Bula do Brinavess

Rápida conversão da fibrilhação auricular de instalação recente em ritmo sinusal, no adulto.

Em doentes não submetidos a cirurgia

• Fibrilhação auricular com ≤ 7 dias de duração.

Em doentes pós-cirurgia cardíaca

• Fibrilhação auricular com ≤ 3 dias de duração.

Brinavess contém a substância ativa cloridrato de vernacalant. Brinavess atua convertendo o seu batimento cardíaco rápido ou irregular num batimento cardíaco normal.

Utiliza-se em adultos caso tenham um batimento cardíaco rápido e irregular, conhecido por fibrilhação auricular, que se manifestou recentemente (menos de ou equivalente a 7 dias) em doentes não submetidos a cirurgia e menos de ou equivalente a 3 dias em doentes após cirurgia cardíaca.

Não utilize Brinavess se:

• Se tem alergia ao cloridrato de vernacalant ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se teve pela primeira vez dor no peito, ou se a sua dor no peito se agravou (angina), diagnosticada pelo seu médico como uma síndrome coronária aguda nos últimos 30 dias ou se teve um ataque cardíaco nos últimos 30 dias.
• Se tem uma válvula cardíaca muito estreita, tensão arterial sistólica inferior a 100 mmHg ou insuficiência cardíaca avançada com sintomas ao mínimo esforço ou em repouso.
• Se tem batimentos cardíacos anormalmente lentos ou falhas de batimentos cardíacos e não tem um pacemaker, ou se tem uma alteração na condução conhecida por prolongamento do intervalo QT – que pode ser visualizado pelo seu médico num eletrocardiograma.
• Se toma outros medicamentos intravenosos (antiarrítmicos de Classe I e III) utilizados para normalizar um ritmo cardíaco alterado, 4 horas antes do momento de utilização de Brinavess.

Não deverá utilizar Brinavess se alguma das situações atrás mencionadas se aplicar ao seu caso. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico antes de utilizar este medicamento.

• Brinavess ser-lhe-á administrado por um profissional de saúde. Brinavess será diluído antes de lhe ser administrado. A informação sobre como preparar a solução consta na parte final deste folheto.
• Ser-lhe-á administrado por via intravenosa durante 10 minutos.
• A quantidade de Brinavess que lhe será administrada dependerá do seu peso. A dose inicial recomendada é de 3 mg/kg. Enquanto estiver a receber Brinavess, serão controladas a sua frequência respiratória (ritmo da respiração), frequência cardíaca, tensão arterial e a atividade elétrica do seu coração.
• Se os seus batimentos cardíacos não tiverem normalizado 15 minutos após o final da primeira dose, pode ser-lhe administrada uma segunda dose, uma dose um pouco mais baixa de 2 mg/kg. A dose total não deve exceder 5 mg/kg no período de 24 horas.

Se lhe for administrada uma dose mais elevada de Brinavess do que deveria

Se acha que lhe está a ser administrada uma dose excessiva de Brinavess, informe de imediato o seu médico.

Caso tenha ainda algumas dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Fale com o seu médico antes de utilizar Brinavess:

Se tem algum dos seguintes problemas:

• Insuficiência cardíaca.
• Determinadas doenças cardíacas (do coração) que envolvem o músculo cardíaco, o revestimento que rodeia o coração, e um estreitamento grave das válvulas cardíacas.
• Uma doença das válvulas cardíacas.
• Problemas de fígado.
• Se está a tomar outros medicamentos para controlar o ritmo cardíaco.

Se a sua tensão arterial é muito baixa ou se a sua frequência cardíaca (ritmo do coração) é muito lenta, ou se tem determinadas alterações no seu eletrocardiograma enquanto utiliza este medicamento, o seu médico irá interromper o seu tratamento.

O seu médico irá avaliar se necessita de mais algum medicamento para controlar o ritmo cardíaco, 4 horas após utilizar Brinavess.

Embora Brinavess possa não ser eficaz no tratamento de alguns outros tipos de alterações do ritmo cardíaco, o seu médico saberá quais são.

Informe o seu médico se tem um pacemaker.

Se algumas das situações atrás mencionadas se aplicar a si (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico. Pode consultar informação detalhada sobre alertas e precauções relacionadas com efeitos ssecundários possíveis na secção 4.

Análises de sangue

Antes de lhe administrar este medicamento, o seu médico decidirá se deve efetuar análises de sangue para avaliar a sua coagulação, bem como os seus valores de "potássio".

Crianças e adolescentes

Não existe experiência sobre o uso de Brinavess em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade; portanto, não se recomenda a sua utilização.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou a amamentar, pensar que pode estar grávida ou estiver a planear engravidar, consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

É preferível evitar a utilização de Brinavess durante a gravidez.

