Bula do Blincyto

O blinatumomabe é o ingrediente ativo de Blincyto.

Blincyto é usado para tratar adultos, adolescentes e crianças com leucemia linfoblástica aguda. A leucemia linfoblástica aguda é um câncer do sangue no qual um tipo específico de glóbulo branco cresce descontroladamente.

Este medicamento funciona ativando o sistema imunológico para atacar e destruir esses glóbulos brancos cancerígenos anormais.

Não use Blincyto:

• Se você for alérgico (hipersensível) a blinatumomabe ou a qualquer dos ingredientes de Blincyto.

Se você não tiver certeza, converse com seu médico ou farmacêutico antes de receber Blincyto.

Siga as instruções de seu médico, enfermeiro ou farmacêutico ao receber Blincyto. Se tiver quaisquer outras perguntas em relação à infusão de Blincyto, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Como Blincyto é administrado

A administração de Blincyto será feita por meio de uma veia (via intravenosa) continuamente por 4 semanas por uma bomba de infusão, seguida de uma pausa de 2 semanas durante a qual você não receberá a infusão (este é o ciclo de tratamento 1). Após essa pausa de 2 semanas, seu médico determinará se você receberá ciclos adicionais.

O número de ciclos de tratamento e a dose que você receberá dependerão de sua tolerabilidade e da resposta ao tratamento com Blincyto; seu médico discutirá com você por quanto tempo você receberá Blincyto. Além disso, o tratamento poderá ser interrompido, a depender de sua tolerância a Blincyto.

Instruções detalhadas para seu médico, enfermeiro e farmacêutico sobre como preparar e infundir Blincyto estão incluídas na bula destinada ao profissional de saúde. Seu médico irá determinar quando sua bolsa de infusão de Blincyto será trocada, o que poderá variar desde uma troca diária até uma troca a cada 4 dias. A taxa de infusão pode ser mais rápida ou mais lenta a depender de quantas vezes a bolsa será trocada.

Tratamento da LLA de linhagem B recidivada ou refratária

Recomenda‑se hospitalização no mínimo nos primeiros 9 dias do primeiro ciclo e nos primeiros 2 dias do seu segundo ciclo. Para todos os inícios e reinícios de ciclos subsequentes (por exemplo, se o tratamento for interrompido por 4 horas ou mais), recomenda‑se supervisão por um profissional de saúde ou hospitalização.

Pacientes com peso corporal igual ou superior a 45 kg

Seu primeiro ciclo

Para a primeira semana de tratamento de Blincyto, a bomba será ajustada para administrar uma dose de 9 microgramas ao dia. Sua dose de Blincyto deverá ser aumentada para 28 microgramas ao dia para as semanas de tratamento 2, 3 e 4, dependendo de sua resposta ao tratamento com Blincyto.

Os ciclos seguintes

Se seu médico determinar que mais ciclos de Blincyto devem ser administrados, sua bomba será ajustada para administrar uma dose de 28 microgramas ao dia.

Você pode não ser capaz de notar a diferença entre as bolsas de infusão de 9 microgramas ao dia e de 28 microgramas ao dia.

Pacientes com peso corporal inferior a 45 kg

A dose que sua bomba será ajustada para administração é baseada em seu peso e altura.

Seu primeiro ciclo

Após o primeiro ciclo de tratamento com Blincyto, a dose de Blincyto deverá ser aumentada para as semanas 2, 3 e 4 de seu primeiro ciclo, dependendo de sua resposta ao tratamento com Blincyto.

Os ciclos seguintes

Seu médico determinará se mais ciclos de Blincyto deverão ser administrados.

Você pode não ser capaz de notar a diferença entre a dose administrada durante a primeira semana de seu primeiro ciclo e a dose elevada administrada para o restante do primeiro ciclo e para os ciclos subsequentes.

Terapia de manutenção

Seu médico pode recomendar até 4 ciclos de tratamento com Blincyto como terapia de manutenção. Blincyto será administrado em você por 4 semanas, seguido por um intervalo de 8 semanas no qual você não receberá Blincyto.

