Bula do Belara

Belara^® é indicado como anticoncepcional e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Belara^® é um anticoncepcional hormonal, ou seja, é um medicamento composto por hormônios que previne a gravidez. Ele deve ser tomado por via oral e, ao ser tomado da forma indicada nesta bula, inibe a liberação do óvulo (célula reprodutora da mulher), que é uma célula necessária para que ocorra a gravidez. Além disso, a secreção da vagina é modificada, fazendo com que os espermatozoides (célula reprodutora do homem) se movimentem menos e de forma mais lenta.

Quando Belara^® é utilizado corretamente como contraceptivo, a chance de você engravidar é de 0,04% a cada ano de uso. A possibilidade de engravidar aumenta com o uso incorreto.

Os anticoncepcionais orais que contêm 2 hormônios, como Belara^®, são também chamados de "contraceptivos orais combinados" (COCs). Os 21 comprimidos presentes na embalagem possuem a mesma quantidade de hormônio e, portanto, Belara^® também é chamado de "preparação monofásica".

Anticoncepcionais orais como Belara^® não irão proteger você contra AIDS (infecção por HIV) ou outra doença sexualmente transmissível. Medidas como uso de camisinhas poderão ajudar na sua proteção contra essas doenças.

Exclusivo Belara^®: A proteção contraceptiva tem início no primeiro dia de tomada e continua durante os intervalos de 7 dias livres de medicação.

Exclusivo Belara^®21+7: A proteção contraceptiva tem início no primeiro dia de tomada e continua durante os intervalos de 7 dias de ingestão dos comprimidos brancos de placebo.

Antes de você começar a tomar Belara^®, seu médico fará exames ginecológicos e gerais, descartará a possibilidade de gravidez e, baseando nas contraindicações e precauções, decidirá se o uso de Belara^® é apropriado para você. Enquanto você estiver tomando o Belara^®, esse exame deverá ser realizado anualmente, ou a critério de seu médico.

Você não deverá tomar Belara^®:

• Se você estiver grávida ou achar que está grávida;
• Se você for alérgica (hipersensível) às substâncias ativas etinilestradiol ou acetato de clormadinona ou a qualquer um dos componentes do Belara^®;
• Se você observar os primeiros estágios ou sinais de um coágulo sanguíneo, inflamação das veias ou embolismo, como dor aguda súbita, dor no peito ou sensação de rigidez no peito;
• Se você tiver história pessoal ou familiar de problemas nas veias e artérias;
• Se você for forçada a ficar parada por um longo período (por exemplo, descanso restrito à cama ou devido a uma imobilização com molde de gesso) ou se você pretender realizar uma cirurgia (pare de tomar o Belara^® por, pelo menos, quatro semanas antes da data programada da cirurgia);
• Se você tiver diabetes e o seu açúcar sanguíneo variar incontrolavelmente ou se você tiver alterações nos vasos sanguíneos;
• Se você tiver pressão alta difícil de controlar ou se sua pressão aumentar consideravelmente (valores constantemente acima de 140/90 mmHg);
• Se você tiver um distúrbio de coagulação do sangue (por exemplo, deficiência de proteína C);
• Se você sofrer de inflamação do fígado (por exemplo, devido a um vírus) ou icterícia e seus valores hepáticos ainda não tiverem retornado ao normal;
• Se você tiver coceira em todo o corpo ou sofrer de um distúrbio de fluxo da bile, especialmente se isso tiver ocorrido durante uma gravidez anterior ou tratamento com estrógenos;
• Se a bilirrubina (um produto da degradação de pigmento do sangue) em seu sangue estiver elevada, por exemplo, devido a um distúrbio de excreção congênito (síndrome de Dubin-Johnson ou deRotor);
• Se você tiver um tumor no fígado ou tiver tido algum anteriormente;
• Se você tiver dor intensa no estômago, fígado aumentado ou observar sinais de sangramento no abdômen;
• Se ocorrer porfiria (distúrbio do metabolismo do pigmento do sangue) pela primeira vez ou houver recorrência;
• Se você tiver ou tiver tido, ou se você for suspeita de ter um tumor maligno dependente de hormônios, por exemplo, câncer de mama ou útero;
• Se você sofrer de distúrbios graves do metabolismo de gorduras;
• Se você sofrer ou tiver sofrido de inflamação do pâncreas e isso estiver associado a aumento intenso das gorduras no sangue (triglicérides);
• Se você estiver sofrendo de enxaqueca pela primeira vez;
• Se você sofrer de dor de cabeça incomum, intensa, frequente ou de longa duração;
• Se você sofrer ou tiver sofrido de enxaqueca acompanhada de distúrbios de sensação, percepção e/ou movimento (enxaqueca complicada ou "enxaqueca com aura");
• Se você tiver distúrbios da percepção repentinos (visão ou audição);
• Se você tiver distúrbios de movimento (principalmente, sinais de paralisia);
• Se você observar piora de crises epilépticas;
• Se você sofrer de depressão grave;
• Se você sofrer de um determinado tipo de surdez (otosclerose) que se tornou pior durante gestações anteriores;
• Se por algum motivo desconhecido você não menstruar;
• Se você tiver crescimento excessivo anormal da camada interior do útero (hiperplasia endometrial);
• Se por algum motivo desconhecido, ocorrer sangramento da vagina.
• Se você tiver meningioma ou histórico de meningioma.

