Bula do Benlysta

Benlysta^® também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com inflamação renal relacionada ao lúpus (nefrite lúpica ativa) que estejam em uso de tratamento padrão.

A eficácia de Benlysta^® não foi avaliada em pacientes com lúpus ativo grave do sistema nervoso central.

Exclusivo Pó para solução injetável: Benlysta^® é indicado como terapia adjuvante em pacientes a partir de 5 anos de idade com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo, que apresentam alto grau de atividade da doença (ex: anti-DNA positivo e baixo complemento) e que estejam em uso de tratamento padrão para LES, incluindo corticosteroides, antimaláricos, AINEs ou outros imunossupressores.

Exclusivo Solução injetável: Benlysta^® é indicado como terapia adjuvante em pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo, que apresentam alto grau de atividade da doença (ex: anti-DNA positivo e baixo complemento) e que estejam em uso de tratamento padrão para LES, incluindo corticosteroides, antimaláricos, AINEs ou outros imunossupressores.

Benlysta^® contém belimumabe, que pertence a um grupo de medicamentos chamados anticorpos monoclonais.

O lúpus é uma doença autoimune, um grupo de doenças nas quais as células de defesa agridem as próprias células e órgãos do corpo humano. As pessoas que têm lúpus apresentam com frequência um grupo de glóbulos brancos, chamados células B, com uma atividade alterada. Essas células produzem anticorpos que podem danificar as células normais (auto anticorpos). O BLyS é uma proteína que estimula as células B a produzirem anticorpos. Benlysta^® ajuda a regular as células B ligando-se à proteína BLyS. Havendo esta ligação, há uma redução na produção de anticorpos e no caso de pacientes com lúpus, redução na produção dos auto anticorpos que agridem as próprias células e órgãos.

Você receberá Benlysta^® em conjunto com seu tratamento usual do lúpus.

Benlysta^® não deve ser utilizado caso você tenha apresentado uma forte reação alérgica (anafilaxia) após o seu uso.

Pó para solução injetável

Um profissional de saúde habilitado (médico ou enfermeiro) administrará Benlysta^® a você por uma veia (via intravenosa) na forma de gotejamento (infusão). Em geral, essa infusão requer 1 hora para ser completamente administrada.

Administração de medicamento antes da infusão

Se você já teve reações alérgicas a outros medicamentos ou injeções, seu médico pode indicar alguma medicação que ajude a reduzir as reações à infusão antes que você receba Benlysta^®. Ele pode decidir-se por um tipo de medicamento chamado anti-histamínico (antialérgico) e por outro para evitar febre (antipirético). Você será monitorado de perto e, caso tenha alguma reação, será imediatamente tratado.

Dosagem

Benlysta^® deve ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia.

Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta^®.

LES

O médico decidirá sobre a dose correta de Benlysta^® conforme seu peso corporal. A dose comum é 10 mg para cada quilograma (kg) de peso corporal.

Normalmente, você recebe Benlysta^® no primeiro dia de tratamento e 14 e 28 dias depois. Em seguida, Benlysta^® é administrado, de modo geral, uma vez a cada 4 semanas.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Benlysta^® quando não houver melhora no controle da doença após 6 meses de tratamento.

Nefrite lúpica

O médico decidirá sobre a dose correta de Benlysta^® conforme seu peso corporal. A dose comum é 10 mg para cada quilograma (kg) de peso corporal.

Normalmente, você recebe Benlysta^® no primeiro dia de tratamento e 14 e 28 dias depois. Em seguida, Benlysta^® é administrado, de modo geral, uma vez a cada 4 semanas.

A segurança e eficácia de belimumabe em crianças e adolescentes com nefrite lúpica e menos de 18 anos não foi estudada, portanto, belimumabe não é recomendado para crianças e adolescentes com nefrite lúpica ativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

Benlysta^® vem em uma caneta aplicadora. Seu médico ou enfermeiro irá mostrar a você ou ao seu cuidador como administrar Benlysta^®. Seu médico ou enfermeiro pode decidir que você ou seu cuidador podem administrar Benlysta^®. Neste caso, você ou seu cuidador receberão treinamento sobre como injetar e quais são os sinais e sintomas das reações alérgicas.

Você ou o seu cuidador injetarão Benlysta^® sob sua pele na área do estômago (abdômen) ou perna (coxa). Você ou seu cuidador devem injetar em uma área diferente de seu corpo a cada injeção, mas não injetem exatamente no mesmo lugar toda vez. Você não deve dar injeções em áreas onde a pele seja macia, esteja machucada, vermelha ou endurecida. Se você possui nefrite lúpica, uma dose pode ser duas injeções. É recomendável que cada injeção seja administrada com uma distância de no mínimo 5 centímetros uma da outra.

