Bula do Bortezomibe Bergamo/Amgen

O Bortezomibe é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:

• Que não receberam tratamento prévio e impossibilitdos de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
• Que receberam pelo menos um tratamento anterior.

O Bortezomibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Bortezomibe, boro ou manitol.

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O Bortezomibe pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.

Atenção: a via subcutânea somente pode ser utilizada para Bortezomibe.

Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de Bortezomibe por mL de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL).

Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.

A embalagem de Bortezomibe contém adesivos que sinalizam a via de administração a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortezomibe durante sua reconstituição com a finalidade de alertar o profissional de saúde quanto à correta via de administração.

O conteúdo de cada frasco-ampola de Bortezomibe deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

O Bortezomibe deve ser administrado em injeção intravenosa ou subcutânea. Quando administrado em injeção intravenosa, Bortezomibe é injetado em bolus (3-5 segundos), através de cateter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Para administração subcutânea, a solução reconstituída é injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de injeção devem ser alternados para injeções sucessivas. Novas injeções devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em áreas em que o local esteja sensível, ferido, vermelho ou rígido.

Se ocorrerem reações no local da injeção após a administração subcutânea de Bortezomibe, uma solução menos concentrada de Bortezomibe (1 mg/mL ao invés de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcutânea, ou alterada para injeção IV.

Como cada via de administração apresenta diferente concentração da solução reconstituída, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.

Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administrações consecutivas de Bortezomibe.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcutânea.

O Bortezomibe não deve ser administrado pela via intratecal.​

Monoterapia

Mieloma Múltiplo Recidivado

Dose recomendada

A dose recomendada de Bortezomibe é de 1,3 mg/m²/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, Bortezomibe pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da dose e reinício do tratamento

O tratamento com Bortezomibe deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomibe pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m²/dose reduzida para 1,0 mg/m²/dose; 1,0 mg/m²/dose reduzida para 0,7 mg/m²/dose).

A Tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao Bortezomibe. Neuropatia autonômica severa resultando na interrupção ou descontinuação do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pré-existente devem ser tratados com Bortezomibe somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

Tabela 12: Recomendação para modificação da dose de Bortezomibe na presença de dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensorial ou motora relacionada ao tratamento

Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periféricaa	Modificação do esquema posológico
Grau 1 (assintomática, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade	Nenhuma ação
Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD)b)	Reduzir a dose de Bortezomibe para 1,0 mg/m2ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2 uma vez por semana.
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc)	Interromper o tratamento com Bortezomibe até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de Bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana.
Grau 4 (consequências que ameaçam a vida do paciente; indicado intervenção urgente)	Descontinuar o tratamento com Bortezomibe.

^a Classificação baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4.
^b AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.
^c AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

Obs.: A redução da dose de Bortezomibe, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensorial periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Mieloma múltiplo não tratado previamente – Pacientes não elegíveis a transplante de células-tronco

Dose recomendada em combinação com melfalana e prednisona

O Bortezomibe para injeção é administrado em combinação com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe é administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe é administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).

Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe quando usado em combinação com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo e não elegíveis a transplante de medula óssea

Mel = melfalana, Pred = prednisona.

Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona

Modificação de dose e reinício quando Bortezomibe é administrado em combinação com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:

• Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 10⁹/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 10⁹/L.
• Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Tabela 14: Modificação de dose durante os ciclos subsequentes.

Toxicidade	Modificação ou atraso na dose
Toxicidade hematológica durante um ciclo:
Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento	Considerar redução de 25% da dose de melfalana no próximo ciclo.
Caso a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos ≤ 0,75 x 109/L observada no dia de dose de Bortezomibe (exceto Dia 1)	Bortezomibe deve ser interrompido.
Se muitas doses de Bortezomibe forem suspensas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal)	A dose de Bortezomibe deve ser reduzida para um nível abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).
Toxicidade não-hematologica ≥ Grau 3	Terapia com Bortezomibe deve ser interrompida até que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos até Grau 1 ou condição basal. Então, Bortezomibe pode ser reiniciado com uma redução de nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionadas a Bortezomibe, manter e/ou modificar Bortezomibe conforme Tabela 12.

Para informação adicional relacionada à melfalana e prednisona, veja informações de bula do fabricante.

Para os ajustes da dose de Bortezomibe, deverão ser seguidas as diretrizes de modificação da dose descritas em relação à monoterapia.