Não é conhecido se o Brinavess passa para o leite materno.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Deve ter-se em consideração que algumas pessoas podem sentir tonturas após utilizar Brinavess, habitualmente nas primeiras duas horas. Se sentir tonturas, deve evitar conduzir veículos ou utilizar máquinas após utilizar Brinavess.

Brinavess contém sódio

Este medicamento contém cerca de 1,4 mmol (32 mg) de sódio em cada frasco de 200 mg.

Cada frasco de 500 mg contém aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sódio.

Tenha estas quantidades em consideração se estiver em dieta com restrição de sódio.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

O seu médico poderá decidir interromper a administração “gota a gota” caso observe quaisquer das seguintes alterações anormais:

• Nos seus batimentos cardíacos (como batimento cardíaco irregular ou muito rápido (frequentes), falha de batimento (pouco frequentes) ou pausa breve na atividade normal do seu coração (pouco frequentes)) .
• Na sua tensão arterial (como tensão arterial muito baixa provocando uma doença cardíaca grave) (pouco frequentes).
• Na atividade elétrica do seu coração (pouco frequentes).

Outros efeitos secundários

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 pessoa em 10

• Alterações do paladar.
• Espirros.

Estes efeitos, observados no período de 24 horas depois de administração do BRINAVESS devem desaparecer rapidamente, no entanto, caso não passem, deve consultar o seu médico.

Frequentes: podem afetar mais de 1 pessoa em 10

• Dor no local da perfusão, dormência ou redução da sensibilidade da pele, sensação de picadas ou entorpecimento.
• Náuseas (enjoo) e vómitos.
• Sensação de calor.
• Descida da tensão arterial, batimentos cardíacos lentos, tonturas.
• Dores de cabeça.
• Tosse, desconforto nasal.
• Transpiração excessiva, comichão.
• Adormecimento ou formigueiro na mucosa ou tecidos da cavidade oral.

Pouco frequentes: podem afetar até 1 pessoa em 100

• Alguns tipos de problemas de batimentos cardíacos (como consciência do bater do coração (palpitações)).
• Irritação ou secreções nos olhos ou alterações na visão.
• Alteração no olfato.
• Dor nos dedos das mãos e pés, uma sensação de ardor.
• Suores frios, afrontamentos.
• Necessidade de evacuar; diarreia.
• Falta de ar ou aperto no peito.
• Sensação de asfixia.
• Dormência no local da perfusão.
• Irritação no local da perfusão.
• Sensação de tonturas ou de perda dos sentidos, sensação de mal-estar generalizado, sensação de peso na cabeça ou sonolência.
• Corrimento nasal, dor de garganta.
• Nariz entupido.
• Boca seca.
• Palidez.
• Fadiga.
• Diminuição da sensibilidade da boca.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Brinavess 20 mg/mL concentrado para solução para perfusão.

Embalagem de 1 frasco disponível em duas apresentações, contendo 200 mg ou 500 mg de cloridrato de vernacalant.

Cada mL de concentrado contém:

20 mg de cloridrato de vernacalant, equivalente a 18,1 mg de vernacalant.

Cada frasco de 10 mL contém:

200 mg de cloridrato de vernacalant equivalente a 181 mg de vernacalant.

Cada frasco de 25 mL contém:

500 mg de cloridrato de vernacalant equivalente a 452,5 mg de vernacalant.

Após diluição, a concentração da solução corresponde a 4 mg/ml de cloridrato de vernacalant.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco de 200 mg contém:

Aproximadamente 1,4 mmol (32 mg) de sódio.

Cada frasco de 500 mg contém:

Aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sódio.

Cada mL de solução diluída contém:

Cerca de 3,5 mg de sódio (cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9 %) solução para injetáveis), 0,64 mg de sódio (solução de glucose para injeção 5 %) ou 3,2 mg de sódio (solução de lactato de Ringer para injeção).

Excipientes: ácido cítrico E330, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis e hidróxido de sódio E524 (para ajuste do pH).

Outros medicamentos e Brinavess

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Não utilize Brinavess se estiver a tomar outros medicamentos intravenosos (antiarrítmicos de Classe I e III) utilizados para normalizar um ritmo cardíaco alterado, 4 horas antes do momento de utilização de Brinavess.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Desenho do Estudo Clínico

O efeito clínico de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial foi avaliado em três estudos de grande porte, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo (ACT I, ACT II e ACT III). Alguns pacientes com flutter atrial típico foram incluídos nos estudos ACT II e ACT III e Cloridrato de Vernacalanto não demonstrou ser eficaz na conversão do flutter atrial. Nos estudos clínicos, a necessidade de anticoagulação antes da administração do vernacalanto foi determinada de acordo com a prática clínica do médico responsável pelo tratamento: quando a duração da fibrilação atrial era menor que 48 horas, foi permitida cardioversão imediata; quando era maior que 48 horas, foi requerida anticoagulação de acordo com as diretrizes de tratamento.