A injeção subcutânea não deve ser injetada em uma veia (intravenosa).

Instruções de uso

• A caneta aplicadora deve ser usada apenas uma vez e depois descartada.
• A caneta aplicadora não deve ser compartilhada entre usuários.
• A caneta aplicadora não deverá ser utilizada se cair em uma superfície dura (ex.: cair no chão).
• Não agitar.
• A tampa da agulha da caneta aplicadora deve ser removida apenas no momento logo antes da injeção. Uma vez removida, a tampa da agulha da caneta aplicadora não deverá ser recolocada, inclusive após a aplicação.

Benlysta^® caneta aplicadora

Reunião e verificação dos materiais

Retire uma embalagem contendo uma caneta aplicadora da geladeira.

• Encontre uma superfície confortável, bem iluminada e limpa e separe os seguintes materiais:
  • Caneta aplicadora de Benlysta^®.
  • Algodão com álcool.
  • Almofada de gaze ou bola de algodão. 
  • Recipiente com tampa bem ajustada para o descarte.
• Não execute a injeção se não tiver todos os materiais listados.
  
• Verifique a data de validade da caneta aplicadora. Não utilizar se o prazo de validade estiver vencido.
  

Prepare e inspecione a caneta aplicadora

• Deixar a caneta aplicadora em temperatura ambiente por 30 minutos.
  
• Não aquecer a caneta aplicadora de qualquer outra forma. Por exemplo, não aqueça em forno de micro-ondas, água quente ou luz solar direta. Não remova a tampa da agulha durante esta etapa.
• Inspecione a solução através da janela de inspeção que deve apresentar coloração incolor a ligeiramente amarelada, podendo conter uma ou mais bolhas de ar.
  
• Não utilize se a solução estiver turva, apresentar cor diferente ou partículas.

Escolha e limpe o local da injeção (abdômen ou coxa)

• Evite injetar no mesmo local e em áreas onde a pele seja mais macia, esteja machucada, vermelha ou endurecida. Não injetar dentro de 5 centímetros do umbigo.
• Lavar as mãos e limpar o local da injeção com algodão com álcool. Deixar a pele secar ao ar. Não toque nesta área novamente antes de administrar a injeção.
  

Prepare-se para a injeção

• Não remova a tampa da agulha até imediatamente antes da injeção.
• Remova a tampa da agulha, puxando-a ou torcendo-a em qualquer sentido, horário ou anti-horário.
• Não coloque a tampa de volta após esta etapa.
  
• Segure a caneta aplicadora confortavelmente de forma que possa ver a janela de inspeção para certificação de que a dose foi completada. Se necessário, firme o local da injeção puxando ou esticando a pele.
• Posicione a caneta aplicadora diretamente sobre o local da injeção (ângulo de 90°). Certifique-se de que a proteção amarela da agulha esteja nivelada à pele.
  

Injeção

• Pressione com firmeza a caneta aplicadora no local da injeção e mantenha-a no lugar para que a agulha seja inserida e injeção iniciada.
  
• Será ouvido um “primeiro clique” no início da injeção e ver o indicador roxo começar a se mover através da janela de inspeção.
  
• Continue segurando a caneta até verificar que o indicador roxo parou de se mover.
• Será ouvido "segundo clique" alguns segundos antes que o indicador roxo pare de se mover.
  
• A injeção pode levar até 15 segundos para ser concluída.
• Quando a injeção estiver completa, levante a caneta do local da injeção.

Descarte e inspeção

• Elimine a caneta aplicadora usada e a tampa num recipiente com tampa. A caneta aplicadora não deve ser fechada novamente após o seu uso (a tampa da caneta aplicadora deve ser descartada separadamente no mesmo recipiente, sem que o dispositivo seja remontado).
• Pergunte ao seu médico ou farmacêutico para obter instruções sobre como descartar adequadamente a caneta usada ou o recipiente de canetas usadas.
• Não recicle nem jogue a caneta usada ou o recipiente de canetas usadas em lixo doméstico.
• O material descartado deve ser mantido longe do alcance das crianças.
• Inspecione o local da injeção.
• Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Se necessário, pressione com uma bola de algodão ou gaze no local da injeção.
• Não esfregue o local da injeção.

