Betagalsidase (1)

Betagalsidase é indicado para o uso no tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry.

O tratamento com Betagalsidase é contraindicado se houver evidência clínica de hipersensibilidade (anafilaxia) à beta-agalsidase ou a qualquer outro componente da fórmula.

Condições Especiais de Manuseio:

O concentrado em pó para solução de infusão deve ser reconstituído com água estéril para injeção, diluído com solução intravenosa de cloreto de sódio 0,9% e, em seguida, administrado por via intravenosa.

A exposição prolongada de Betagalsidase à interface ar / líquido, quer através do tempo ou por agitação, pode causar a formação de partículas de proteínas. Estudos de estresse de manuseio e de formação forçada de partículas foram realizados para avaliar o impacto de um filtro em linha sobre o 9 medicamento e sobre a dose, na presença de tais partículas. Após a mistura de Betagalsidase nas bolsas de infusão de cloreto de sódio 0,9% e indução de partículas, a utilização de um filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica levou à remoção das partículas visíveis sem perda detectável de proteínas ou atividade.

Cada frasco de Betagalsidase é destinado ao uso único.

Reconstituição e diluição (Utilizando técnica asséptica):

1. Os frascos de Betagalsidase e de diluente devem ser deixados à temperatura ambiente (23 ºC - 27 ºC) antes da reconstituição (aproximadamente 30 minutos). O número de frascos é baseado no peso corporal do paciente (kg) e na dose recomendada de 1,0 mg/kg.
2. Reconstituir cada frasco de Betagalsidase 35 mg injetando lentamente 7,2 mL de água estéril para injeção, USP/EP, deixando a água cair pela parede interior de cada frasco e não diretamente sobre o pó liofilizado. Girar e inclinar suavemente cada frasco. Não inverter ou agitar o frasco. Cada frasco produzirá uma solução límpida e incolor de 5,0 mg/mL (a dose total extraível por frasco é de 35 mg, 7,0 mL).
3. Inspecionar visualmente os frascos reconstituídos quanto à presença de partículas e alteração de cor. Não utilizar a solução reconstituída se houver partículas em suspensão ou alteração de cor.
4. Após a reconstituição, recomenda-se diluir prontamente os frascos. Se os frascos não forem diluídos prontamente poderá ocorrer a formação de partículas.
5. Betagalsidase reconstituído deve ser diluído em solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), imediatamente após a reconstituição, para uma concentração final entre 0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Determinar o volume total de solução para infusão de cloreto de sódio 0,9% (entre 50 e 500 mL), com base na dose individual. Para doses menores que 35 mg usar um mínimo de 50 mL, para doses de 35 a 70 mg utilizar um mínimo de 100 mL, para doses de 70 a 100 mg utilizar um mínimo de 250 mL e para doses maiores que 100 mg utilizar apenas 500 mL. Para minimizar a interface ar / líquido, eliminar o espaço de ar dentro da bolsa de infusão antes de adicionar Betagalsidase reconstituído. Certificar-se de que a solução reconstituída de Betagalsidase foi injetada diretamente na solução de cloreto de sódio 0,9%. Descartar qualquer frasco com solução reconstituída não utilizada.
6. Inverter suavemente ou massagear levemente a bolsa de infusão para misturar a solução, evitando agitação vigorosa.
7. Betagalsidase não deve ser administrado na mesma linha intravenosa com outros produtos.
8. A solução diluída pode ser filtrada durante a administração através de um filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica.

Posologia

A dose recomendada de Betagalsidase é de 1,0 mg / kg de peso corporal, administrada a cada 2 semanas como uma infusão intravenosa (IV).

Em estudos clínicos, a velocidade de infusão inicial IV foi administrada a uma taxa não superior a 0,25 mg / min. ou 15 mg / hora. A velocidade de infusão pode ser reduzida, em caso de ocorrência de reações associadas à infusão. Após ter sido estabelecida a tolerância do paciente, a velocidade de infusão pode ser aumentada gradualmente nas infusões subsequentes, conforme tolerado.

Para controlar os sintomas da doença de Fabry é recomendado que o tratamento com Betagalsidase seja contínuo.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:

A segurança e a eficácia de Betagalsidase não foram estabelecidas em pacientes com menos de 16 anos e com mais de 65 anos e sendo assim, não se pode recomendar um regime posológico para esses pacientes.