Nos estudos ACT I e ACT III foi avaliado o efeito de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial mantida > 3 horas, porém com não mais que 45 dias de duração. O estudo ACT II examinou o efeito de Cloridrato de Vernacalanto em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial < 3 dias de duração após cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia de bypass ) e/ou cirurgia valvar recentes (a fibrilação atrial ocorreu mais de 1 dia, porém menos de 7 dias depois da cirurgia). Em todos os estudos, os pacientes receberam uma infusão de 3,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou placebo) durante 10 minutos, seguida de um período de observação de 15 minutos.

Se o paciente estivesse apresentando fibrilação atrial ao final do período de observação de 15 minutos, era administrada uma segunda infusão de 2,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou de placebo) durante 10 minutos. O tratamento foi considerado bem-sucedido (o paciente respondeu ao tratamento) quando ocorreu conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal no período de 90 minutos. Os pacientes que não responderam, passaram a receber tratamento padrão.

Eficácia em pacientes com fibrilação atrial mantida (ACT I e ACT III)

O desfecho primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com fibrilação atrial de curta duração (3 horas a 7 dias) que apresentaram conversão induzida pelo tratamento da fibrilação atrial para ritmo sinusal por uma duração mínima de um minuto no período de 90 minutos após a primeira exposição ao medicamento do estudo. A eficácia foi estudada em um total de 390 pacientes adultos hemodinamicamente estáveis com fibrilação atrial de curta duração, incluindo pacientes com cardiopatia hipertensiva (40,5%), isquêmica (12,8%), ou valvar (9,2%) e ICC (10,8%).

Nesses estudos, o tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal em comparação com o placebo (Tabela 1). A conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal ocorreu rapidamente (entre os pacientes que responderam ao tratamento, o tempo mediano de conversão foi de 10 minutos a partir do início da primeira infusão) e o ritmo sinusal foi mantido durante 24 horas (97%) e 7 dias (93%) na maioria dos pacientes.

Tabela 1: Conversão da Fibrilação Atrial Para Ritmo Sinusal nos Estudos ACT I e ACT III

^† Teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

Cloridrato de Vernacalanto proporcionou alívio dos sintomas de fibrilação atrial consistente com a conversão para ritmo sinusal.

Não foram observadas diferenças significativas quanto à segurança ou eficácia com base na idade, sexo, uso de medicamentos para controle da frequência, uso de antiarrítmicos, uso de varfarina, histórico de cardiopatia isquêmica, insuficiência renal ou expressão da enzima 2D6 do citocromo P450.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto não afetou a taxa de resposta à cardioversão elétrica (incluindo o número mediano de choques ou de joules requeridos para cardioversão bem-sucedida) quando realizada no período de 2 a 24 horas após a administração do medicamento do estudo.

A conversão da fibrilação atrial em pacientes com fibrilação atrial de duração mais longa (> 7 dias e ≤ 45 dias), avaliada como desfecho secundário de eficácia em um total de 185 pacientes, não apresentou diferenças estatisticamente significativas entre Cloridrato de Vernacalanto e placebo.

Eficácia em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial após cirurgia cardíaca (ACT II)

A eficácia de Cloridrato de Vernacalanto foi estudada no ACT II, um estudo fase 3, duplo-cego, controlado com placebo e de grupos paralelos que envolveu 150 pacientes com fibrilação atrial mantida (3 horas a 72 horas de duração) que ocorreu entre 24 horas e 7 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio e/ou cirurgia valvar.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal (47,0% Cloridrato de Vernacalanto, 14,0% placebo; valor de P = 0,0001). A conversão da fibrilação atrial l ocorreu rapidamente (tempo mediano para conversão de 12 minutos em relação ao início da infusão).

Características Farmacológicas

O vernacalanto é um antiarrítmico com seletividade atrial relativa.

Mecanismo de Ação

O vernacalanto é um antiarrítmico que age de preferência nos átrios para prolongar o período refratário e reduzir a velocidade de condução do impulso de forma dependente da frequência.

Acredita-se que essas ações antifibrilatórias sobre a refratariedade e a condução suprimam a reentrada e sejam potencializadas nos átrios durante a fibrilação atrial. Supõe-se que a seletividade atrial relativa do vernacalanto resulte do bloqueio das correntes expressas nos átrios, porém, não nos ventrículos, bem como da condição eletrofisiológica única do átrio fibrilante.

