral e 69,4% após inalação. Em relação à excreção da radiatividade relacionada ao fármaco após administração intravenosa, a principal excreção ocorre via rins. A meia-vida para eliminação da radiatividade relacionada ao fármaco (composto parental e metabólitos) é de 3,6 horas. A ligação dos principais metabólitos urinários ao receptor muscarínico é desprezível e os metabólitos têm de ser considerados ineficazes.

Asma Brônquica, Bronquite Crônica, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)