Não são necessárias alterações na dose para pacientes com insuficiência renal. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-medicamento, e medicamentoplanta medicinal.

Não foram realizados estudos de metabolismo in vitro.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-doenças.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Betagalsidase não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma infusão.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em sete estudos clínicos (Fase I/II, Extensão de Fase I/II, Fase III Duplo-Cego, Extensão de Fase III, Fase II no Japão, Fase IV Duplo-Cego e Extensão de Fase IV), envolvendo um total de 165 pacientes únicos.

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em um estudo de determinação de dose em 15 pacientes analisados em cinco regimes de dose: 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg a cada duas semanas e 1,0 ou 3,0 mg / kg a cada dois dias. A administração de Betagalsidase conseguiu uma rápida e acentuada redução de globotriaosilceramida (GL-3) no plasma e tecidos, observada bioquimicamente e histologicamente por microscopia óptica e eletrônica, nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg. Os pacientes relataram diminuição da dor, aumento da capacidade de perspirar e melhoria da qualidade de vida. A dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas mostrou o perfil de segurança e eficácia mais favorável ao final deste estudo de determinação de dose. Quatorze pacientes que participaram do estudo de determinação de dose foram incluídos em um estudo aberto de extensão com Betagalsidase para receber a dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas.

A eficácia de Betagalsidase foi ainda avaliada em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em 58 pacientes com doença de Fabry (56 homens e 2 mulheres). Os pacientes receberam a dose de 1,0 mg/kg de Betagalsidase ou placebo a cada 2 semanas durante cinco meses (20 semanas). O objetivo principal de eficácia foi a depuração das inclusões de GL-3 nas células capilares endoteliais intersticiais renais. Uma pontuação 0 (normal ou próximo do normal) de inclusão de GL-3 foi alcançada em 20 dos 29 (69%) pacientes tratados com Betagalsidase comparado a 0 (nenhum) de 29 pacientes tratados com placebo (p<0,001). Reduções similares de GL-3 foram observadas no endotélio capilar do coração e da pele.

Todos os 58 pacientes do estudo de Fase III randomizado participaram da extensão do estudo de fase III aberto de Betagalsidase na dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas, que continuou por mais 54 meses. Ao final de seis meses de tratamento do estudo aberto, a maioria dos pacientes obteve uma pontuação 0 de inclusão de GL-3 no endotélio capilar intersticial renal (Ver tabela a seguir). A GL-3 foi reduzida para níveis normais ou quase normais em células mesangiais, endotélio glomerular, células intersticiais e endotélio não-capilar. A deposição de GL-3 ainda ficou presente nas células do músculo liso vascular, epitélio tubular e podócitos, em níveis reduzidos de forma variável. Em 54 meses, uma pontuação zero foi atingida no endotélio capilar, células mesangiais, endotélio glomerular, endotélio não-capilar e túbulos convolutos distais (epitélio tubular) em todos os pacientes testados.

Redução das Inclusões de GL-3 a níveis normais ou quase normais (Pontuação 0) no endotélio capilar do rim, coração e pele

* Resultados relatados quando as biópsias eram disponíveis.
** As biópsias após os 54 meses de estudo foram opcionais.

A função renal, medida através da taxa de filtração glomerular estimada e a creatinina sérica, mantiveram-se estáveis e normais até 54 meses, na maioria dos pacientes. No entanto, o efeito do tratamento com Betagalsidase sobre a função renal foi limitado em alguns pacientes com doença renal avançada. Os níveis plasmáticos médios de GL-3 mostraram uma rápida diminuição e retorno aos níveis normais (ou seja, ≤ 7,03 µg / mL) dentro de 6 meses (ou seja, primeiro período testado) de tratamento com Betagalsidase. Importante ressaltar que os níveis plasmáticos médios de GL-3 permaneceram normais por 54 meses.

A eficácia de Betagalsidase também foi avaliada em um estudo aberto de fase II com 13 pacientes japoneses que foram tratados com 1 mg / kg de Betagalsidase a cada duas semanas por 20 semanas. Os resultados do estudo de Fase II no Japão foram semelhantes aos resultados do estudo duplo-cego de fase III.