Dose recomendada para pacientes que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas

Terapia combinada com dexametasona

Bortezomibe é administrado por injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortezomibe.

Terapia combinada com dexametasona e talidomida

Bortezomibe é administrado através de injeção intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um período de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento. São administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe.

Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.

A dexametasona é administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortezomibe.

A talidomida é administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.

Tabela 15: Posologia para terapia combinada com Bortezomibe para pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio elegíveis a transplante de medula óssea

Vc = Bortezomibe; Dx = dexametasona; T = talidomida.
^a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada.
^b Até 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida, que causa malformações severas de risco à vida. A talidomida é contraindicada durante a gestação e em mulheres férteis, exceto se todas as condições do programa de prevenção de gestações da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortezomibe em combinação com talidomida deverão aderir ao programa de prevenção de gestações da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informações adicionais.

Ajustes de dose para pacientes elegíveis a transplante

Para ajustes de dose de Bortezomibe para neuropatia consulte a Tabela 1.

Adicionalmente, quando Bortezomibe é administrado em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, devem ser consideradas reduções de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomendações nas bulas desses produtos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética de Bortezomibe não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de Bortezomibe em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de Bortezomibe, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortezomibe. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortezomibe utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m² por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m² ou reduções de dose para 0,5 mg/m² podem ser considerados, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 16).

Tabela 16: Modificação da dose inicial recomendada para Bortezomibe em pacientes com insuficiência hepática

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica; AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

O Bortezomibe deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea.

O Bortezomibe NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com Bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com Bortezomibe combinado com melfalana e prednisona.

Neuropatia periférica

O tratamento com Bortezomibe causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.

Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com Bortezomibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza.

No estudo Fase 3 comparando Bortezomibe IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso de Bortezomibe subcutâneo.

Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com agente único, de Bortezomibe versus dexametasona.

A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.

Hipotensão

Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.

Alterações cardíacas

Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Em um estudo Fase 3 com agente único, de Bortezomibe versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de Bortezomibe e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Eventos hepáticos

Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação de Bortezomibe. Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Distúrbios pulmonares

Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo Bortezomibe.

Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m² por dia) por infusão contínua com daunorrubicina e Bortezomibe para recaída de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.

Exames laboratoriais

O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Bortezomibe.

Trombocitopenia / Neutropenia

O Bortezomibe está associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com Bortezomibe e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de Bortezomibe. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com Bortezomibe. Transfusão e cuidados de suporte devem ser considerados.

No estudo de mieloma múltiplo com Bortezomibe como agente único versus dexametasona, a média das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condição basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento está na Tabela 10 para estudos de Fase 3 com agente único. A incidência de eventos de sangramento significativo (≥ Grau 3) foi similar em ambos os braços Bortezomibe (4%) e dexametasona (5%).

Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada à contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com agente único de Bortezomibe vs dexametasona

^a Níveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo.
^b Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.

Eventos adversos gastrintestinais

O tratamento com Bortezomibe pode causar náusea, diarreia, constipação e vômito que exigem, algumas vezes, uso de anti-heméticos e medicamentos antidiarreicos. A reposição de líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a desidratação.

Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortezomibe podem apresentar vômito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidratação. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.

Síndrome da lise tumoral

Uma vez que Bortezomibe é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as complicações da síndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de síndrome da lise tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com insuficiência hepática

O Bortezomibe é metabolizado pelas enzimas hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de Bortezomibe e monitorados com relação à toxicidade.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Foram relatados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) em pacientes recebendo Bortezomibe. SEPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão, cefaleia, letargia, confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar o diagnóstico.

Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue Bortezomibe. A segurança em reiniciar o tratamento com Bortezomibe em pacientes com histórico de SEPR não é conhecida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Bortezomibe.

O Bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário de hamster Chinês. O Bortezomibe não foi genotóxico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micronúcleos em camundongos.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomibe, mas foi realizada avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ovário em doses ≥ 0,3 mg/m² (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos ocorreram com 1,2 mg/m². O Bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Achados de toxicidade em animais

Toxicidade cardiovascular:

Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas após a administração. Doses ≥ 1,2 mg/m² induziram alterações proporcionais à dose nos parâmetros cardíacos. O Bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.

