Bula do Beizom

Mesilato de Imatinibe é indicado para:

• Pacientes adultos e pediátricos (acima de 2 anos) com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) recém-diagnosticada e sem tratamento anterior;
• Pacientes adultos com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfainterferona;
• Tratamento de pacientes adultos e pediátricos (acima de 1 ano) com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph+) cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia;
• Tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos;
• Tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário.

O uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes é contraindicado.

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com doenças hematológicas e sarcomas, conforme apropriado.

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água para minimizar os riscos de distúrbios gastrointestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. O limite máximo diário de administração do medicamento não deve exceder a dose diária recomendada de acordo com indicações específicas. Por exemplo, se houver administração concomitante de medicamentos indutores da enzima CYP3A4, um aumento da dose de Mesilato de Imatinibe de pelo menos 50% é permitido.

Para pacientes que não conseguem deglutir os comprimidos revestidos, pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s).

O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.

O monitoramento da resposta ao tratamento com Mesilato de Imatinibe em pacientes com LMC Ph⁺ deve ser rotineiramente realizado e quando o tratamento for modificado, para identificar resposta subótima, perda de resposta ao tratamento, baixa adesão do paciente, ou possível interação medicamentosa. Os resultados do monitoramento devem orientar a conduta adequada do paciente com LMC.

População alvo geral

Posologia para LMC em pacientes adultos

A dosagem recomendada de Mesilato de Imatinibe é 400 mg/dia para pacientes adultos com LMC em fase crônica e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento).

Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode ser considerado na ausência de reações adversas graves ao medicamento e de trombocitopenia ou neutropenia grave não relacionadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer tempo); falha em atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente atingidas.

Posologia para LMC em pacientes pediátricos (>2 anos de idade)

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2 ). A dose de 340 mg/m² por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LMC em fase crônica e LMC em fase avançada (não excedendo a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária ou, alternativamente, a dose diária pode ser dividida em duas administrações - uma pela manhã e uma pela noite. A recomendação de dose é atualmente baseada num pequeno número de pacientes pediátricos. Não há experiência com o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

O aumento de dose de 340 mg/m² por dia para 570 mg/m² por dia (não exceder a dose total de 800 mg) pode ser considerada em crianças na ausência de reações adversas severas e neutropenia ou trombocitopenia severa não relacionada com a leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha para atingir resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha na obtenção de uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética previamente alcançada. Os pacientes devem ser monitorados durante o escalonamento de dose, dado o potencial para uma maior incidência de reaões adversas em dosagens mais altas.

Posologia para LLA Ph⁺ em pacientes adultos

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é 600 mg/dia para pacientes adultos com LLA Ph⁺.

Posologia para LLA Ph⁺ em pacientes pediátricos (>1 anos de idade)

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser feita com base na área de superfície corporal (mg/m2 ). A dose de 340 mg/m² por dia é recomendada para pacientes pediátricos com LLA Ph⁺ (não excedendo a dose total de 600 mg).

Posologia para GIST em pacientes adultos

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é 400 mg/dia para pacientes adultos com GIST não operável e/ou metastático.

Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas ao medicamento, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta insuficiente à terapia.

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe é de 400 mg/dia para o tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST. A duração mínima recomendada do tratamento é de 36 meses. A duração ótima de tratamento no esquema de adjuvância com Mesilato de Imatinibe não é conhecida.

Ajustes de dose em decorrência de reações adversas ao medicamento

Reações adversas ao medicamento não hematológicas

Caso se desenvolva uma reação adversa ao medicamento não hematológica grave com a utilização de Mesilato de Imatinibe, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.

Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x o limite superior da normalidade (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com Mesilato de Imatinibe deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Mesilato de Imatinibe poderá então continuar numa dose diária menor. Em adultos, a dose deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260 mg/m² por dia.

Reações adversas ao medicamento hematológicas

A redução da dose ou a interrupção do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves são recomendadas tal como indicado na tabela abaixo.

Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e trombocitopenia

CAN = contagem absoluta de neutrófilos;
^a ocorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento;
^b ou 260 mg/m² em pacientes pediátricos;
^c ou 340 mg/m² em pacientes pediátricos;
^d ou 200 mg/m2 em pacientes pediátricos.

