Betapeginterferona 1a (4)

Betapeginterferona 1a é indicado para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EMRR) em pacientes adultos.

• Hipersensibilidade à betainterferona 1a natural ou recombinante ou a peginterferona ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.
• Início do tratamento durante a gravidez.
• Pacientes com depressão grave e/ou ideação suicida.

Betapeginterferona 1a deve ser administrado por via subcutânea.

Recomenda-se que um profissional de saúde treine os pacientes com a técnica correta de autoadministração de injeções subcutâneas utilizando a caneta preenchida. Os pacientes devem ser aconselhados a alternarem os locais de injeções subcutâneas. Os locais habituais para injeções subcutâneas incluem o abdômen, o braço e a coxa.

Cada caneta preenchida de Betapeginterferona 1a é fornecida com a agulha pré-encaixada. As canetas preenchidas destinam-se a uma única utilização e devem ser descartadas após o uso.

Precauções a serem tomadas antes de manusear ou administrar o medicamento

Uma vez retirado do refrigerador, deve-se deixar Betapeginterferona 1a atingir a temperatura ambiente (cerca de 30 minutos) antes da injeção. Fontes de calor externas, como água quente, não devem ser utilizadas para aquecer Betapeginterferona 1a.

A caneta preenchida de Betapeginterferona 1a não deve ser utilizada a menos que as listras verdes sejam visualizadas na janela de estado da injeção. A caneta preenchida de Betapeginterferona 1a não deve ser utilizada se o líquido apresentar coloração, estiver turvo ou apresentar partículas em suspensão. O líquido na janela da medicação deve ser límpido e incolor.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de esclerose múltipla.

A eficácia de Betapeginterferona 1a foi demonstrada em relação ao placebo. Não estão disponíveis dados comparativos diretos entre Betapeginterferona 1a e betainterferona 1a não peguilada ou dados de eficácia de Betapeginterferona 1a após troca do tratamento a partir de uma betainterferona 1a não peguilada. Isto deve ser considerado na troca entre interferonas peguiladas e não peguiladas no tratamento dos pacientes.

Posologia do Betapeginterferona 1a

A dose recomendada de Betapeginterferona 1a é de 125 microgramas, via injeção subcutânea, administrada em intervalos de 2 semanas (14 dias).

Início do tratamento

Em geral recomenda-se que os pacientes comecem o tratamento com 63 microgramas na 1ª dose (no dia 0), aumentando para 94 microgramas na 2ª dose (no dia 14), atingindo a dose total de 125 microgramas na 3ª dose (no dia 28) e, a partir daí, continuar com a dose total (125 microgramas) em intervalos regulares de 2 semanas (14 dias) em diante (ver Tabela 3). Uma embalagem para início do tratamento é disponibilizada, contendo as 2 primeiras doses (63 microgramas e 94 microgramas).

Tabela 3: Cronograma de titulação no início do tratamento

*Dosado em intervalos de 2 semanas (14 dias).

A titulação da dose no início do tratamento pode ajudar a atenuar os sintomas semelhantes à gripe que podem ocorrer no início do tratamento com interferonas. A utilização profilática e concomitante de tratamentos anti-inflamatórios, analgésicos e/ou antipiréticos pode prevenir ou atenuar os sintomas de tipo gripal que ocorrem algumas vezes durante o tratamento com interferona.

Se uma dose for esquecida ou perdida, esta deve ser administrada o mais depressa possível

• Se faltam 7 dias ou mais para a próxima dose prevista: os pacientes devem administrar a dose esquecida imediatamente. O tratamento pode depois continuar com a próxima dose marcada, conforme planejado.
• Se faltam menos de 7 dias para a próxima dose prevista: os pacientes devem iniciar um novo cronograma de administração de duas semanas, a partir do momento em que for administrada a dose esquecida. O paciente não deve administrar duas doses de Betapeginterferona 1a com intervalo inferior a 7 dias entre cada uma.

