Brasart BCC 160mg + 5mg, caixa com 90 comprimidos revestidos (embalagem fracionada)

Siga cuidadosamente as orientações do seu médico, que podem ser diferentes das instruções gerais dessa bula.

Não tome Brasart BCC:

• Se você já teve uma reação incomum ou alérgica ao besilato de anlodipino, à valsartana ou a qualquer outro componente da fórmula listado no início dessa bula. Se você acha que é alérgico, fale com o seu médico;
• Se você está grávida ou se planeja ficar grávida;
• Se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado de diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Se qualquer dessas situações se aplicarem a você, avise o seu médico e não tome Brasart BCC.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

É muito importante que você tome esse medicamento exatamente como seu médico recomendar para obter o melhor resultado e reduzir o risco de reações adversas. Brasart BCC é apenas para uso por via oral.

Não exceda a dose recomendada.

Quanto tomar de Brasart BCC

Seu médico recomendará exatamente quantos comprimidos de Brasart BCC você deve tomar.

Dependendo de como você responder ao tratamento, seu médico pode sugerir uma dose maior ou menor.

A dose recomendada do Brasart BCC é de um comprimido revestido por dia.

Quando e como tomar Brasart BCC

Tome Brasart BCC no mesmo horário todos os dias, pois isso ajudará você a lembrar do medicamento.

Brasart BCC pode ser tomado com ou sem alimentos. Engula os comprimidos com um copo de água.

Por quanto tempo tomar Brasart BCC 

Continue tomando Brasart BCC como recomendado pelo seu médico.

Se você tiver qualquer dúvida sobre por quanto tempo tomar Brasart BCC, converse com seu médico.

Efeitos da interrupção do tratamento com Brasart BCC

Parar o tratamento com Brasart BCC pode agravar a sua doença. Não pare de tomar seu medicamento a menos que seja uma orientação do seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

É aconselhável tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente pela manhã.

Se você esquecer de tomar Brasart BCC, tome-o assim que você lembrar e tome a próxima dose no horário habitual. Entretanto, se estiver quase na hora da sua próxima dose, pule a dose que você esqueceu. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidado especial com Brasart BCC:

• Se você apresenta vários episódios de vômito ou diarreia ou está tomando um diurético (medicamento que aumenta a quantidade de urina);
• Se você está tomando medicamentos ou substâncias que aumentam os níveis de potássio no seu sangue (como alguns tipos de diuréticos, suplementos de potássio, etc.);
• Se você sofre de problemas graves no fígado ou rins;
• Se o seu médico diagnosticou que você sofre de estreitamento das valvas no seu coração (chamada estenose aórtica ou mitral), ou aumento anormal da espessura dos seus músculos cardíacos com estreitamento (chamada cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva);
• Se você já teve inchaço, principalmente na face e na garganta, quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você apresentou estes sintomas, pare de tomar Brasart BCC e contate seu médico imediatamente. Você não deve tomar Brasart BCC novamente;
• Se você apresenta insuficiência cardíaca ou apresentou ataque cardíaco. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente para iniciar a dose. Seu médico também deve verificar a sua função renal;
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno.

Se alguma dessas situações se aplica a você, avise o seu médico antes de tomar Brasart BCC.

Avise o seu médico também, se você recebeu transplante de rim ou se tem diagnosticado estreitamento da artéria renal.

Brasart BCC e idosos (65 anos ou mais)

Não há recomendações especiais para pacientes com 65 anos ou mais. Seu médico irá decidir se Brasart BCC é recomendado para você.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não é recomendado o uso de Brasart BCC para crianças e adolescentes.

Este medicamento é contraindicado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

Gravidez e amamentação, mulheres em idade fértil

Não tome Brasart BCC se você estiver grávida ou se planeja ficar grávida. O uso durante a gravidez tem sido associado com danos graves ao seu bebê. Portanto, é importante verificar imediatamente com o seu médico se você acha que está grávida ou se planeja engravidar.

Seu médico discutirá com você sobre os riscos potenciais de tomar Brasart BCC durante a gravidez.

É relatado que o anlodipino é excretado no leite humano. Avise o seu médico se você está amamentando.