Tratamento da LLA de células B com DRM positiva

É recomendado que os primeiros 3 dias de seu primeiro ciclo tratamento e os primeiros 2 dias de seu segundo ciclo com Blincyto sejam realizados em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico ou outro profissional de saúde.

Pacientes com peso corporal igual ou superior a 45 kg

Todos os ciclos de tratamento

Seu médico irá determinar o número de ciclos de Blincyto a serem administrados. Sua bomba de infusão será ajustada para infundir uma dose de 28 microgramas por dia.

Medicamentos administrados antes de cada ciclo de Blincyto

Antes que Blincyto lhe seja administrado, você receberá outros medicamentos (pré‑medicação) para ajudar a reduzir as reações à infusão e outros efeitos colaterais possíveis. Estes podem incluir corticosteroides.

Cateter de infusão

Se você tiver um cateter para infusão, é muito importante manter a área em torno do cateter limpa; caso contrário você poderá ter uma infecção. Seu médico ou enfermeiro irá lhe mostrar como cuidar do local do cateter.

Bomba de infusão e administração intravenosa

Não ajuste as configurações da bomba, mesmo se houver um problema com a bomba ou com os sons de alarme da bomba. Quaisquer alterações na função da bomba podem resultar em doses muito altas ou muito baixas.

Entre em contato com seu médico ou enfermeiro imediatamente:

• Se houver algum problema com a bomba ou com os sons de alarme da bomba;
• Se a bolsa de infusão esvaziar antes da programação de troca de bolsa;
• Se a bomba de infusão parar inesperadamente.

As atividades diárias normais não afetarão a forma como a bomba de infusão e a administração intravenosa funcionam. Entre em contato com o seu médico ou enfermeiro se tiver perguntas sobre suas atividades diárias e a função da bomba.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Informe ao seu médico se qualquer dos casos seguintes for aplicável. Blincyto pode não ser adequado:

• Se você teve previamente problemas neurológicos (por exemplo, convulsões, perda de memória, confusão, desorientação, perda de equilíbrio ou dificuldade para falar);
• Se você tiver uma infecção ativa;
• Se você teve previamente uma reação pós‑infusão ao usar Blincyto.

Informe ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico imediatamente se você apresentar quaisquer novos sintomas, incluindo, mas não limitado aos seguintes sintomas enquanto estiver recebendo Blincyto, visto que pode ser necessário tratar a reação e ajustar sua dose:

• Se você apresentar convulsões, dificuldade para falar ou fala arrastada, confusão e desorientação ou perda de equilíbrio;
• Se você desenvolver calafrios ou tremores ou se sentir quente; você deve medir sua temperatura para verificar a ocorrência de febre – estes podem ser sintomas de uma infecção;
• Se você desenvolver uma reação a Blincyto em qualquer momento durante a infusão, que pode incluir tontura, inchaço da face, dificuldade para respirar, chiado no peito ou erupções cutâneas;
• Se você apresentar dor de estômago grave e persistente, com ou sem náusea e vômito, visto que estes podem ser sintomas de uma condição grave e potencialmente fatal conhecida como pancreatite (inflamação do pâncreas).

Seu médico ou enfermeiro irá monitorar os sinais e sintomas dessas reações.

Gravidez e amamentação

Os efeitos de Blincyto em mulheres grávidas não são conhecidos.

• Informe ao seu médico ou enfermeiro se você estiver grávida, se achar que está grávida ou se você pretender engravidar. Seu médico ajudará você a pesar os riscos e os benefícios em relação ao uso de Blincyto durante a gravidez.
• Mulheres que podem engravidar devem usar anticoncepcionais durante o tratamento. Você também deve fazê‑lo por 48 horas após o último tratamento. Converse com o seu médico ou enfermeiro sobre métodos contraceptivos adequados.
• Informe ao seu médico ou enfermeiro caso você engravide durante o tratamento com Blincyto. O seu médico pode precisar conversar com você sobre precauções ao usar vacinação para o seu bebê.
• Não é conhecido se os ingredientes no Blincyto passam para o leite materno. Informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver amamentando ou planejando amamentar.
• Você não deve amamentar durante o tratamento com Blincyto e por pelo menos 48 horas após o último tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Dirigir e operar máquinas

• Não dirija, não opere máquinas pesadas e não se envolva em atividades perigosas enquanto estiver recebendo Blincyto . Blincyto pode ocasionar problemas neurológicos como tonturas, convulsões e confusão.