Populações especiais

Idosos

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a em pacientes com idade superior a 65 anos, não foram suficientemente estudadas devido ao número limitado deste tipo de pacientes incluídos em ensaios clínicos.

Comprometimento Renal

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com comprometimento renal, com base em dados de um estudo em insuficiência renal leve, moderada e grave e doença renal em fase terminal.

Comprometimento Hepático

O uso de Betapeginterferona 1a não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a em crianças e adolescentes com idades entre 0 e 18 anos não foram estabelecidas na esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa. Os estudos clínicos indicam que os pacientes com esclerose múltipla podem receber Betapeginterferona 1a e corticosteróides durante os surtos. Foi relatado que as interferonas reduzem a atividade das enzimas hepáticas dependentes do citocromo P450 no ser humano e nos animais.

Recomenda-se precaução quando Betapeginterferona 1a é administrado em combinação com medicamentos que apresentam um índice terapêutico estreito e são muito dependentes do sistema do citocromo P450 hepático para a depuração, como por exemplo, anticonvulsivantes e algumas classes de antidepressivos.

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Betapeginterferona 1a foram analisadas a partir do primeiro ano, controlado por placebo, do estudo clínico de 2 anos, randomizado, duplo-cego em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (o estudo ADVANCE). 1512 pacientes foram randomizados e receberam uma dose injetada subcutâneamente de 125 microgramas a cada 2 (n=512) ou 4 (n=500) semanas versus placebo (n=500).

O desfecho primário foi a taxa anual de surtos (TAS) durante 1 ano. O desenho do estudo e a demografia dos pacientes estão apresentados na Tabela 1.

Não há nenhum dado disponível de estudos de eficácia/segurança clínica pela comparação direta da Betapeginterferona 1a e a forma não peguilada ou da troca de pacientes entre a Betapeginterferona 1a e a forma não peguilada.

Tabela 1: Desenho do estudo

EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: Contraste de realce de Gadolínio.

A administração de Betapeginterferona 1a a cada duas semanas reduziu significativamente a taxa anual de surtos (TAS) em 36% quando comparado com o placebo (p=0,0007) em um ano (Tabela 2), com reduções consistentes da TAS observada em subgrupos definidos pelas características demográficas e características da doença no início do estudo. Betapeginterferona 1a também reduziu significativamente o risco de surto em 39% (p=0,0003), o risco de progressão de incapacidade sustentada confirmado em 12 semanas em 38% (p=0,0383) e em 24 semanas (análise post-hoc) em 54% (p=0,0069), o número de lesões T2 novas ou recentemente aumentadas em 67% (p<0,0001), o número de lesões realçadas a Gd em 86% (p<0,0001) e o número de lesões T1 hipointensas quando comparadas ao placebo em 53% (p<0,0001).

Um efeito de tratamento foi observado em até 6 meses, com Betapeginterferona 1a 125 mcg a cada 2 semanas, demonstrando uma redução de 61% (p<0,0001) em lesões T2 novas ou recentemente aumentadas quando comparado com o placebo. Em relação a surtos e parâmetros de ressonância magnética nuclear (RMN), Betapeginterferona 1a 125 microgramas, administrado a cada duas semanas, demonstrou efeito de tratamento numericamente superior ao do efeito de Betapeginterferona 1a no regime de administração a cada quatro semanas durante o 1° ano.