Se uma dessas condições ocorrer durante a administração do Belara^®, pare imediatamente de tomá-lo.

Você não deve continuar tomando Belara^® ou deve parar de tomá-lo imediatamente, se tiver um fator de risco grave ou muitos fatores de risco de distúrbios de coagulação sanguínea.

Belara^® é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir ou medicamentos que contenham glecaprevir, pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir.

Belara^®

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não se pode esperar 100% de eficácia do método.

Na posição da cartela marcada com o dia da semana correspondente (por exemplo, "Dom" para domingo) pressione para fora o primeiro comprimido e tome-o sem mastigar. Você deverá tomar outro comprimido todo dia na direção da seta, se possível no mesmo horário, de preferência à noite. Se possível, o intervalo entre a ingestão de dois comprimidos deverá ser sempre de 24 horas. Os dias impressos na cartela permitem que você verifique todos os dias se tomou o comprimido para aquele dia específico.

Tome um comprimido diariamente por 21 dias consecutivos. Após isso, há uma pausa de sete dias. Normalmente, dois a quatro dias após tomar o último comprimido deverá começar o sangramento de privação semelhante ao seu período menstrual. Após a pausa de sete dias, continue tomando os comprimidos da próxima cartela do Belara^®, não importando se o sangramento tiver parado ou não.

Quando você pode começar a tomar o Belara^®

Se você não tiver tomado contraceptivos orais antes (durante o último ciclo menstrual)

• Tome o seu primeiro comprimido do Belara^® no primeiro dia do seu próximo período menstrual.
• A contracepção se inicia no primeiro dia da administração e dura, inclusive, até a pausa de sete dias. Se seu período já tiver sido iniciado, tome o primeiro comprimido do segundo ao quinto dia da sua menstruação, não importando se o seu sangramento já tiver parado ou não. No entanto, nesse caso, durante os primeiros sete dias de administração (regra dos sete dias), você deverá usar métodos contraceptivos de barreira.
• Se sua menstruação tiver iniciado há mais de cinco dias, aguarde até sua próxima menstruação e então comece a tomar o Belara^®.

Se você tiver tomado outro contraceptivo hormonal combinado antes

• Tome todos os comprimidos da cartela anterior normalmente. Você deve começar a tomar Belara^® no dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou com comprimido placebo, do contraceptivo hormonal combinado que você usava antes.

Se você tiver tomado um contraceptivo oral contendo apenas progesterona (minipílula)

• Quando for usado um contraceptivo oral que contém apenas progesterona, o sangramento de privação semelhante ao período menstrual poderá estar ausente. Tome o primeiro comprimido de Belara^® um dia após ter tomado a última pílula contendo apenas progesterona (minipílula). Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos de barreira adicionais para os primeiros sete dias.

Se você tiver tomado injeções hormonais contraceptivas ou tiver usado um implante contraceptivo antes

• Tome o primeiro comprimido de Belara^® no dia em que o implante foi removido ou no dia em que a próxima injeção estava planejada. Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos adicionais para os primeiros sete dias.

Se você tiver tido um aborto nos primeiros três meses de gestação

• Depois de um aborto, você poderá começar a tomar imediatamente o Belara^®. Nesse caso, você não precisa usar métodos contraceptivos adicionais. No entanto, lembre-se que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara^®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se você tiver dado à luz ou tiver tido um aborto durante o período do terceiro ao sexto mês de gravidez

• Se você não estiver amamentando, você poderá começar a tomar Belara^® 21 a 28 dias após ter dado à luz. Você não precisa usar quaisquer outros métodos contraceptivos de barreira. Lembre-se, porém, que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara^®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.
• No entanto, se tiverem se passado mais de 28 dias após você ter dado à luz, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira durante os primeiros sete dias.
• Se você já tiver tido relação sexual, você deverá descartar a gravidez ou aguardar até sua próxima menstruação antes de começar a tomar Belara^®.
• Lembre-se de que você não deve tomar o Belara^® se estiver amamentando.

Dosagem

• Você deve tomar um comprimido de Belara^® todos os dias, durante 21 dias, no mesmo horário, como por exemplo, logo antes do horário de dormir. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros. Após este período, uma pausa de 7 dias deve ser respeitada, reiniciando-se uma nova cartela no 8º dia.

Por quanto tempo você pode tomar o Belara^®

Você pode tomar o Belara^® por quanto tempo desejar, desde que isso não esteja limitado por riscos à sua saúde. Depois de parar de tomar Belara^®, a sua próxima menstruação poderá atrasar em aproximadamente uma semana.

O que você deve fazer na hipótese de ter vômitos ou diarreia ao tomar o Belara^®

Se ocorrerem vômitos ou diarreia dentro de quatro horas após ter tomado um comprimido, é possível que as substâncias ativas do Belara^® não tenham sido totalmente absorvidas. Essa situação é semelhante ao esquecimento de tomar um comprimido e você precisará tomar um novo comprimido de uma nova cartela imediatamente. Se possível, tome o novo comprimido dentro de 12 horas após ingerir o último comprimido e continue tomando Belara^® no horário regular. Se isso não for possível ou já tiver passado mais de 12 horas, siga a instrução em caso de esquecimento da dose ou contate seu médico.

