Bula do Bimatoprosta + Maleato de Timolol

Bimatoprosta + Maleato de Timolol é indicado para reduzir a pressão intraocular (PIO) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto crônico ou hipertensão ocular, que não responderam suficientemente ao tratamento tópico com beta bloqueadores ou análogos da prostaglandina.

Bimatoprosta + Maleato de Timolol é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade à qualquer componente da formulação; em pacientes com doenças respiratórias reativas, incluindo asma brônquica ou paciente com história de asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica; em pacientes com bradicardia sinusal, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio nodal sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau não controlado por marcapasso, insuficiência cardíaca evidente, choque cardiogênico.

Este medicamento é de uso tópico ocular. Pacientes devem ser instruídos a não encostar a ponta do frasco nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio.

A dose recomendada é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s), uma vez ao dia, administrada de manhã ou à noite. Deve ser administrado todos os dias no mesmo horário.

Se a administração for esquecida, o tratamento deve continuar com a próxima dose planejada. A dose não deve exceder uma gota ao dia no(s) olho(s) afetado(s).

Assim como qualquer medicamento oftálmico, para diminuir a possível absorção sistêmica, recomenda-se comprimir o canto medial do saco lacrimal por pelo menos 1 minuto. Este procedimento deve realizado imediatamente após a instilação de cada gota.

Não há informações disponíveis sobre superdose com Bimatoprosta + Maleato de Timolol em humanos. Caso ocorra superdose, o tratamento deve ser sintomático e de suporte, a desobstrução das vias aéreas deve ser mantida.

Estudos com ratos demonstraram que doses orais de bimatoprosta até 100 mg / kg / dia não apresentaram qualquer toxicidade. Esta dose é de pelo menos 36 vezes maior do que a dose acidental de um frasco de 7.5 mL de solução oftálmica de bimatoprosta 0,03% em crianças de 10 kg.

Há relatos de superdose com solução oftálmica de timolol resultando em efeitos sistêmicos similares aos observados com os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos como tontura, dor de cabeça, falta de ar, bradicardia, hipotensão, broncoespasmo e parada cardíaca.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos sobre interações.

Pacientes que estão recebendo bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos (oral ou intravenoso) e Bimatoprosta + Maleato de Timolol devem ser observados para potenciais efeitos aditivos de beta bloqueio, tanto sistêmico quanto sobre a pressão intraocular.

Existe um potencial para efeitos aditivos resultando em hipotensão, e/ou bradicardia acentuada quando soluções oftálmicas contendo beta bloqueadores são administradas concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio orais, guanetidina, antiarrítmicos (incluindo amiodarona), glicosídeos digitálicos, parassimpaticomiméticos e outros anti hipertensivos.

Embora timolol tenha pouco ou nenhum efeito sobre o tamanho da pupila, foram ocasionalmente relatados casos de midríase quando timolol foi utilizado com agentes midriáticos (como adrenalina).

Foram reportados potencialização do beta bloqueio sistêmico (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante o tratamento combinado com inibidores CYP2D6 [por exemplo, quinidina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)] e timolol.

Resultados de Eficácia

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O programa de eficácia clínica de Bimatoprosta + Maleato de Timolol inclui os resultados de 4 estudos envolvendo 1964 pacientes avaliáveis, dos quais 866 foram alocados em grupos tratados com a combinação. [Estudo 192024-018T, Estudo 19204-021T, Estudo 192024-504T e Estudo 192024-026T]. Os diagnósticos pesquisados incluíram todas a formas de glaucoma de ângulo aberto crônico e hipertensão intraocular. O parâmetro de eficácia dos estudos foi a medida da pressão intraocular.

A revisão dos valores médios da PIO mostra que a PIO média se manteve consistentemente abaixo de 18 mmHg durante o período de 12 meses dos estudos (variando de 15,6 a 17,7 mmHg) com valores de PIO numericamente mais baixos do que os observados com a bimatoprosta e valores significativamente mais baixos em 6 tempos de avaliação. Verificou-se que na revisão dos valores médios da PIO durante o período de 12 meses de estudo a variação da PIO dentro de cada consulta não excedeu 1,2 mmHg. A análise da alteração média em relação à avaliação basal mostrou que diminuições de até 9,6 mmHg são observadas no grupo tratado com a combinação em comparação com o maior efeito da bimatoprosta de 8,8 mmHg. A combinação é consistentemente superior ao timolol, uma vez que os valores médios da PIO foram significativamente mais baixos com a combinação do que com o timolol em todos os tempos de avaliação (p<0,001). Foi demonstrada também superioridade numérica consistente em relação à bimatoprosta em vários tempos de avaliação.