Os resultados ao longo de 2 anos confirmaram que a eficácia manteve-se além do primeiro ano de estudo controlado por placebo. Pacientes expostos a Betapeginterferona 1a a cada 2 semanas demonstraram reduções estatisticamente significantes comparadas com pacientes expostos ao Betapeginterferona 1a a cada 4 semanas, ao longo de 2 anos, em uma análise post-hoc para desfechos incluindo TAS (24%, p=0,0209), o risco de surto (24%, p=0,0212), o risco de progressão da incapacidade com confirmação na 24ª semana (36%, p=0,0459) e desfechos de RMN (T2 nova/aumentada 60%, lesões Gd+ 71% e lesões T1 hipointensas 53%; p<0,0001 para todos). No estudo de extensão ATTAIN, a eficácia de Betapeginterferona 1a à longo prazo foi mantida com o tratamento contínuo por até 4 anos, como mostrado pelas medidas clínicas e de RMN da atividade da doença EM. De um total de 1468 pacientes, 658 pacientes continuaram com pelo menos 4 anos de tratamento com Betapeginterferona 1a.

Resultados para este estudo são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Clínicos e de RMN

RR: Risco Relativo.
IC: Intervalo de confiança.
*A progressão sustentada da incapacidade foi definida como, pelo menos, 1 ponto de aumento da EDSS inicial ≥ 1 ou 1,5 pontos de aumento para pacientes com EDSS inicial de 0, sustentada durante 12 / 24 semanas.
^n=477.

Os pacientes que falharam em tratamentos anteriores para a EM não foram incluídos no estudo.

Subgrupos de pacientes com maior atividade da doença foram definidos por critérios de surtos e de RMN, como definido abaixo, e com os seguintes resultados de eficácia:

• Para pacientes com ≥1 surto no ano anterior e ≥9 lesões T2 ou ≥1 lesão Gd+ (n=1401), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,39 para placebo, 0,29 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 4 semanas e 0,25 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 2 semanas.
• Para pacientes com ≥2 surtos no ano anterior e pelo menos 1 lesão Gd+ (n=273), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,47 para placebo, 0,35 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 4 semanas e 0,33 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 2 semanas.

Os resultados deste subgrupo foram consistentes com os da população em geral.

Os resultados deste subgrupo foram numericamente consistentes com os da população em geral, mas não foram estatisticamente significativos.

Referências Bibliográficas:

Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L., Balcer L.J., Boyko A., Pelletier J., Liu S., Zhu Y., Seddighzadeh A., Hung S., Deykin A. e cols. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol; 13(7):657-65, 2014.

Hu X., Cui Y., White J., Zhu Y., Deykin A., Nestorov I., Hung S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Peginterferon Beta-1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in the Randomised ADVANCE Study. Br J Clin Pharmacol, doi: 10.1111/bcp.12521, 2014.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Betapeginterferona 1a é uma betainterferona 1a conjugada com uma molécula única, linear de 20.000 Da de metoxi poli(etilenoglicol)-O-2-metilpropionaldeído (mPEG-O-2-metilpropionaldeído de 20 kDa) em um nível de substituição de 1 mol de polímero/mol de proteína. A massa molecular média é aproximadamente 44 kDa dos quais a fração proteica constitui aproximadamente 23 kDa.

Mecanismo de ação

Não se conhece o mecanismo de ação definitivo de betainterferona 1a na esclerose múltipla (EM). Betapeginterferona 1a se liga ao receptor de interferona tipo I na superfície das células e inicia a cascata intracelular de eventos levando à regulação da expressão do gene que responde à interferona. Os efeitos biológicos que podem ser mediados por Betapeginterferona 1a incluem aumento da expressão de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo: IL-4, IL-10, IL-27), redução de citocinas pró-inflamatórias (exemplo: IL-2, IL-12, IFN- γ, TNF-α) e inibição da migração de células T ativadas através da barreira hematoencefálica, entretanto, mecanismos adicionais podem estar envolvidos.

Não é conhecido se o mecanismo de ação de Betapeginterferona 1a na EM é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima, uma vez que a fisiopatologia da esclerose múltipla é apenas parcialmente compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Betapeginterferona 1a é uma betainterferona 1a conjugada a uma molécula única, linear de 20 kDa de metoxi poli(etilenoglicol) no grupo alfa-amino do resíduo de aminoácido N-terminal.