O que você deve fazer quando quiser parar de tomar este medicamento

Não pare o uso de Belara^® antes de conversar com seu médico. Quando você para de tomar Belara^®, logo seus ovários voltam à atividade normal e você poderá engravidar.

Se você não quiser ficar grávida após parar de tomar Belara^®, consulte seu médico para que indique um outro método anticoncepcional.

Informe ao seu médico se você quiser interromper o uso de Belara^® para tratamento da acne papulopustular. O reaparecimento dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara^® não deverá ser excluído. Um tratamento alternativo deve ser providenciado neste caso.

O que você deve fazer quando desejar a contracepção e concomitantemente sofrer de acne papulopustular moderada

O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara^® está indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 ou 3 semanas após o início da administração de Belara^®. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Belara^® 21+7 

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não se pode esperar 100% de eficácia do método.

Na posição da cartela marcada como número "1", pressione para fora o primeiro comprimido e tome-o sem mastigar. Você deverá tomar outro comprimido todo dia na direção da seta, se possível no mesmo horário, de preferência à noite. Se possível, o intervalo entre a ingestão de dois comprimidos deverá ser sempre de 24 horas. Você deve marcar na cartela o dia da semana em que você começou a tomar os comprimidos. Isso permite determinar o dia da semana que você deverá tomar cada comprimido e que você verifique todos os dias se tomou o comprimido para aquele dia específico.

Tome um comprimido ativo de cor rosa diariamente por 21 dias consecutivos. Após isso, você deve tomar um comprimido branco de placebo todos os dias durante sete dias. Normalmente, dois a quatro dias após tomar o último comprimido ativo de cor rosa deverá começar o sangramento de privação semelhante ao seu período menstrual.

Após finalizar a cartela (28 comprimidos), continue tomando os comprimidos da próxima cartela do Belara^® 21+7, não importando se o sangramento tiver parado ou não.

Quando você pode começar a tomar o Belara^® 21+7

Se você não tiver tomado contraceptivos orais antes (durante o último ciclo menstrual)

• Tome o seu primeiro comprimido do Belara^® 21+7 no primeiro dia do seu próximo período menstrual.
• A contracepção se inicia no primeiro dia da administração e dura, inclusive, no intervalo de sete dias nos quais são ingeridos os comprimidos brancos de placebo.
• Se seu período já tiver sido iniciado, tome o primeiro comprimido do segundo ao quinto dia da sua menstruação, não importando se o seu sangramento já tiver parado ou não.
• No entanto, nesse caso, durante os primeiros sete dias de administração (regra dos sete dias), você deverá usar métodos contraceptivos de barreira.
• Se sua menstruação tiver iniciado há mais de cinco dias, aguarde até sua próxima menstruação e então comece a tomar o Belara^® 21+7.

Se você tiver tomado outro contraceptivo hormonal combinado antes

• Tome todos os comprimidos da cartela anterior normalmente. Você deve começar a tomar Belara^® 21+7 no dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou com comprimido placebo do contraceptivo hormonal combinado que você usava antes.

Se você tiver tomado um contraceptivo oral contendo apenas progesterona (minipílula)

• Quando for usado um contraceptivo oral que contém apenas progesterona, o sangramento de privação semelhante ao período menstrual poderá estar ausente. Tome o primeiro comprimido de Belara^® 21+7 um dia após ter tomado a última pílula contendo apenas progesterona (minipílula). Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos de barreira adicionais para os primeiros sete dias.

Se você tiver tomado injeções hormonais contraceptivas ou tiver usado um implante contraceptivo antes

• Tome o primeiro comprimido de Belara^® 21+7 no dia em que o implante foi removido ou no dia em que a próxima injeção estava planejada. Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos adicionais para os primeiros sete dias.

Se você tiver tido um aborto nos primeiros três meses de gestação

• Depois de um aborto, você poderá começar a tomar imediatamente o Belara^® 21+7.
• Nesse caso, você não precisa usar métodos contraceptivos adicionais. No entanto, lembre-se que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara^® 21+7, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se você tiver dado à luz ou tiver tido um aborto durante o período do terceiro ao sexto mês de gravidez

• Se você não estiver amamentando, você poderá começar a tomar Belara^® 21+7 de 21 a 28 dias após ter dado à luz. Você não precisa usar quaisquer outros métodos contraceptivos de barreira. Lembre-se, porém, que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara^® 21+7, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.
• No entanto, se tiverem se passado mais de 28 dias após você ter dado à luz, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira durante os primeiros sete dias.
• Se você já tiver tido relação sexual, você deverá descartar a gravidez ou aguardar até sua próxima menstruação antes de começar a tomar Belara^® 21+7.
• Lembre-se de que você não deve tomar o Belara^® 21+7 se estiver amamentando.