O efeito redutor da PIO observado nos pacientes cujas PIOs foram inadequadamente controladas pelas prostaglandinas ou prostamidas foi significativo. As análises de respondedores baseadas na PIO alvo ou porcentagem de redução em relação ao valor basal também fornecem resultados consistentes. A análise dos dados agrupados de 12 meses mostrou que 23,3% dos pacientes randomizados para receberem a combinação atingiram PIOs <18 mmHg em todos os 16 tempos de avaliação. Além disso, nos estudos individuais de 12 meses, a combinação reduziu a PIO em pelo menos 20% em todos os 16 tempos de avaliação em 36,0% a 41,9% dos pacientes. Finalmente, foi demonstrado nos estudos clínicos que a administração de Bimatoprosta + Maleato de Timolol uma vez ao dia, proporcionou resultados de eficácia que não foram inferiores àqueles observados com o uso adjuvante da bimatoprosta (uma vez ao dia) e timolol (duas vezes ao dia) em produtos separados. São evidentes as vantagens da administração única diária da combinação, em relação ao esquema complicado do tratamento adjuvante de produtos separados, com relação à conveniência, e consequentemente melhor adesão ao tratamento.

Referências:

1. Study 192024-018T. A multicenter, double-masked, randomized, 3-arm parallel study, for 3 months (with a 9-month, masked extension) of the safety and efficacy of bimatoprost 0,03% / timolol 0,5% Combination ophthalmic solution once daily compared with timolol 0,5% monotherapy twice daily and bimatoprost 0,03% monotherapy once daily in patients with glaucoma or ocular hypertension (12 month report). Data on file Allergan.
2. Study 192024-021T. A multicenter, double-masked, randomized, 3-arm parallel study, for 3 months (with a 9-month, masked extension) of the safety and efficacy of bimatoprost 0,03% / timolol 0,5% Combination ophthalmic solution once daily compared with timolol 0,5% monotherapy twice daily and bimatoprost 0,03% monotherapy once daily in patients with glaucoma or ocular hypertension (12 month report). Data on file Allergan.
3. Study 192024-504T. A 12-week, multicenter, double-masked, randomized, 3-arm parallel study of the safety and efficacy of bimatoprost 0,03% / timolol 0,5% fixed Combination ophthalmic solution QD compared with bimatoprosta 0,03% ophthalmic solution QD and timolol 0,5% ophthalmic solution BID in patients with glaucoma or ocular hypertension with an elevated intraocular pressure on beta-blocker therapy alone. Data on file Allergan.
4. Study 192024-026T. A multicenter, double-masked, randomized, parallel, three-week study, of the safety and efficacy of bimatoprost 0,03% / timolol 0,5% Combination ophthalmic solution once daily and timolol 0,5% twice daily ophthalmic solutions dosed concurrently, and bimatoprost 0,03% once daily ophthalmic solution in treatment-naïve patients with glaucoma or ocular hypertension. Data on file Allergan.

Características Farmacológicas

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Bimatoprosta + Maleato de Timolol é uma solução de uso tópico oftálmico constituída pela combinação de bimatoprosta a 0,03%, uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada com a prostaglandina F_{2 alfa} (PG F_{2 alfa}) e um agente bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos não seletivo, o maleato de timolol (ou, maleato de (-)-1-(terc-butilamino)-3-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanol) na concentração a 0,5%.

Farmacodinâmica

Bimatoprosta + Maleato de Timolol apresenta dois princípios ativos:

• A bimatoprosta e o maleato de timolol.

Estes dois componentes reduzem a pressão intraocular elevada por mecanismos de ação complementares e o efeito combinado resulta em uma redução adicional da PIO em comparação com o efeito proporcionado pelos compostos administrados isoladamente. Bimatoprosta + Maleato de Timolol apresenta rápido início de ação.

A bimatoprosta é um potente agente hipotensor ocular. É uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada à prostaglandina F_{2 alfa} (PG F_{2 alfa}) que não age através de receptores conhecidos da prostaglandina. A bimatoprosta imita seletivamente os efeitos de substâncias recentemente descobertas sintetizadas biologicamente chamadas prostamidas. O receptor da prostamida, entretanto, ainda não foi identificado estruturalmente. O mecanismo de ação pelo qual a bimatoprosta reduz a pressão intraocular em humanos é através do aumento do fluxo de humor aquoso através da rede trabecular e do aumento do fluxo de saída uveoscleral.