A eficácia clínica de Betagalsidase foi avaliada em um estudo randomizado (2:1), de fase IV, duplocego e controlado por placebo, de 82 pacientes com doença de Fabry (72 homens e 10 mulheres). Os pacientes receberam 1,0 mg / kg de Betagalsidase ou placebo a cada duas semanas por até um máximo de 35 meses. O parâmetro principal de eficácia foi o tempo para a progressão clinicamente significativa da combinação de resultados renais, cardíacos e doença vascular cerebral e/ou de morte e foi avaliado por um teste log-rank comparando os grupos tratados com Betagalsidase e placebo. Entre os 82 pacientes incluídos, 13 pacientes (42%) do grupo placebo e 14 pacientes (27%) do grupo Betagalsidase satisfizeram o ponto final clínico pré-definido (progressão dos sintomas clínicos).

Para corrigir um desequilíbrio na proteinúria basal entre os grupos Betagalsidase e placebo, um modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado, com o grupo de tratamento e a proteinúria basal como covariável no modelo. Esta análise demonstrou uma redução do risco de 53% para a população com intenção de tratar (ITT) (Risco relativo 0,47, IC 95% 0,21, 1,03, p = 0,0577) (ver a Figura 1). Na população por protocolo (PP) (n = 74), Betagalsidase demonstrou uma redução de risco de 61% (Risco relativo 0,39; IC 95% 0,16, 0,93, p = 0,0341).

Figura 1: Proporção de Proteinúria - Probabilidade Prevista Ajustada de um Ponto Final Principal: População com intenção de tratar

Os resultados deste estudo demonstram que a terapia com Betagalsidase administrada na dose de 1mg/kg diminui a taxa de progressão clínica da doença de Fabry, conforme evidenciado pelos resultados renais, cardíacos e cerebrovasculares. Um total de 67 pacientes que participaram do estudo duplo-cego de Fase IV foram incluídos em uma extensão de estudo aberto de Betagalsidase, para receber 1,0 mg/kg a cada duas semanas por mais 18 meses. Embora tenha sido demonstrado benefício em pacientes com diferentes gravidades da doença, o benefício mais pronunciado foi observado entre os pacientes que apresentam doença renal menos grave no início do estudo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença de Fabry é caracterizada pela deficiência da α-galactosidase A, uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise dos glicoesfingolipídeos, especialmente do globotriaosilceramida (GL-3), em galactose terminal e ceramida di-hexosídeo. A atividade reduzida ou ausente da α-galactosidase resulta no acúmulo de GL-3 em muitos tipos de células, incluindo as células endoteliais e parenquimais. A base racional para a terapêutica de reposição enzimática é restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para hidrolisar o substrato acumulado. Após a infusão intravenosa, Betagalsidase é rapidamente removido da circulação e captado pelo endotélio vascular e pelas células parenquimais para o interior dos lisossomos, provavelmente através dos receptores da manose- 6-fosfato, da manose e da asialoglicoproteína.

Propriedades farmacocinéticas

Os perfis plasmáticos de Betagalsidase foram estudados nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg em 15 pacientes adultos com doença de Fabry. A área sob a curva (AUC) de tempo versus concentração plasmática e a depuração (clearance) não aumentaram proporcionalmente com o aumento das doses, demonstrando que a enzima segue um padrão farmacocinético não-linear. A meia-vida terminal foi independente da dose e variou entre 45 e 102 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase foi avaliada em 11 pacientes adultos com doença de Fabry na Europa. Após uma infusão intravenosa de 1 mg/kg de Betagalsidase por um período médio de 280 a 300 minutos, as médias das concentrações plasmáticas máximas (C_max) variaram de 2,09 a 3,49 µg/mL. A AUC média variou de 372 a 784 µg/mL•min. O volume médio de distribuição (Vz) foi de 0,23 a 0,49 L/kg e o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (steady state - Vss) variou 6 de 0,12 a 0,57 L/kg. A depuração plasmática média variou de 1,75 a 4,87 mL/min/kg e a meia-vida de eliminação média (t ½) variou de 82,3 a 119 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase também foi avaliada em 13 pacientes com a doença de Fabry no Japão. Os resultados desta avaliação mostraram que a farmacocinética de Betagalsidase é comparável em pacientes caucasianos e japoneses com doença de Fabry.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-alimento.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).