O tratamento com Brasart BCC não é recomendado durante o período de amamentação.

Dirigir ou operar máquinas

Assim como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão arterial alta, Brasart BCC pode, em casos raros, causar tonturas e afetar a habilidade de concentração. Então, antes de dirigir um veículo, utilizar máquinas, ou realizar outras atividades que requeiram concentração, tenha certeza de que você sabe quais são as suas reações aos efeitos de Brasart BCC.

Como com todos os medicamentos, Brasart BCC pode causar reações adversas indesejadas, entretanto, nem todas as pessoas as apresentam.

Algumas reações adversas podem ser graves

Raras (afetam menos de 1 em 1.000 pacientes)

• Reações alérgicas com sintomas como erupção na pele, coceira, inchaço da face, lábios ou língua, dificuldade de respirar, pressão arterial baixa.

Se você apresentar algum desses sintomas, avise o seu médico imediatamente.

Outras possíveis reações adversas

Comuns (afetam menos de 1 em 10 pacientes)

• Sintomas similares aos da gripe; congestão nasal, dor de garganta e desconforto ao engolir; dor de cabeça; inchaço dos braços, mãos, pernas, tornozelos ou pés; cansaço; sensação de calor ou vermelhidão da face e/ou pescoço.

Incomuns (afetam menos de 1 em 100 pacientes)

• Tontura; náusea e dor abdominal; boca seca; sonolência, formigamento ou dormência das mãos ou pés; vertigem; batimentos cardíacos acelerados, incluindo palpitações; tontura ao se levantar; tosse; diarreia; constipação; erupção de pele, vermelhidão da pele; inchaço das juntas, dor nas costas; dor nas juntas.

Raras (afetam menos de 1 em 1.000 pacientes)

• Ansiedade; zumbido; desmaios; aumento da urina ou da sensação de urgência para urinar; inabilidade de ter ou manter uma ereção; sensação de peso; pressão arterial baixa com sintomas como tontura, vertigem; suor excessivo; erupção de pele generalizada; coceira; espasmo muscular.

Se algum desses sintomas afetarem você gravemente, avise o seu médico.

Efeitos colaterais adicionais com anlodipino ou valsartana em comprimidos separados, que podem ser graves

Anlodipino

• Sangramento espontâneo ou equimoses (possíveis sintomas de trombocitopenia), febre, dor de garganta ou ulcerações na boca devido a infecções (possíveis sintomas de leucopenia), sensação de dormência e formigamento nos dedos das mãos e dos pés (possíveis sintomas de neuropatia periférica), batimentos irregulares do coração (possível sintoma de fibrilação atrial), batimento lento do coração (possível sintoma de bradicardia), dor súbita ou repentina no peito (possível sintoma de infarto do miocárdio), febre, rash e coceira (possíveis sintomas de vasculite), dor aguda no abdome superior (possível sintoma de pancreatite), amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina de cor escura (possível sintoma de hepatite), inchaço principalmente na face e garganta (possível sintoma de angioedema), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos e descamação da pele (possíveis sintomas de eritema multiforme), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos, descamação da pele e febre (possíveis sintomas da Síndrome de Stevens-Johnson).

Valsartana

• Diminuição do número de células sanguíneas brancas que pode aumentar o risco de infecções, bolhas na pele (sinal de dermatite bolhosa).

Se você apresentar algum desses sinais ou sintomas, avise o seu médico imediatamente.

Se você notar algum outro efeito colateral não mencionado nessa bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido

Embalagem contendo 10, 30, 60, 90* ou 100** unidades.

*Embalagem fracionável.
**Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada comprimido revestido de 80 mg + 5 mg contém:

Valsartana	80,0 mg
Besilato de anlodipino*	6,935 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de 160 mg + 5 mg contém:

Valsartana	160 mg
Besilato de anlodipino*	6,935 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de 160 mg + 10 mg contém:

Valsartana	160 mg
Besilato de anlodipino**	13,870 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de 320 mg + 5 mg contém:

Valsartana	320 mg
Besilato de anlodipino*	6,935 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de 320 mg + 10 mg contém:

Valsartana	320 mg
Besilato de anlodipino**	13,870 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

*Equivalente a 5 mg de anlodipino.
**Equivalente a 10 mg de anlodipino.