Dosagem

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

A dose recomendada é de 200 mg uma vez por semana. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Benlysta^® quando não houver melhora no controle da doença após 6 meses de tratamento.

Nefrite lúpica

A dose recomendada pode variar.

O seu médico irá prescrever a dose ideal para você que pode ser:

• Uma dose de 200 mg uma vez na semana ou;
• Uma dose de 400 mg (duas injeções de 200 mg em um dia) uma vez por semana, totalizando 4 doses. Depois disso, a dose recomendada é de 200 mg uma vez por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em casos de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Exclusivo Solução injetável: Se você perder uma dose, injete a próxima dose o mais rápido possível. Depois disso, você pode voltar a ter sua dose no dia habitual ou começar uma nova programação semanal a partir do dia em que a dose perdida foi injetada.

• Caso tenha uma infecção de longa duração ou atual ou se frequentemente apresenta infecções seu médico decidirá se você pode tomar Benlysta^®;
• Caso você planeje se vacinar ou tenha sido vacinado (a) recentemente (nos últimos 30 dias) seu médico decidirá se você pode tomar Benlysta^®. Certos tipos de vacinas não devem ser dadas antes ou durante o tratamento com Benlysta^®. O médico decidirá caso você precise tomar uma vacina;
• Informe ao seu médico se você apresentar alguma infecção durante o tratamento com Benlysta^®;
• Informe ao seu médico se você for alérgico a outros medicamentos;
• Informe ao seu médico se você teve câncer.

Depressão e suicídio

Foram reportados casos de depressão, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio durante o tratamento com Benlysta^®. Informe o seu médico se você tem um histórico dessas condições. Caso perceba novos ou piora nos sintomas, a qualquer momento informe ao seu médico ou vá direto para o hospital.

Caso sinta-se depressivo ou tenha pensamentos para se machucar ou cometer suicídio, pode ser útil contar a um parente ou amigo próximo e pedir para que leiam esta bula. Você pode pedir para que eles lhe alertem sobre mudanças de humor ou comportamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) é uma condição cerebral grave e de risco à vida. A chance de desenvolver LMP pode ser maior se estiver em tratamento com medicamentos imunossupressores (que debilitam o sistema imunológico), incluindo Benlysta^®.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar perda de memória, dificuldade em elaborar pensamentos, falar ou andar, perda de visão, ou problemas similares que se tenham se prolongado por vários dias.

Se você já apresentava esses sintomas antes do tratamento com Benlysta^®, informe o seu médico imediatamente sobre quaisquer alterações nestes.

Seu médico poderá encaminhá-lo a um especialista e, se julgar necessário, solicitar a interrupção da terapia imunossupressora, incluindo Benlysta^®.

Gravidez e lactação

Comunique a seu médico caso esteja grávida, acredite estar grávida ou esteja planejando engravidar. Ele decidirá se você pode tomar Benlysta^®.

Se o seu médico aconselha a evitar a gravidez, use um método confiável de anticoncepção enquanto estiver sob tratamento com Benlysta^® e durante 4 meses após a última dose.

Se você ficar grávida durante o tratamento com Benlysta^®, informe seu médico. Avise seu médico caso esteja amamentando. É provável que Benlysta^® possa passar para o leite materno. O seu médico irá avaliar se você deverá interromper o uso de Benlysta^® caso esteja amamentando ou se você deve parar de amamentar.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando, sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não é conhecido o efeito de Benlysta^® na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Exclusivo Pó para solução injetável: Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como ocorre com todos os medicamentos, Benlysta^® pode causar reações indesejáveis, embora nem todos os indivíduos apresentem essas reações.

As reações observadas após a administração de Benlysta^® são descritas abaixo.

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): gastroenterite viral, faringite, nasofaringite, leucopenia, reação de hipersensibilidade* (reações alérgicas), depressão, insônia, enxaqueca, dor nas extremidades, pirexia (febre) e reação sistêmica relacionada à injeção*.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reações alérgicas graves, às vezes com inchaço da face, da boca, edema de glote que pode causar dificuldade de respirar e queda da pressão arterial), angioedema (inchaço da face, dos lábios e da língua), pensamentos suicidas e tentativas de suicídio, exantema (erupção na pele), urticária (coceira).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas.

*Reações de hipersensibilidade e reações à injeção

Benlysta^® pode causar reação à injeção ou uma reação alérgica. Estas reações podem afetar 1 a 10 em cada 100 pessoas e podem ocasionalmente serem graves, podendo levar à morte. É mais provável que estas reações ocorram no primeiro dia de tratamento, mas podem acontecer mais tarde.