Farmacocinética

As médias dos picos de concentração plasmática de vernacalanto em pacientes, foram 3,9 μg/mL, após uma infusão única de 10 minutos de 3 mg/kg de cloridrato de vernacalanto, e 4,3 μg/mL após uma segunda infusão de 2 mg/kg, com um intervalo de 15 minutos entre as doses. Vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. A C_max e a AUC foram proporcionais à dose entre 0,5 mg/kg e 5 mg/kg. Em pacientes, o clearence total típico do vernacalanto foi estimado em 0,41 L/h/ kg. A eliminação ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) nos metabolizadores rápidos; nos metabolizadores lentos, os principais mecanismos de eliminação do vernacalanto são a glicuronização e a excreção renal.

A meia-vida de eliminação do vernacalanto em pacientes foi de aproximadamente 3 horas nos metabolizadores rápidos da CIP2D6 e de aproximadamente 5,5 horas nos metabolizadores lentos, em média. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

A exposição aguda não é significativamente influenciada pelo gênero, histórico de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e hepática ou pela administração concomitante de betabloqueadores e de outros medicamentos, incluindo varfarina, metoprolol, furosemida e digoxina. Em pacientes com insuficiência hepática, as exposições foram elevadas em 9 a 25%. Nessas situações não é necessário ajuste da dose de vernacalanto, que também não é necessário em função da idade ou da creatinina sérica.

Uma análise farmacocinética populacional sugeriu que a atividade da enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) influencia o clearence de vernacalanto. Entretanto, a exposição aguda (AUC0-90 min) desse fármaco é apenas 15,2% maior e seu pico de concentração plasmática (C_max) apenas 8,1% mais alto nos metabolizadores lentos em comparação com os metabolizadores rápidos após a dose clínica recomendada. Portanto, não é considerado necessário ajuste da dose com base na atividade da enzima 2D6c do citocromo P450.

Absorção

O vernacalanto destina-se à infusão intravenosa.

Distribuição

O vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. Observou-se volume de distribuição semelhante entre os metabolizadores rápidos da CIP2D6 (representando a maioria dos indivíduos) e os metabolizadores lentos. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

Metabolismo

Nos metabolizadores rápidos da CIP2D6, o vernacalanto é metabolizado principalmente por Odesmetilação na posição 4 mediada pela CIP2D6, seguida de glicuronização do metabólito Odesmetilado resultante. Nos metabolizadores lentos, a glicuronização direta do vernacalanto é uma via metabólica mais importante. Os principais metabólitos circulantes no plasma humano foram o conjugado de ácido glicurônico do vernacalanto 4-O-desmetilado (em metabolizadores rápidos) ou o conjugado do ácido glicurônico do próprio vernacalanto (em metabolizadores lentos), nenhum dos quais é farmacologicamente ativo.

Eliminação e Excreção

Após a administração de uma dose intravenosa de 240 mg de [¹⁴C]-vernacalanto a indivíduos sadios, aproximadamente 93% e 7% da radioatividade administrada foram excretados na urina e nas fezes, respectivamente, nos metabolizadores rápidos da CIP2D6; nos metabolizadores lentos, 82% foram excretados na urina (essa recuperação um pouco menor, provavelmente, decorreu da coleta de amostra de urina incompleta em um dos metabolizadores lentos) e 6%, nas fezes. A excreção urinária do vernacalanto inalterado foi de aproximadamente 8% nos metabolizadores rápidos da CIYP2D6 e de 23% nos metabolizadores lentos, em média.

Os metabolizadores rápidos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto 4-O-desmetilado em sua forma glicuronizada na urina, enquanto os metabolizadores lentos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto e do vernacalanto glicuronizado. Assim, a eliminação do vernacalanto ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela CIP2D6 em metabolizadores rápidos dessa enzima, porém via glicuronização direta e excreção renal em metabolizadores lentos.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.

Brinavess deve ser diluído antes de ser utilizado. O concentrado diluído, estéril é química e fisicamente estável durante 12 horas a temperatura máxima igual ou inferior a 25ºC.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deverá ser utilizado imediatamente após a preparação. Se o medicamento não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições de conservação anteriores à utilização serão da responsabilidade do utilizador e não deverão, em condições normais, ultrapassar 24 horas a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC, exceto nos casos em que a diluição tenha sido realizada em condições asséticas controladas e validadas.

Não utilize Brinavess caso detete a presença de partículas ou descoloração.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Correvio
15 rue du Bicentenaire
92800 Puteaux
França

Fabricante:
Geodis Logistics Netherlands B.V
Columbusweg 16
5928 LC Venlo
Países Baixos