Dosagem

• Você deve tomar um comprimido ativo de cor rosa de Belara^® 21+7 todos os dias, durante 21 dias, no mesmo horário, como por exemplo, logo antes do horário de dormir.
• Após este período, você deve tomar um comprimido branco de placebo todos os dias, durante 7 dias, iniciando-se uma nova cartela no 8º dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros.

Por quanto tempo você pode tomar o Belara^® 21+7

Você pode tomar o Belara^® 21+7 por quanto tempo desejar, desde que isso não esteja limitado por riscos à sua saúde. Depois de parar de tomar Belara^® 21+7 a sua próxima menstruação poderá atrasar em aproximadamente uma semana.

O que você deve fazer na hipótese de ter vômitos ou diarreia ao tomar o Belara^® 21+7

Se ocorrerem vômitos ou diarreia dentro de quatro horas após ter tomado um comprimido ativo de cor rosa, é possível que as substâncias ativas do Belara^® 21+7 não tenham sido totalmente absorvidas. Essa situação é semelhante ao esquecimento de tomar um comprimido ativo e você precisará tomar um novo comprimido ativo de uma nova cartela imediatamente. Se possível, tome o novo comprimido dentro de 12 horas após ingerir o último comprimido e continue tomando Belara^® 21+7 no horário regular.

Se isso não for possível ou já tiver passado mais de 12 horas, siga a instrução em caso de esquecimento da dose ou contate seu médico.

O que você deve fazer quando quiser parar de tomar este medicamento

Não pare o uso de Belara^® 21+7 antes de conversar com seu médico. Quando você para de tomar Belara^® 21+7, logo seus ovários voltam à atividade normal e você poderá engravidar. Se você não quiser ficar grávida após parar de tomar Belara^® 21+7, consulte seu médico para que indique um outro método anticoncepcional.

Informe ao seu médico se você quiser interromper o uso de Belara^® 21+7 para tratamento da acne papulopustular. O reaparecimento dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara^® 21+7 não deverá ser excluído. Um tratamento alternativo deve ser providenciado neste caso.

O que você deve fazer quando desejar a contracepção e concomitantemente sofrer de acne papulopustular moderada

O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara^® 21+7 está indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 ou 3 semanas após o início da administração de Belara^® 21+7. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Belara^® 2 mg + 0,03 mg

Se você se esquecer de tomar o comprimido na hora usual, ele deve ser tomado dentro das próximas 12 horas, no máximo. Nesse caso, não são necessários outros métodos contraceptivos e você poderá continuar tomando os comprimidos como regularmente. Se o intervalo for superior a 12 horas, o efeito contraceptivo do Belara^® não será mais garantido. Nesse caso, tome o comprimido esquecido imediatamente e continue tomando Belara^® no horário regular. Isso poderá significar que você precise tomar dois comprimidos em um dia. Nesses casos, durante os próximos sete dias, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativos). Se durante esses sete dias acabar a cartela em uso, comece a tomar imediatamente os comprimidos da próxima cartela do Belara^®, ou seja, não deve haver uma pausa entre as cartelas (regra dos sete dias). Provavelmente, você não terá sangramento de privação até que a nova cartela tenha acabado. Mas, poderá haver um aumento no sangramento de escape ou "spotting" enquanto a nova cartela for usada.

Quanto maior o número de comprimidos você tiver esquecido, maior será o risco de que a proteção contra gravidez seja reduzida. Se você tiver esquecido um ou mais comprimidos em uma semana e tiver tido relação sexual na semana antes do esquecimento, saiba que há um risco de gravidez. O mesmo se aplica se você tiver esquecido um ou mais comprimidos e não tiver sangramento durante o período de intervalo. Nesses casos, contate seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Belara^® 21 + 7

Se você se esquecer de tomar um comprimido ativo de cor rosa na hora usual, ele deve ser tomado dentro das próximas 12 horas, no máximo. Nesse caso, não são necessários outros métodos contraceptivos e você poderá continuar tomando os comprimidos como regularmente. Se o intervalo for superior a 12 horas, o efeito contraceptivo do Belara^® 21+7 não será mais garantido. Nesse caso, tome o comprimido ativo esquecido imediatamente e continue tomando Belara^® 21+7 no horário regular. Isso poderá significar que você precise tomar dois comprimidos em um dia. Nesses casos, durante os próximos sete dias, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativos). Se durante esses sete dias acabarem os comprimidos ativos de cor rosa da cartela em uso, comece a tomar imediatamente os comprimidos ativos de cor rosa da próxima cartela do Belara^® 21+7, ou seja, não deve haver o intervalo regular no qual são tomados os comprimidos brancos de placebo. Provavelmente, você não terá sangramento de privação até que a nova cartela tenha acabado. Mas, poderá haver um aumento no sangramento de escape ou "spotting" enquanto a nova cartela for usada.

Quanto maior o número de comprimidos ativos você tiver esquecido, maior será o risco de que a proteção contra gravidez seja reduzida. Se você tiver esquecido um ou mais comprimidos ativos em uma semana e tiver tido relação sexual na semana antes do esquecimento, saiba que há um risco de gravidez. O mesmo se aplica se você tiver esquecido um ou mais comprimidos e não tiver sangramento durante o período de intervalo no qual se toma o placebo. Nesses casos, contate seu médico.