Como todos os medicamentos, Blicynto pode causar certos efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes os experimentem. Alguns desses efeitos colaterais podem ser sérios.

Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar qualquer dos seguintes ou uma combinação dos seguintes efeitos colaterais:

• Calafrios, tremores, febre, aumento da frequência cardíaca, redução da pressão arterial, dor muscular, fadiga, tosse, dificuldade para respirar, confusão, vermelhidão, inchaço ou hematoma na área afetada ou no local da linha de infusão – estes podem ser sinais de uma infecção;
• Eventos neurológicos: agitação (ou tremor), confusão, distúrbios da função cerebral (encefalopatia), dificuldade em se comunicar (afasia), convulsões. Esses podem ser sintomas de problemas neurológicos associados a uma condição chamada síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS).
• Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão arterial e líquido nos pulmões, que podem se tornar graves – estes podem ser sinais da síndrome de liberação de citocinas;
• Se você apresentar dor de estômago grave e persistente, com ou sem náusea e vômito, visto que estes podem ser sintomas de uma condição grave e potencialmente fatal conhecida como pancreatite (inflamação do pâncreas).

O tratamento com Blicynto pode causar uma redução das contagens de certos glóbulos brancos, com ou sem febre (neutropenia febril ou neutropenia) ou pode levar ao aumento das concentrações sanguíneas de potássio, ácido úrico e fosfato e redução das concentrações sanguíneas de cálcio (síndrome de lise tumoral). O seu médico conduzirá exames de sangue regulares durante o tratamento com Blicynto.

Outros efeitos colaterais incluem

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Infecções no sangue incluindo por bactérias, fungos, vírus ou outros tipos de infecção;
• Redução das contagens de certos glóbulos brancos, com ou sem febre, neutropenia (febril), redução das contagens de glóbulos vermelhos, redução das contagens de plaquetas;
• Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão arterial e líquido nos pulmões, que podem se tornar graves (síndrome de liberação de citocinas);
• Não ser capaz de dormir;
• Dor de cabeça;
• Aumento da frequência cardíaca (taquicardia);
• Pressão baixa;
• Tosse;
• Náuseas, diarreia, vômitos, obstipação, dor abdominal;
• Erupção cutânea;
• Dor nas costas, dor nas extremidades;
• Febre (pirexia), inchaço na face, lábios, boca, língua ou garganta, que pode causar dificuldade ao engolir ou respirar (edema), calafrios;
• Valores baixos de anticorpos denominados “imunoglobulinas”, que ajudam o sistema imunológico a combater infecções (imunoglobulinas diminuídas);
• Aumento das concentrações de enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT);
• Reações relacionadas à infusão podem incluir chiado, vermelhidão, inchaço da face, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa, pressão arterial alta.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Infecção grave que pode causar falência dos órgãos, choque ou pode ser fatal (sepse);
• Aumento das contagens de glóbulos brancos no sangue (leucocitose), redução das contagens de certos glóbulos brancos (linfopenia);
• Infecção pulmonar (pneumonia);
• Reação alérgica;
• Complicações ocorridas após tratamento de câncer que levam ao aumento das concentrações sanguíneas de potássio, ácido úrico e fosfato e redução das concentrações sanguíneas de cálcio (síndrome de lise tumoral);
• Confusão, desorientação;
• Distúrbios da função cerebral (encefalopatia) como dificuldade em se comunicar (afasia), formigamento da pele (parestesia), convulsões, dificuldade de raciocínio ou processamento de pensamentos, dificuldades de memória, dificuldade em controlar o movimento (ataxia);
• Sentir-se sonolento (sonolência), dormência, tontura;
• Problemas nos nervos que afetam a cabeça e o pescoço tais como perturbações visuais, pálpebras caídas e/ou músculos flácidos em um lado da face, dificuldade em ouvir ou problemas em engolir (lesões do nervo craniano);
• Chiado no peito ou dificuldade em respirar (dispneia), falta de ar (insuficiência respiratória);
• Pressão arterial alta (hipertensão);
• Rubor;
• Tosse com expectoração;
• Aumento da bilirrubina no sangue;
• Dor óssea;
• Dor torácica ou outra dor;
• Altas concentrações de algumas enzimas, incluindo enzimas sanguíneas;
• Aumento de peso.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Ativação excessiva de glóbulos brancos associados a inflamação (histiocitose hemofagocítica);
• Gânglios linfáticos aumentados (linfadenopatia);
• Febre, inchaço, calafrios, redução ou aumento da pressão arterial e do líquido nos pulmões, que podem ser graves e que podem ser fatais (tempestade de citocinas);
• Um problema que causa a fuga de líquido dos pequenos vasos sanguíneos para o corpo (síndrome de transudação capilar);
• Dificuldade para falar.