Administração crônica:

Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.

População especial

Gravidez (Categoria D)

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.

O Bortezomibe não foi teratogênico em estudos pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m²) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal.

Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) de Bortezomibe durante a organogênese apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m² com base na área de superfície corporal.

Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de Bortezomibe. Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se Bortezomibe for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com Bortezomibe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O médico deverá ser informado imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de Bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes devido ao Bortezomibe, as mulheres devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com Bortezomibe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Uma vez que o Bortezomibe pode estar associado à fadiga, tontura, síncope, hipotensão ortostática/postural, diplopia ou visão turva, os pacientes devem ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se houver ocorrência de qualquer destes sintomas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo Bortezomibe; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada. A segurança e a eficácia de Bortezomibe em crianças não foram estabelecidas para mieloma múltiplo.

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe IV em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário

A segurança e eficácia de Bortezomibe foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m², incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com Bortezomibe1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² (M34100-024).

Tabela 17: Reações adversas ao medicamento Bortezomibe em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma múltiplo refratário/recidivado

	N° do estudo
Classificação de órgãos e sistemas do MedDRA Termo preferencial	M34101-039 (N = 331)	M34100- 024/M34100 - 025 (N = 228a)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático
Trombocitopenia	115 (35%)	97 (43%)
Anemia	87 (26%)	74 (32%)
Neutropenia	62 (19%)	55 (24%)
Leucopenia	24 (7%)	15 (7%)
Linfopenia	15 (5%)	11 (5%)
Pancitopenia	2 (<1%)	6 (3%)
Neutropenia febril	1 (<1%)	1 (<1%)
Distúrbios cardíacos
Arritmias	4 (1%)	2(<1%)
Taquicardia	9 (3%)	17 (7%)
Fibriliação atrial	6 (2%)	2(<1%)
Palpitações	5 (2%)	4 (2%)
Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca crônica	7 (2%)	8 (4%)
Edema pulmonar	6 (2%)	3 (1%)
Choque cardiogênico*	1 (< 1%)	-
Aparecimento de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo	1 (< 1%)	-
“Flutter” atrial	1 (< 1%)	-
Bradicardia	3 (< 1%)	1(<1%)
Distúrbios do ouvido e labirinto
Audição prejudicada	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Distúrbios oftalmológicos
Visão turva	9 (3%)	25 (11%)
Infecção e irritação conjuntiva	14 (4%)	7 (3%)
Distúrbios gastrintestinais
Constipação	140 (42%)	97 (43%)
Diarreia	190 (57%)	116 (51%)
Náusea	190 (57%)	145 (64%)
Vômito	117 (35%)	82 (36%)
Dor gastrintestinal e abdominal, excluindo dor oral e na garganta	80 (24%)	48 (21%)
Dispepsia	32 (10%)	30 (13%)
Dor faringolaringeal	25 (8%)	19 (8%)
Refluxo gastroesofágico	10 (3%)	1 (< 1%)
Eructação	2 (< 1%)	4 (2%)
Distensão abdominal	14 (4%)	13 (6%)
Estomatite e ulceração da boca	24 (7%)	10 (4%)
Disfagia	4 (1%)	5 (2%)
Hemorragia gastrintestinal (trato gastrintestinal superior e inferior)b	7 (2%)	3 (1%)
Hemorragia retal (incluindo diarreia hemorrágica)	7 (2%)	3 (1%)
Ulceração da língua	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Ânsia de vômito	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Hemorragia do trato gastrintestinal superior	1 (< 1%)	-
Hematemese	1 (< 1%)	-
Petéquias da mucosa oral	3 (< 1%)	-