Os comprimidos brancos (comprimidos 21 a 28) são inativos (placebo). Se você se esquecer de tomar um destes comprimidos, isso não afetará a segurança anticoncepcional de Belara^® 21+7. No entanto, você deve descartar o comprimido branco esquecido, para evitar um prolongamento acidental do intervalo de ingestão dos comprimidos brancos de placebo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tabagismo

O fumo (tabagismo) aumenta o risco de efeitos adversos graves ao coração e aos vasos sanguíneos durante o uso com anticoncepcionais. Esse risco aumenta com a idade e o consumo de cigarros, sendo muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos, fumantes, devem utilizar outros métodos contraceptivos.

Pressão alta

Tome cuidado em especial durante o uso de Belara^® se você tiver pressão alta, níveis anormalmente elevados de gordura no sangue, sobrepeso ou diabetes. Nesses casos, o risco de efeitos adversos graves com o uso de contraceptivos orais combinados (como ataque cardíaco, embolismo, derrame ou tumores no fígado) está aumentado.

Fatores de risco

Se um dos fatores de risco a seguir se aplicar a você, ou um deles aparecer ou se tornar pior enquanto você estiver tomando Belara^®, consulte imediatamente seu médico. Ele decidirá se você pode continuar tomando Belara^® ou se deve parar de tomá-lo.

Bloqueio dos vasos sanguíneos ou outras doenças dos vasos sanguíneos

Há evidência de que o risco de coágulos sanguíneos nas veias e artérias aumenta se você usar contraceptivos orais. Isso pode possivelmente causar ataque cardíaco, derrame, trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. No entanto, esses eventos são raros durante a administração de contraceptivos orais.

O risco de um coágulo de sangue bloquear as veias (tromboembolismo) é maior se forem usados contraceptivos orais combinados do que se não forem tomados. O risco adicional é maior durante o primeiro ano em que um contraceptivo oral combinado é usado.

Em mulheres que não usam um contraceptivo oral combinado e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver tromboembolismo venoso ao longo do período de um ano.

O número estimado de casos de tromboembolismo venoso por ano em usuárias de COCs de baixa dose é de cerca de 6 a 12 em cada 10.000 mulheres. Este número é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto. Em 1 a 2% dos casos o bloqueio dos vasos é fatal.

Não se tem conhecimento de como Belara^® influencia o risco de tromboembolismo venoso, quando comparado com outros contraceptivos orais combinados.

Consulte seu médico assim que possível se você observar sintomas de trombose ou embolismo pulmonar, como:

• Dor e/ou edema (inchaço) nos braços ou nas pernas;
• Dor intensa repentina no peito que pode ou não se irradiar para o braço esquerdo;
• Falta repentina de ar, tosse repentina de causa desconhecida;
• Dor de cabeça inesperada intensa ou de longa duração;
• Perda parcial ou total da visão, visão dupla, dificuldades de falar ou encontrar as palavras certas;
• Tontura, colapso (em alguns casos, juntos com uma crise epiléptica);
• Fraqueza repentina ou dormência considerável em um lado do corpo ou parte do corpo;
• Problemas de movimento;
• Dor repentina e insuportável no abdômen.

Se você observar um aumento na frequência ou intensidade de ataques de enxaqueca durante a administração do Belara^® (que podem indicar um distúrbio no suprimento de sangue para o cérebro), consulte seu médico assim que possível. Ele poderá orientá-lo para parar de tomar imediatamente o Belara^®.

O risco de bloqueio dos vasos é aumentado pelos seguintes fatores:

• Idade;
• Tabagismo;
• Um histórico de bloqueio dos vasos na família (por exemplo, seus irmãos, irmãs ou pais tiveram trombose quando eram jovens). Se isso se aplicar a você, antes de você começar a tomar Belara^®, seu médico poderá encaminhá-lo para um especialista (por exemplo, para verificar sua coagulação sanguínea);
• Sobrepeso considerável, ou seja, índice de massa corporal acima de 30 kg/m²;
• Alteração anormal em proteínas e gorduras do sangue (dislipoproteinemia);
• Pressão alta;
• Doença de válvula cardíaca;
• Distúrbios do ritmo cardíaco (fibrilação atrial);
• Longos períodos de descanso, cirurgias de grande porte, lesões graves ou cirurgias nas pernas. Nesses casos, você deve informar seu médico assim que possível. Ele orientará você para parar de tomar o Belara^® pelo menos quatro semanas antes da cirurgia e lhe dirá quando você poderá começar a tomá-lo de novo (geralmente duas semanas depois que você começar a caminhar novamente);
• Outras doenças afetando a circulação do sangue como diabetes, lúpus eritematoso sistêmico (uma doença do sistema imunológico), síndrome hemolítico-urêmica (uma doença do sangue que danifica os rins), doença de Crohn ou colite ulcerativa (inflamação crônica do intestino) e anemia de células falciformes (doença do sangue). O tratamento adequado dessas doenças pode reduzir o risco de bloqueio dos vasos sanguíneos.

Câncer

Alguns estudos mostram que há um fator de risco para câncer de colo de útero, se mulheres cujo colo de útero estiver infectado por um determinado vírus transmitido sexualmente (HPV - papilomavírus humano) tomarem a pílula por muito tempo. No entanto, não está claro em que extensão esses resultados são afetados por outros fatores (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos).