Adicionalmente, as reações adversas observadas com maior frequência em adolescentes e crianças incluem:

• Diminuição dos níveis de glóbulos vermelhos (anemia), diminuição dos níveis de plaquetas (trombocitopenia), diminuição dos níveis de determinados glóbulos brancos (leucopenia);
• Febre (pirexia);
• Reações relacionadas à infusão, que podem incluir inchaço da face, pressão arterial baixa, pressão arterial alta (reação relacionada à infusão);
• Aumento no seu peso;
• Pressão arterial elevada (hipertensão).

Informe ao seu médico, dentista ou farmacêutico se você notar qualquer reação adversa. Informe também à empresa pelo SAC.

Atenção: este produto é um medicamento uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 38,5 mcg

Cada embalagem contém 1 frasco‑ampola e 1 frasco‑ampola de 10 mL de Solução estabilizante IV.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

Excipientes: monohidrato de ácido cítrico, dihidrato de trealose, cloridrato de lisina, polissorbato 80, hidróxido de sódio.

*Após a reconstituição com 3 mL de Água Estéril para Injetáveis sem conservantes, o volume total resultante de solução reconstituída é de 3,1 mL e cada mL contém 12,5 mcg de blinatumomabe.

Cada frasco de Solução estabilizante IV contém:

Excipientes: monohidrato de ácido cítrico, cloridrato de lisina, polissorbato 80, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Entre em contato com o seu médico ou enfermeiro imediatamente:

• Se houver um problema com a bomba ou com os sons de alarme de sua bomba;
• Se você achar que pode ter recebido mais Blicynto do que deveria, por exemplo, a bolsa de infusão esvaziar antes do prazo planejado para a troca da bolsa.

Em caso de utilização de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver tomando ou se tomou recentemente ou se puder vir a tomar quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou enfermeiro se você acha que pode precisar de vacinações em um futuro próximo, incluindo as necessárias para viajar para outros países. Algumas vacinas não podem ser administradas 2 semanas antes, no mesmo período ou alguns meses após você receber o tratamento com Blincyto. O seu médico verificará se você precisa de vacinação.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Caso a bolsa de administração intravenosa seja entregue em sua casa, as bolsas intravenosas contendo a solução de Blincyto para infusão chegarão em uma embalagem especial. Não abra a embalagem. Conserve a embalagem em temperatura ambiente. Não refrigere ou congele a embalagem.

A embalagem será aberta por seu enfermeiro e as bolsas intravenosas serão armazenadas sob refrigeração (2 °C a 8 °C) até a infusão, e a infusão será feita em não mais que 10 dias após a preparação. Uma vez à temperatura ambiente (até 30 °C) a solução será infundida dentro de 96 horas.

Não descarte quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como descartar os medicamentos que você não usa mais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com prazo de validade vencido. Guarde‑o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá‑lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS 1.0244.0011

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146 – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93.

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach - Alemanha
Ou
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Dublin– Irlanda

Embalado por:
Amgen Manufacturing Limited
Juncos - Porto Rico

Venda sob prescrição médica.