O timolol é um agente bloqueador dos receptores beta1 e beta2 adrenérgicos não seletivo que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, nem atividade depressora direta do miocárdio ou anestésica local (estabilizadora de membrana). O timolol reduz a PIO pela redução da formação de humor aquoso. O mecanismo de ação não foi estabelecido claramente, mas é provável que haja inibição do aumento da síntese do AMP cíclico causado por estimulação beta-adrenérgica endógena.

Recomenda-se administrar Bimatoprosta + Maleato de Timolol pela manhã para garantir um efeito redutor da PIO máximo no momento de aumento fisiológico da PIO. A administração do timolol 0,5% uma vez ao dia resulta em rápido início do efeito máximo, correspondente ao tempo do aumento fisiológico da PIO, e mantém redução da PIO clinicamente significativa durante o período de 24 horas.

Entretanto, caso seja necessário, pode ser levado em consideração a administração de Bimatoprosta + Maleato de Timolol pela noite pois estudos com a bimatoprosta mostraram que há controle comparável da PIO independentemente da administração matinal ou noturna.

Farmacocinética

Bimatoprosta + Maleato de Timolol

As concentrações plasmáticas da bimatoprosta e do timolol administrados em combinação foram determinadas em um estudo cruzado comparando os tratamentos em monoterapia com o tratamento com a combinação em voluntários sadios. A absorção sistêmica dos componentes individualmente foi mínima e não afetada pela administração concomitante em uma única formulação. Em dois estudos com duração de 12 meses nos quais foi medida a absorção sistêmica, não foi observado acúmulo de nenhum dos componentes individualmente.

Bimatoprosta

A bimatoprosta apresenta boa penetração na córnea e esclera humana in vitro. Após administração ocular, a exposição sistêmica da bimatoprosta é muito baixa sem acúmulo no decorrer do tempo. Após administração ocular de uma gota de bimatoprosta 0,03% em ambos os olhos, uma vez ao dia, durante 2 semanas, as concentrações plasmáticas atingiram o pico dentro de 10 minutos após a administração e declinaram abaixo do limite de detecção (0,025 ng/mL) dentro de 1,5 horas após a administração. Os valores médios da Cmáx e AUC_0-24h de aproximadamente 0,08 ng•h/mL e 0,09 ng•h/mL, respectivamente, foram semelhantes no 7º e 14º dia, indicando que a concentração da droga no estado de equilíbrio foi atingida durante a primeira semana de administração ocular.

Foi estudada a farmacocinética em indivíduos idosos, com idade ≥65 anos, em comparação com indivíduos adultos jovens verificando-se que a exposição sistêmica tanto para idosos como adultos jovens permaneceu muito baixa após administração ocular. Não foi observado acúmulo da bimatoprosta no decorrer do tempo e o perfil de segurança foi semelhante para idosos e jovens. A bimatoprosta é moderadamente distribuída nos tecidos do organismo e o volume sistêmico de distribuição em humanos no estado de equilíbrio foi de 0,67 L/kg. No sangue humano a bimatoprosta se localiza principalmente no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de ~88%. A bimatoprosta inalterada é a principal substância circulante no sangue uma vez que atinge a circulação sistêmica após administração ocular, sofrendo então oxidação, N-desetilação e glucoronidação para formar diferentes metabólitos. A bimatoprosta é eliminada principalmente por excreção renal, e até 67% de uma dose administrada por via intravenosa em voluntários sadios foi excretado na urina e 25% da dose foi excretado nas fezes. A meia vida de eliminação, determinada após administração intravenosa, foi de aproximadamente 45 minutos; a depuração sanguínea total foi de 1,5 L/h/kg.

Timolol

Após administração ocular de solução oftálmica a 0,5% em humanos submetidos a cirurgia de catarata, a concentração de pico do timolol foi 898 ng/mL no humor aquoso uma hora após a administração. Parte da dose é absorvida sistemicamente onde é extensamente metabolizada no fígado. A meia vida do timolol no plasma é de cerca de 4 a 6 horas. O timolol não sofre ligação extensa às proteínas plasmáticas. O timolol inalterado e seus metabólitos são excretados pelos rins.

• Bula do Profissional do Medicamento Ganfort^®.

Glaucoma, Glaucoma de Ângulo Aberto, Hipertensão Ocular, Pressão Intraocular