Íleo paralítico	1 (< 1%)	2 (< 1%)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Condições astênicas	201 (61%)	149 (65%)
Fraqueza	40 (12%)	44 (19%)
Fadiga	140 (42%)	118 (52%)
Letargia	12 (4%)	9 (4%)
Mal-estar	13 (4%)	22 (10%)
Pirexia	116 (35%)	116 (35%)
Rigidez	37 (11%)	27 (12%)
Edema de extremidades inferiores	35 (11%)	27 (12%)
Neuralgia	21 (6%)	5 (2%)
Dor no peito	26 (8%)	16 (7%)
Irritação e dor no local de administração	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Flebite no local de administração	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Distúrbios hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia	1 (< 1%)	-
Testes de função hepática anormais	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Hepatite	2 (< 1%) no estudo M34101-040c	-
Distúrbios do sistema imunológico
Hipersensibilidade ao medicamento	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior	26 (8%)	41 (18%)
Nasofaringite	45 (14%)	17 (7%)
Infecções do trato respiratório inferior e pulmões	48 (15%)	29 (13%)
Pneumoniab	21 (6%)	23 (10%)
Herpes zoster (incluindo forma multidérmica ou disseminada)	42 (13%)	26 (11%)
Herpes simples	25 (8%)	13 (6%)
Bronquite	26 (8%)	6 (3%)
Neuralgia pós-herpética	4 (1%)	1 (< 1%)
Sinusite	14 (4%)	15 (7%)
Faringite	6 (2%)	2 (< 1%)
Candidíase oral	6 (2%)	3 (1%)
Infecção do trato urinário	13 (4%)	14 (6%)
Infecção relacionada ao cateter	10 (3%)	6 (3%)
Sepse e bacteremiab	9 (3%)	9 (4%)
Gastroenterite	7 (2%)	-
Lesão, envenenamento e complicações do procedimento
Complicações relacionadas ao cateter	7 (2%)	8 (4%)
Investigações
Aumento de ALT (alanina aminotransferase)	3 (< 1%)	10 (4%)
Aumento de AST (aspartato aminotransferase)	5 (2%)	12 (5%)
Aumento da fosfatase alcalina	6 (2%)	8 (4%)
Aumento de GGT (Gama-glutamiltransferase)	1 (< 1%)	4 (2%)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Redução do apetite e anorexia	112 (34%)	99 (43%)
Desidratação	24 (7%)	42 (18%)
Hiperglicemia	5 (2%)	16 (7%)
Hipoglicemia	7 (2%)	4 (2%)
Hiponatremia	8 (2%)	18 (8%)
Síndrome da lise tumoral	2 (< 1%) no	-
Estudo M34101-040c
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nos membros	50 (15%)	59 (26%)
Mialgia	39 (12%)	32 (14%)
Artralgia	45 (14%)	60 (26%)
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periféricad	120 (36%)	84 (37%)
Parestesia e disestesia	91 (27%)	53 (23%)
Tontura, excluindo vertigem	45 (14%)	48 (21%)
Cefaleia	85 (26%)	63 (28%)
Disgeusia	17 (5%)	29 (13%)
Polineuropatia	9 (3%)	1 (< 1%)
Síncope	8 (2%)	17 (7%)
Convulsões	4 (1%)	-
Perda da consciência	2 (< 1%)	-
Ageusia	2 (< 1%)	-
Distúrbios psiquiátricos
Ansiedade	31 (9%)	32 (14%)
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência ou falência renal	21 (6%)	21 (9%)
Dificuldade na micção	2 (1%)	3 (1%)
Hematúria	5 (2%)	4 (2%)
Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino
Epistaxe	21 (6%)	23 (10%)
Tosse	70 (21%)	39 (17%)
Dispneia	65 (20%)	50 (22%)
Dispneia do exercício	21 (6%)	18 (8%)
Derrame pleural	4 (1%)	9 (4%)
Rinorreia	4 (1%)	14 (6%)
Hemoptise	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea, que pode ser prurítico, eritematoso, e pode incluir evidência de vasculite leucocitoclástica	61 (18%)	47 (21%)
Urticária	7 (2%)	5 (2%)
Distúrbios vasculares
Hipotensão	20 (6%)	27 (12%)
Hipotensão ortostática/postural	14 (4%)	8 (4%)
Petéquias	6 (2%)	7 (3%)
Hemorragia cerebralb	1 (< 1%)	-

^a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe na dose de 1,3 mg/m².
^b Inclui desfecho fatal.
^c O estudo de Bortezomibe na dose recomendada de 1,3 mg/m² em pacientes com mieloma múltiplo que apresentaram progressão da doença após receber pelo menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039.
^d Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL “neuropatia periférica NEC”.

Resumo dos estudos clínicos de Bortezomibe IV versus SC em pacientes com mieloma múltiplo recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m². Este foi um estudo randomizado, comparativo de Bortezomibe IV vs SC em 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado.