Os estudos relataram um risco levemente aumentado de câncer de mama em mulheres que estão atualmente usando COCs. Durante o curso de 10 anos após parar o uso de COC, esse risco aumentado retorna gradualmente ao risco de base relacionado à idade. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número em excesso de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.

Em casos raros ocorreram tumores no fígado benignos e mais raramente malignos, após o uso de contraceptivos orais. Esses podem causar hemorragia interna grave. Na hipótese de dor intensa na região do estômago que não desapareça por conta própria, você deve consultar seu médico.

Outras Doenças

• Humor deprimido e depressão são efeitos adversos conhecidos do uso de contraceptivos hormonais. A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e o suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações do humor e sintomas de depressão logo após o início do tratamento.

Muitas mulheres têm um leve aumento na pressão arterial ao tomar contraceptivos orais. Se a sua pressão arterial for consideravelmente elevada ao usar o Belara^®, seu médico orientará você a parar de tomar o Belara^® e prescreverá um medicamento para abaixar a sua pressão. Assim que sua pressão arterial tiver retornado ao normal, você poderá começar a tomar Belara^® novamente.

Se você tiver sofrido de herpes durante uma gravidez prévia, isso poderá recorrer durante o uso de um contraceptivo oral.

Se você tiver um determinado distúrbio nos valores de gordura no sangue (hipertrigliceridemia) ou isso tiver ocorrido em sua família, haverá um risco aumentado de uma inflamação do pâncreas. Se você tiver distúrbios agudos ou crônicos da função hepática, seu médico poderá lhe dizer para interromper o uso de Belara^®, até que seus valores hepáticos retornem ao normal. Se você tiver sofrido de icterícia durante uma gravidez prévia ou ao usar um contraceptivo oral e isso reaparecer, seu médico orientará você a interromper o uso de Belara^®.

Se você for diabética e sua glicose estiver sob controle e você tomar o Belara^®, seu médico examinará você atentamente enquanto você estiver tomando Belara^®. Pode ser necessário alterar seu tratamento para a diabetes.

Manchas marrons incomuns podem aparecer em sua pele (cloasma), especialmente se você as tiver tido durante uma gestação anterior. Se você souber que tem uma predisposição, você deverá evitar a luz ultravioleta ou solar direta enquanto estiver tomando o Belara^®.

Doenças que podem ser afetadas negativamente (supervisão médica especial também é necessária)

• Se você sofrer de epilepsia; esclerose múltipla; cãibras musculares graves (tetania); enxaqueca; asma; se você tiver coração ou rins fracos; se você sofrer de Coreia de Sydenhams; for diabético; tiver uma doença no fígado; sofrer de distúrbios do metabolismo de gorduras; distúrbios do sistema imunológico; se você estiver consideravelmente acima do peso; tiver pressão alta; endometriose (quando o tecido que reveste a cavidade do seu útero, denominado endométrio, está fora desta camada de revestimento); se você tiver veias varicosas ou inflamação das veias; tiver problemas de coágulos sanguíneos; doença nas mamas (mastopatia); se você tiver tido tumores benignos (mioma) do útero; tiver tido herpes em uma gestação anterior (herpes gestacional); sofrer de depressão; sofrer de inflamação crônica do intestino (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Consulte seu médico se você tiver ou tiver tido anteriormente uma das doenças anteriores ou se uma delas ocorrer enquanto você estiver tomando o Belara^®.

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Meningioma

A ocorrência de meningioma (único ou múltiplo) foi reportada em pacientes que utilizavam medicamentos contendo clormadinona, especialmente em altas doses por um período de tempo prolongado (vários anos). Consulte seu médico caso você apresente sinais e sintomas de meningioma e caso seja diagnosticada com meningioma.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada

O tratamento da acne com Belara^® é estritamente limitado às mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Eficácia

Se você não tomar regularmente o contraceptivo, tiver vômitos ou diarreia após a administração ou tomar determinados medicamentos ao mesmo tempo, o efeito contraceptivo poderá ser afetado. Em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem prejudicar a eficácia contraceptiva.

Mesmo se você tomar contraceptivos orais corretamente, isso não poderá garantir o controle total da concepção.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara^®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Sangramentos irregulares

Especialmente nos primeiros meses do uso de contraceptivos orais, poderá ocorrer sangramento irregular da vagina (sangramento de escape/"spotting", ou seja, perda de sangue fora do período esperado). Se esse sangramento irregular continuar ocorrendo durante três meses ou recorrer após ciclos anteriormente regulares, consulte seu médico.

O "spotting" também pode ser um sinal de que o efeito contraceptivo está reduzido. Em alguns casos, o sangramento de privação poderá estar ausente após Belara^® ter sido tomado por 21 dias. Se você tiver tomado Belara^® de acordo com as instruções, é improvável que você esteja grávida. Se Belara^® não foi tomado como instruído antes e o sangramento de privação estiver ausente pela primeira vez, a gravidez deve ser totalmente descartada antes da continuação do uso.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não se sabe se os contraceptivos orais combinados possuem efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Belara^® não é indicado durante a gravidez. Se você ficar grávida enquanto estiver tomando Belara^®, você deverá parar imediatamente de tomá-lo. Se você toma Belara® deverá se lembrar que a produção de leite poderá ser reduzida e sua qualidade ser afetada. Quantidades muito pequenas das substâncias ativas passam para o leite.