Excipiente: celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de Brasart BCC, consulte o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tomando Brasart BCC com alimentos ou bebidas

Você pode tomar Brasart BCC com ou sem alimentos.

Tomando outros medicamentos com Brasart BCC

Avise seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento.

Pode ser necessário alterar a dose, tomar outras precauções ou, em outros casos, parar de tomar um dos medicamentos. Isso se aplica a medicamentos prescritos ou não por um médico, especialmente:

• Medicamentos usados para diminuir a pressão arterial, principalmente diuréticos, inibidores da ECA ou alisquireno;
• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio. Seu médico pode verificar a quantidade de potássio no seu sangue periodicamente;
• Certos tipos de analgésicos chamados anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores Cox-2). Seu médico também pode verificar a sua função renal;
• Lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de doenças psiquiátricas.

Fale com seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento que pode alterar a quantidade de anlodipino no seu corpo, especialmente:

• Medicamentos usados para prevenir e tratar infecções fúngicas na pele (tais como cetoconazol e itraconazol);
• Medicamentos usados para tratar infecções por HIV/AIDS (tais como ritonavir e indinavir);
• Medicamentos usados para tratar infecções bacterianas (tais como claritromicina, telitromicina e rifampicina);
• Sinvastatina (medicamento usado para controlar o colesterol elevado);
• Medicamentos usados para tratar depressão (tais como Erva de São João, Hypericum perforatum).

Fale com seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento que pode alterar a quantidade de valsartana no seu corpo, especialmente:

• Alguns antibióticos (grupo da rifampicina), medicamentos usados para proteger contra rejeição em transplantes (ciclosporina) ou medicamento antirretroviral usado para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir).

Estes medicamentos podem aumentar o efeito da valsartana.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Suco de toranja

A exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Resultados de Eficácia

---

Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam Valsartana + Besilato de Anlodipino uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebo-controlados. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino (valsartana/besilato de anlodipino) foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos clínicos placebo-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg), a Valsartana + Besilato de Anlodipino em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial em 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de 157/99 mmHg), a Valsartana + Besilato de Anlodipino em doses de 160/10 mg e 320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram apenas com valsartana 160 mg.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativo mostrou normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram apenas com anlodipino 10 mg.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg em um estudo controlado por ativo. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de Valsartana + Besilato de Anlodipino titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a 32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a combinação inicial da terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de Valsartana + Besilato de Anlodipino foi mantido por mais de um ano. A interrupção abrupta de Valsartana + Besilato de Anlodipino não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial. Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edema inaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

Referências Bibliográficas:

1. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 31, Section 5.3.5.1 pp 1. [1].
2. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/5 mg or 160/10 mg versus valsartan 160 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on valsartan 160 mg monotherapy. Study VAA2305. 30-Nov-05. Module 5, Volume 44, Section 5.3.5.1 pp 5724. [2].
3. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination of valsartan and amlodipine 160/10 mg versus amlodipine 10 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately controlled on amlodipine 10 mg monotherapy. Study VAA2306. 5-Dec-05. Module 5, Volume 48, Section 5.3.5.1 pp 7742. [3].
4. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan (160 mg and 320 mg) and amlodipine (10 mg) combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct-05. Module 5, Volume 39, Section 5.3.5.1 pp 3651. [4].
5. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel group study to evaluate the safety and efficacy of valsartan/amlodipine compared to lisinopril/hydrochlorothiazide given once daily for six weeks in patients with severe hypertension. Study VAA2308. 11-Nov-05. Module 5, Volume 43, Section 5.3.5.1 pp 5222. [5].
6. A 52-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combine and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05. Module 5, Volume 54, Section 5.3.5.2 pp 1. [6].
7. A 54-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct 05. Module 5, Volume 60, Section 5.3.5.2 pp 2682. [7].
8. Exforge. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Initial therapy hypertension. Novartis. 15-Nov-2011[8].