Interferonas são uma família de proteínas de ocorrência natural, induzidas por células em resposta a estimulação química e biológica e atuam como mediadores em inúmeras respostas celulares que foram classificadas como antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras em sua natureza. As propriedades farmacológicas de Betapeginterferona 1a são consistentes com as de betainterferona 1a e acredita-se que são mediadas pela porção proteica da molécula.

Respostas farmacodinâmicas foram avaliadas pela medida da indução de genes responsivos à interferona, incluindo aqueles que codificam a 2′,5′-oligoadenilatosintetase (2′,5′-OAS), a proteína A resistente ao mixovírus (MxA) e muitas quimiocinas e citocinas, assim como a neopterina (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroxipropilpterina), um produto da enzima induzível pela interferona, GTP ciclohidrolase I.

A indução gênica em indivíduos humanos saudáveis foi maior em termos de nível do pico e exposição (área sob a curva de efeito) para Betapeginterferona 1a comparado a betainterferona 1a não peguilada (IM) quando ambos foram administrados na mesma dose por atividade (6 MUI). A duração desta resposta foi sustentada e prolongada para Betapeginterferona 1a, com elevações detectadas até 15 dias em comparação com 4 dias para a betainterferona 1a não peguilada.

O aumento nas concentrações de neopterina foi observado em pacientes saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla tratados com Betapeginterferona 1a, com uma elevação sustentada e prolongada ao longo de 10 dias, comparado com 5 dias observados para a betainterferona 1a não peguilada. As concentrações de neopterina retornaram ao nível basal após intervalo de administração de 2 semanas.

Propriedades farmacocinéticas

A meia-vida plasmática de Betapeginterferona 1a é prolongada quando comparada com a betainterferona 1a não peguilada. A concentração plasmática de Betapeginterferona 1a foi proporcional à dose no intervalo de 63 a 188 microgramas como se observou em um estudo de dose única e doses múltiplas em indivíduos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos de Betapeginterferona 1a, incluindo Cmax e AUC, não diferenciaram significativamente entre indivíduos saudáveis e pacientes com esclerose múltipla ou entre administrações de dose única e de doses repetidas. No entanto, o coeficiente de variação entre os pacientes para AUC, Cmax e meia-vida foi alto (41% a 68%, 74% a 89% e 45% a 93%, respectivamente).

Absorção

Após a administração subcutânea de Betapeginterferona 1a em pacientes com esclerose múltipla, o pico de concentração foi atingido entre 1 a 1,5 dias após a dose. A Cmax observada (média±erro padrão) foi 280 ± 79 pg/mL após repetição da dose de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas.

A administração de Betapeginterferona 1a subcutânea resultou em uma exposição de aproximadamente 4, 9 e 13 vezes superior em valores (AUC168h) e aproximadamente 2, 3,5 e 5 vezes superior em Cmax, após doses únicas de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI) e 188 (18 MUI) microgramas respectivamente, quando comparada a administração intramuscular de 30 (6 MUI) microgramas de betainterferona 1a não peguilada.

Distribuição

Após doses repetidas de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas, por administração subcutânea, o volume de distribuição não corrigido para biodisponibilidade (média±erro padrão) foi 481 ± 105 L.

Biotransformação e eliminação

A depuração urinária (renal) é tida como a via principal de excreção de Betapeginterferona 1a. O processo de conjugar covalentemente a fração PEG a uma proteína pode alterar as propriedades in vivo da proteína não modificada, incluindo a diminuição da depuração renal e diminuição da proteólise, ampliando assim a meia-vida de circulação. Sendo assim, a meia-vida (t1/2) de Betapeginterferona 1a é aproximadamente 2 vezes mais longa do que a betainterferona 1a não peguilada em voluntários saudáveis. Em pacientes com esclerose múltipla, o t1/2 (média±erro padrão) da Betapeginterferona 1a foi 78 ± 15 horas, no estado de equilíbrio. A depuração média, no estado de equilíbrio da Betapeginterferona 1a foi 4,1 ± 0,4 L/h.