Tabela 18: Incidência de reações adversas ao medicamento Bortezomibe relatadas em ≥ 10% dos pacientes em um estudo Fase 3 mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe IV e SC

Nota: Porcentagens na coluna “Total” para cada grupo calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Embora geralmente os dados de segurança fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferenças maiores que 10% na incidência global de reações adversas ao medicamento entre os dois braços do tratamento.

Tabela 19: Incidência de reações adversas ao medicamento com diferença > 10% na incidência geral entre os braços de tratamento no estudo de mieloma múltiplo recidivado Fase 3, comparando Bortezomibe IV e SC, por grau de toxicidade e descontinuação.

^a Representa o termo de nível mais alto.
TEAE = Evento adverso emergente do tratamento.
G > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3.
Disc = Descontinuação de qualquer medicamento do estudo.
* Graduação da toxicidade tem por base os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Pacientes que receberam Bortezomibe por via subcutânea comparada à administração intravenosa tiveram uma incidência geral 13% menor de reações adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incidência de descontinuação de Bortezomibe 5% menor (22% vs 27%). A incidência geral de diarreia (24% no braço SC vs 36% no braço IV), condições astênicas (27% no braço SC vs 39% no braço IV), infecções do trato respiratório superior (14% no braço SC vs 26% no braço IV) e neuropatia periférica NEC (38% no braço SC vs 53% no braço IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcutâneo quando comparado ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).

Em 6% dos pacientes houve o relato de reação adversa local com a administração SC, principalmente vermelhidão. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas reações adversas graves. Essas reações locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhidão. Essas reações raramente levaram a modificações da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.

Resumo de estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior:

A Tabela 20 a seguir, descreve dados de segurança de 340 pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento anterior que receberam Bortezomibe IV (1.3 mg/m²) em combinação com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) em um estudo prospectivo de Fase 3.

Tabela 18: Reações Adversas relacionadas ao tratamento com o medicamento e relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com Bortezomibe em combinação com melfalana e prednisona

Reativação do vírus herpes zoster

Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com Bortezomibe. Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, a incidência da reativação do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente).

Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.

A tabela a seguir descreve as reações adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal com Bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio, elegíveis a transplante de células-tronco hematopoiéticas e que receberam Bortezomibe por via intravenosa (1,3 mg/m²). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com Bortezomibe em combinação com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com Bortezomibe em combinação com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com Bortezomibe em combinação com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com Bortezomibe em combinação com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos conduzidos no cenário de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as reações adversas relatadas durante a fase de indução do tratamento são consideradas para a tabela.

Tabela 21: Incidência das reações adversas emergentes mais frequentes (≥ 10% em todos os grupos de tratamento) durante o estágio de indução

Vc = Bortezomibe.

Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o número de pacientes em cada grupo como denominador. A incidência é baseada no número de pacientes que apresentaram pelo menos 1 reação adversa, não no número de eventos. Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.

Experiência pós-comercialização

Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados anteriormente.

As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento provenientes da experiência de pós-comercialização mundial de Bortezomibe. As frequências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência.

Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100):

Distúrbios gastrintestinais:

Obstrução intestinal.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000):

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Coagulação intravascular disseminada.

Distúrbios cardíacos:

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco.

Distúrbios do ouvido e labirinto:

Surdez bilateral,

Distúrbios oftalmológicos:

Herpes oftálmica, neuropatia óptica, cegueira.

Distúrbios gastrintetinais:

Colite isquêmica, pancreatite aguda.

Infecções e infestações:

Meningoencefalite herpética, choque séptico.

Distúrbios do sistema imunológico:

Angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso:

Encefalopatia, neuropatia autonômica, síndrome de encefalopatia posterior reversível.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensão pulmonar.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet).

Reação muito rara (≤ 1/10.000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Infecções e infestações:

Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática.

^a: Casos muito raros de infecção pelo vírus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com Bortezomibe.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o Bortezomibe é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe, não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do Bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de Bortezomibe, demonstrou aumento na média de AUC de Bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de Bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).

Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de Bortezomibe, não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de Bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de Bortezomibe demonstrou uma redução média de AUC de Bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes.

Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito significativo na farmacocinética de Bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre Bortezomibe mostrou um aumento de 17% na AUC média de Bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado clinicamente relevante.

Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com Bortezomibe e fármacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem Bortezomibe podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.

Interações com exames de laboratório

Não são conhecidas.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.