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da di-hidropiridina (anlodipino).
Código ATC: C09DB01.

A Valsartana + Besilato de Anlodipino combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial essencial:

• O anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a valsartana, da classe dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.

Anlodipino

O anlodipino, componente da Valsartana + Besilato de Anlodipino, inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina e não di-hidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do movimento extracelular de íons cálcio para dentro dessas células, através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na frequência cardíaca em doses crônicas.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da resistência vascular renal e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi observado efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada por angiografia.

Valsartana

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 nãobloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe NYHA II-IV), a valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classes II – IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. Em pacientes pós IM a valsartana também demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo após o infarto do miocárdio.

Farmacocinética

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Anlodipino

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que, aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas. O anlodipino atravessa a placenta e é excretado no leite materno.

Biotransformação

O anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana em monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 – 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida pela ASC) à valsartana a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%, embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na ASC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

A valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da ASC da valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2 < 1 h e t1/2 aproximadamente 9 h). A valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13%) principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.

Valsartana/anlodipino

Após a administração oral de Valsartana + Besilato de Anlodipino, os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos em 3 e 6 – 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de Valsartana + Besilato de Anlodipino são equivalentes à biodisponibilidade da valsartana e anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientes geriátricos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes idosos e jovens. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na ASC e meia-vida de eliminação.

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela ASC) à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com comprometimento renal de leve a moderado podem, então, receber a dose inicial usual.

Pacientes com comprometimento hepático

Pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do anlodipino resultando em um aumento na ASC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a moderada, a exposição (medida pelos valores de ASC) à valsartana é duas vezes àquela encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças hepáticas.

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana/anlodipino

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal relacionadas à valsartana/anlodipino foram observadas em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso tenham sido observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Valsartana + Besilato de Anlodipino não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carciogenicidade e potencial reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Anlodipino

Os dados de segurança para o anlodipino foram bem estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-clínicos. Não foram observados achados relevantes nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m² , baseada em pacientes com peso de 50 kg).

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo de toxicidade em ratos a valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia, aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Mutagenicidade

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene ou cromossomo quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Considerações Clínicas

Risco materno e/ou embrionário/fetal associado à doença

• A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e morte intrauterina.

Risco fetal/neonatal

• Oligodrâmnio em gestantes que usam drogas que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar em: redução da função renal fetal levando a anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte. Em caso de exposição acidental à terapia BRA, deve ser considerada uma monitorização fetal apropriada.

Os bebês cujas mães utilizaram a terapia BRA no primeiro trimestre devem ser observados de perto para a hipotensão.

Dados animais

Valsartana e anlodipino

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade materna significativa) foram percebidos com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino. Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

Valsartana

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em camundongos, ratos e coelhos, observou-se fetotoxicidade associada à toxicidade materna em ratos com doses de valsartana de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 18 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg) e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia aproximadamente 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Não houve evidência de toxicidade materna ou fetotoxicidade em camundongos até um nível de dose de 600 mg/kg/dia, aproximadamente 9 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Anlodipino

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Comprimido revestido de 80 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.
• Comprimido revestido de 160 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.
• Comprimido revestido de 160 mg + 10 mg: cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.
• Comprimido revestido de 320 mg + 5 mg: cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.
• Comprimido revestido de 320 mg + 10 mg: cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.

Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.3569.0702

Farm. Resp.:
Dr. Adriano Pinheiro Coelho
CRF - SP nº 22.883

Registrado por:
EMS Sigma Pharma Ltda.
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Chácara Assay – Hortolândia - SP
CEP 13186-901
CNPJ: 00.923.140/0001-31
Indústria brasileira

Para as concentrações 80 mg + 5 mg, 160 mg + 5 mg, 160 mg + 10 mg, 320 mg + 5 mg e 320 mg + 10 mg:

Fabricado, embalado e comercializado por:
EMS S/A
Hortolândia/SP

Para as concentrações 160 mg + 5 mg, 320 mg + 5 mg e 320 mg + 10 mg:

Fabricado por:
Novamed Fabricação De Produtos Farmacêuticos Ltda
Manaus/AM

Venda sob prescrição médica.