Se você apresentar algum dos sintomas a seguir de alergia ou reação relacionada à infusão, procure seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo:

• Inchaço da face, lábios, boca ou língua;
• Chiado, dificuldade de respirar ou falta de ar;
• Erupções na pele;
• Coceira.

As reações alérgicas também podem ocorrer tardiamente com Benlysta^®, geralmente 5 a 10 dias após a dose do medicamento (podendo ocorrer antes ou após esse período) e incluem uma combinação de sintomas como erupções na pele, enjoo, cansaço, dores musculares, dores de cabeça e/ou inchaço da face. Se você sentir algum desses sintomas, especialmente se sentir uma combinação desses sintomas informe ao seu médico imediatamente.

Infecções

Benlysta^® pode causar infecção de diferentes tipos, incluindo infecção pulmonar, infecção renal, infecção do nariz e garganta, infecção do intestino, etc. Estas infecções podem afetar mais que 1 em 10 pacientes, as quais podem ser graves e podem incomumente provocar a morte.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se você apresentar algum sintoma de uma infecção, por exemplo:

• Febre e/ou calafrios;
• Tosse, problemas respiratórios;
• Diarreia, vômitos;
• Sensação de ardência ao urinar; urinar frequentemente;
• Pele quente, vermelha ou dolorosa ou feridas no corpo.

Depressão e suicídio

Foram reportados casos de depressão, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio durante o tratamento com Benlysta^®.

Depressão pode afetar 1 em 10 pacientes, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio podem afetar 1 em 100 pacientes. Se você tem pensamentos ou experiências angustiantes, ou notar que se sente pior ou desenvolveu novos sintomas informe ao seu médico ou vá direto para o hospital.

Exclusivo Pó para solução injetável: Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Exclusivo Solução injetável: Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova via de administração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução para infusão intravenosa

Benlysta^® é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola com 120 mg ou 400 mg de belimumabe (80 mg/mL após a reconstituição).

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico (a partir de 5 anos de idade).

Solução injetável

Benlysta^® é apresentado em embalagens com 4 canetas aplicadoras que contem 200 mg de Benlysta^® em 1 mL (200 mg/mL).

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Pó para solução injetável

Cada frasco ampola de 120 mg contém:

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Cada frasco ampola de 400 mg contém:

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Solução injetável

Cada caneta aplicadora de 200 mg contém:

Excipientes: cloridrato de arginina, histidina, monocloridrato de histidina, polissorbato 80, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Não há dados disponíveis sobre casos de superdosagem.

Exclusivo Solução injetável: Se isso acontecer, entre em contato imediatamente com seu médico ou enfermeiro que o monitorará por quaisquer sinais ou sintomas de efeitos colaterais e tratará estes sintomas, se necessário. Se possível, mostre-lhes o pacote, ou esta bula.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico caso esteja tomando outros medicamentos, tenha tomado algum recentemente ou começado a tomar alguma medicação nova. Isso inclui medicamentos vendidos sem prescrição médica.

Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Pó para solução injetável

Armazenar entre 2 ºC e 8 ºC. Não congelar.

Proteger da luz. Armazenar na embalagem original até o uso.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Benlysta^® se apresenta como um pó de tom branco a creme-claro.

Solução reconstituída

Depois da reconstituição com água para injeção e da diluição em solução salina normal 0.9%, solução salina 0,45% ou solução Ringer-lactato, o produto permanece estável por até 8 horas entre 2 ºC e 8 ºC. Proteger da luz direta do sol.

A solução reconstituída não deverá ser agitada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solução injetável

Armazenar entre 2 ºC e 8 ºC. Não congelar. Proteger da luz. Armazenar na embalagem original até o uso.

A caneta aplicadora deve ser administrada em até 12 horas após abertura da embalagem.

Descartar caso não seja administrada em 12 horas.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Benlysta^® se apresenta como uma solução clara a opalescente, incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0295

Farm Resp.:
Rafael Salles de Carvalho
CRF-RJ Nº 12108

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Benlysta^® é uma marca comercial da Human Genome Sciences, Inc., utilizada sob licença pelo grupo das empresas GlaxoSmithKline.

Venda sob prescrição médica.

Exclusivo Pó para solução injetável:
Fabricado por:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana, 90 (loc. San Pólo), 43056 Torrile (PR) – Itália.

Exclusivo Solução injetável:
Fabricado por:
Glaxo Operations UK Ltd.
Harmine Road – Barnard Castle – County Durham, DL12 8DT – Reino Unido