Populações especiais

Comprometimento renal

Um estudo de dose única em indivíduos saudáveis e indivíduos com vários graus de comprometimento renal (comprometimento renal leve, moderado e grave, assim como pacientes com doença renal em fase terminal) demonstrou um aumento fracional na AUC (13--62%) e Cmax (42-71%) em indivíduos com comprometimento renal leve (taxa de filtração glomerular estimada 50 a ≤80 mL/min/1,73m2), moderado (taxa de filtração glomerular estimada 30 a <-50 mL/min/1,73m2) e grave (taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min/1,73m2), comparativamente a indivíduos com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada >80 mL/min/1,73m2). Os participantes com doença renal em fase terminal, que precisavam de hemodiálise 2-3 vezes por semana, demonstraram AUC e Cmax semelhantes quando comparados a participantes com função renal normal. Cada hemodiálise reduziu a concentração de Betapeginterferona 1a em aproximadamente 24%, sugerindo que a hemodiálise remove parcialmente a Betapeginterferona 1a da circulação sistêmica.

Função hepática

A farmacocinética de Betapeginterferona 1a não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

A experiência clínica em pacientes com idade superior a 65 anos é limitada. No entanto, os resultados da análise farmacocinética da população (em pacientes até 65 anos) sugerem que a idade não tem impacto na depuração da Betapeginterferona 1a.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a em crianças e adolescentes com idades entre 0 e 18 anos não foram estabelecidas na esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Gênero

Não foram encontrados efeitos sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a na análise farmacocinética da população.

Raça

A raça não teve efeito sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a na análise farmacocinética da população.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade

Após administração repetida por via subcutânea de Betapeginterferona 1a em macacos rhesus em doses até 400 vezes (com base na exposição, AUC) a dose terapêutica recomendada; não se observaram outros efeitos além das respostas farmacológicas conhecidas em macacos rhesus ao betainterferona 1a após a primeira e segunda doses semanais. Os estudos de toxicologia de dose repetida foram limitados a 5 semanas, pois a exposição diminuiu muito a partir das 3 semanas, devido à formação de anticorpos anti-betainterferona 1a humano pelos macacos rhesus. Portanto, a segurança a longo prazo da administração crônica de Betapeginterferona 1a a pacientes não pode ser avaliada com base nestes estudos.

Mutagênese

A Betapeginterferona 1a não apresentou atividade mutagênica quando testada in vitro em um teste de mutação reversa bacteriana (Ames) e não foi clastogênica em um ensaio in vitro em linfócitos humanos.

Carcinogênese

A Betapeginterferona 1a não foi testada para carcinogenicidade em animais. Com base na farmacologia conhecida de betainterferona 1a e experiência clínica com betainterferona, espera-se que o potencial para carcinogenicidade seja baixo.

Toxicidade reprodutiva

A Betapeginterferona 1a não foi testada para toxicidade reprodutiva em animais fêmea grávidas. Realizaram-se estudos de fertilidade e de desenvolvimento em macacos rhesus com betainterferona 1a não peguilada. Em doses muito elevadas, observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais. Não há informação disponível sobre os efeitos potenciais de Betapeginterferona 1a na fertilidade masculina. Após repetição de doses com Betapeginterferona 1a em macacas sexualmente maduras, observou-se efeitos sobre a duração do ciclo menstrual e sobre os níveis de progesterona. Demonstrou-se a reversibilidade dos efeitos sobre a duração do ciclo menstrual. Desconhece-se a validade da extrapolação destes dados não-clínicos em seres humanos.

Os dados dos estudos com outros compostos de betainterferona não mostraram potencial teratogênico. A informação disponível sobre os efeitos de betainterferona 1a nos períodos peri- e pós-natal é limitado.