Contraceptivos orais como o Belara^® devem ser tomados apenas depois que você parar de amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Belara^® só é indicado após a menarca.

O uso de Belara^® não é indicado após a menopausa.

Informações importantes sobre um dos componentes do Belara^®

O Belara^® contém lactose monoidratada. Se você tiver sido informada por seu médico de que você tem intolerância a alguns açúcares, contate seu médico antes de tomar Belara^®.

Este medicamento contém lactose.

Você não deve utilizar esse medicamento se possuir problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose- galactose.

Como todos os medicamentos, o Belara^® pode causar efeitos adversos, embora nem todas as mulheres os tenham.

Um aumento no risco de coágulos de sangue nas suas veias (tromboembolismo venoso) ou nas suas artérias (tromboembolismo arterial) está presente em todas as mulheres que tomam contraceptivos hormonais combinados. Para mais informações sobre os diferentes riscos relacionados aos contraceptivos hormonais combinados veja a seção "Quais cuidados devo ter ao usar o Belara?".

As frequências com que os eventos adversos foram reportados estão descritas abaixo:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento): náusea, corrimento vaginal, dor durante a menstruação, ausência de menstruação, sangramento de privação.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento): depressão, irritabilidade, nervosismo, tontura, enxaqueca (e/ou agravação desses), distúrbios visuais, vômitos, acne, dor no abdômen, cansaço, sensação de peso nas pernas, acúmulo de água, aumento de peso, aumento da pressão arterial.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento) infecção fúngica da vagina (candidíase), dor abdominal, distensão abdominal, diarreia, hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reação cutânea; problemas de pigmentação, manchas marrons no rosto, perda de cabelo, pele seca, tendência a suar, dor nas costas, problemas musculares, secreção das mamas, alterações benignas nos tecidos conectivos das mamas, diminuição da libido, alterações nas gorduras sanguíneas, incluindo aumento nos triglicerídeos.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento) conjuntivite, desconforto ao usar lentes de contato, surdez, tinido (zumbido), pressão sanguínea alta, pressão sanguínea baixa, colapso da circulação sanguínea, veias varicosas, trombose venosa, urticária, eczema, inflamação da pele, coceira, piora de psoríase, pelos excessivos no corpo ou rosto, inflamação da vagina, aumento das mamas, menstruação mais intensa e/ou mais demorada, síndrome pré- menstrual (problemas físicos e emocionais antes do início da menstruação), aumento do apetite. Coágulos de sangue que podem obstruir uma veia ou artéria, por exemplo: nas pernas ou pés, no pulmão, no coração, no sistema nervoso (AVC, mini-AVC ou sintomas temporários similares ao AVC, conhecidos como ataque isquêmico transitório), coágulos de sangue no fígado, estômago, intestino, rins ou nos olhos.
  A chance de ter um coágulo de sangue pode ser maior se você tiver outras condições que aumentem o risco.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% das pacientes que utilizam este medicamento): eritema nodoso (doença inflamatória caracterizada pelo aparecimento de inchaços (nódulos ou caroços) vermelhos e muito dolorosos sob a pele, geralmente na região das canelas, mas também podem aparecer nos braços e em outras áreas do corpo).
• Não conhecida (a frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis):
  • Distúrbios do sistema imune: Exacerbação dos sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Adicionalmente, os seguintes efeitos adversos associados às substâncias ativas etinilestradiol e acetato de clormadinona foram reportados no uso pós-comercialização:

• Perda de cabelo, diminuição da energia física ou mental, reações alérgicas na pele, vergões/vermelhos na pele que coçam e aumento da secreção vaginal.

Os contraceptivos orais combinados também estão relacionados a um aumento de riscos de doenças graves e efeitos adversos:

• Risco de bloqueio das veias e artérias;
• Risco de doenças do trato biliar;
• Risco de tumores (por exemplo, tumores hepáticos, que em casos isolados causam hemorragia na cavidade abdominal, com risco de vida, câncer de colo do útero ou mamas);
• Agravamento de inflamação crônica do intestino (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Relatos de suspeita de eventos adversos

É importante informar as reações adversas suspeitas após a comercialização do medicamento para o seu médico. Isto permite uma contínua monitorização da relação risco/benefício do medicamento.

Sangramento de escape e/ou falha de eficácia contraceptiva podem ocorrer em decorrência de interações com outros medicamentos.

Leia com atenção as informações contidas nesta bula e, se necessário, peça orientação imediatamente ao seu médico.

Se qualquer um dos efeitos colaterais se tornar grave ou se você observar quaisquer efeitos colaterais não relacionados nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Belara^®

• Comprimidos revestidos de 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol em embalagem contendo 1 cartela com 21 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Belara^® 21+7

• Apresentado em cartucho contento 1 cartela com 21 comprimidos revestidos ativos de cor rosa e 7 comprimidos revestidos brancos de placebo.

Uso oral.

Uso adulto.

Belara^®

Cada comprimido revestido Belara^® contém:

2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

Belara^® 21+7

Cada comprimido revestido de cor rosa contém:

2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

Cada comprimido revestido de cor branca contém:

O comprimido não contém princípios ativos.

Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, propilenoglicol, talco e dióxido de titânio.

Sintomas

Não há informações sobre os efeitos tóxicos graves no caso de superdose.

Os seguintes sintomas podem ocorrer:

• Náusea, vômitos e, particularmente em meninas jovens, sangramento vaginal discreto.

Tratamento

Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico e da função hepática em casos raros.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Belara^® devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da Hepatite C com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações de até 5 vezes o nível normal da alanina aminotransferase (ALT) com maior frequência em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol.

Além disso, também foram observados em pacientes tratadas com glecaprevir e pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, aumentos dos níveis de ALT em mulheres que utilizam medicamentos que contém etinilestratiol, como contraceptivos orais combinados.

Portanto, você deve mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Belara^® pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com este regime de combinação de medicamentos.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição.

O efeito contraceptivo de Belara^® pode ser afetado se você tomar outras substâncias ativas ao mesmo tempo. Entre esses medicamentos estão:

• Medicamentos que induzem o metabolismo do fígado: ex. aqueles para o tratamento de epilepsia (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), para o tratamento de tuberculose (por exemplo, rifampicina, rifabutina), griseofulvina, barbitúricos, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, determinados medicamentos para o tratamento de infecção por HIV (por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e preparações contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum).
• Medicamentos que estimulam o movimento intestinal (por exemplo, metoclopramida) e carvão ativado podem afetar a absorção das substâncias ativas do Belara^®.

Muitas combinações de medicamentos para tratamento do HIV e da Hepatite C podem interagir com COCs. Informe ao seu médico se estiver fazendo uso destes medicamentos.

Você não deve tomar medicamentos fitoterápicos contendo a Erva-de-São-João junto com Belara^®.

Se você estiver tomando um medicamento com uma das substâncias ativas anteriores (exceto a Erva-deSão-João) ou começar a tomar algum, você poderá continuar tomando Belara^®. Durante o tratamento com esses medicamentos, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativos). Se você tomar medicamentos que induzem o metabolismo, você também deverá usar métodos contraceptivos de barreira durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após o término do tratamento. Se for necessário tratamento por um longo prazo com as substâncias ativas mencionadas anteriormente, você deverá usar métodos contraceptivos não hormonais. Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico.

Exclusivo Belara^®: Se o uso concomitante do medicamento ultrapassar o término dos comprimidos da cartela de COC, você deverá começar a próxima cartela na sequência, sem fazer o intervalo de comprimidos.

Exclusivo Belara^® 21+7: Se o uso concomitante do medicamento ultrapassar o término dos comprimidos ativos de cor rosa da cartela de COC, você deverá começar a próxima cartela na sequência, sem fazer o intervalo no qual se toma os comprimidos brancos de placebo.

Informe ao seu médico se você estiver tomando insulina ou outros medicamentos para abaixar a glicose. A dose desses medicamentos poderá precisar ser alterada.

Ao usar contraceptivos orais, a excreção de diazepam, ciclosporina, teofilina ou prednisolona poderá ser reduzida, resultando em um efeito dessas substâncias ativas que poderá ser maior e mais duradouro. O efeito de preparações contendo lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina ou lorazepam poderá ser reduzido se tomadas ao mesmo tempo.

Os seguintes medicamentos podem aumentar a concentração sanguínea do etinilestradiol:

• Substâncias que inibem a metabolização do etinilestradiol, por exemplo, o ácido ascórbico ou o paracetamol.
• Atorvastatina.
• Inibidores das enzimas microssomais, como os antifúngicos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

Lembre-se de que os detalhes acima também se aplicam se você tiver tomado uma dessas substâncias ativas logo antes de começar a tomar o Belara^®.

Alguns exames laboratoriais relativos às funções hepáticas, adrenais, tireoidianas e renais, determinadas proteínas do sangue, metabolismo de carboidratos e coagulação do sangue podem ser afetados pela administração de Belara^®. Portanto, antes de realizar um exame de sangue, informe seu médico que você está tomando oBelara^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Os comprimidos de Belara^® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Belara^® 2 mg + 0,03 mg

Os comprimidos de Belara^® são redondos, biconvexos, de cor rosa-pálido.

Belara^® 21+7

O blister de Belara^® 21+7 contém 21 comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração rosapálido, que contém os princípios ativos e 7 comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração branca ou quase branca que contém somente excipientes (placebo).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8610.0001

Farm. Resp.:
Marcelo Mesquita
CRF/SP nº 31885

Fabricado por:
Gedeon Richter Plc
Gyõmrõi út 19-21, H-1103,
Budapeste - Hungria

Importado por:
Grünenthal Do Brasil Farmacêutica Ltda.
Avenida Guido Caloi, 1935, Bl. B e Bl. C - 1º andar - São Paulo - SP
CNPJ. 10.555.143/0001-13

^® Marca Registrada.

SAC
0800 205 2050

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