Populações especiais

Uso pediátrico (Menores de 18 anos)

Não há experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe em crianças com LMC menores de 2 anos e com LLA Ph+ abaixo de 1 ano. Há pouca ou nenhuma experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe em crianças em outras indicações.

Insuficiência hepática

Imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser reduzida se houver intolerância.

Insuficiência renal

Imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Para pacientes com disfunção renal ou em diálise pode ser administrada a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial.

Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância. Se tolerada a dose pode ser aumentada em caso de falta de eficácia.

Pacientes idosos (65 anos ou mais)

Nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos.

Quando Mesilato de Imatinibe for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas.

Tome cuidado ao utilizar Mesilato de Imatinibe com rifampicina ou outros indutores potentes de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos de CYP2C9 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, varfarina e outros derivados cumarínicos).

Hipotireoidismo

Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes submetidos à tireoidectomia e que estão recebendo reposição com levotiroxina durante tratamento com Mesilato de Imatinibe. Os níveis de Hormônio Estimulante da Tireóide devem ser monitorados nesses pacientes.

Hepatotoxicidade

Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitoração cuidadosa da contagem sanguínea periférica e das enzimas hepáticas.

Quando Mesilato de Imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitoração da função hepática é recomendada em circunstâncias que o Mesilato de Imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com disfunção hepática.

Retenção de líquidos

Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite e edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada que tomaram Mesilato de Imatinibe. Portanto, recomenda-se monitoração regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.

Pacientes com doença cardíaca ou insuficiência renal

Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem ser cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de insuficiência cardíaca ou renal deve ser avaliado e tratado.

Hemorragia gastrointestinal

No estudo clínico de Fase III em pacientes com GIST metastático ou inoperável, 211 pacientes (12,9%) relataram hemorragia de Grau 3/4 em qualquer lugar. No estudo clínico de Fase II em pacientes com GIST não ressecável e/ou metastático (estudo B2222), foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para o sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes reportada. Além disso, ectasia vascular do antro gástrico (GAVE), uma causa rara de hemorragia gastrintestinal, foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes com LMC, LLA e outras doenças. Os pacientes devem ser monitorados para sintomas gastrintestinais no início e durante a terapia com Mesilato de Imatinibe. Quando necessário, deve-se considerar a descontinuação da terapia com Mesilato de Imatinibe.

Síndrome da lise tumoral

Casos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe. Devido à possível ocorrência de SLT, correção de desidratação clinicamente significativa e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendados antes do início do tratamento com Mesilato de Imatinibe.

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B pode ocorrer em pacientes que são portadores crônicos do vírus após receberem um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL (ITQ), tal como o imatinibe. Alguns casos envolvendo medicamentos da classe dos ITQ BCR-ABL resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, acarretando em transplante de fígado ou desfecho fatal.

Os pacientes devem ser testados para infecção da hepatite B antes de iniciar o tratamento com Mesilato de Imatinibe. Os pacientes atualmente em uso de Mesilato de Imatinibe devem realizar o teste de valor basal para infecção da hepatite B, a fim de identificar portadores crônicos do vírus.

Especialistas em doenças do fígado e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do tratamento ser iniciado em pacientes com sorologia positiva para hepatite B (incluindo àqueles com doença ativa) e para pacientes cujo teste foi positivo para infecção da hepatite B durante o tratamento. Portadores do vírus da hepatite B que requerem tratamento com Mesilato de Imatinibe devem ser cuidadosamente monitorados para sinais e sintomas de infecção ativa da hepatite B durante o tratamento e por vários meses após a descontinuação do tratamento.

Exames laboratoriais

Durante a terapia com Mesilato de Imatinibe, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Mesilato de Imatinibe foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais frequentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia e modo de usar", o tratamento com Mesilato de Imatinibe pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.

Função hepática

A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente nos pacientes que recebem Mesilato de Imatinibe. Estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de Mesilato de Imatinibe e/ou interrupção do tratamento.

Função renal

Não há excreção renal significativa de Mesilato de Imatinibe e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do Mesilato de Imatinibe. Em pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve (CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: < 20 mL/min). Entretanto, como recomendado, a dose inicial de Mesilato de Imatinibe pode ser reduzida se houver intolerância.

O tratamento a longo prazo com Mesilato de Imatinibe pode estar associado a um declínio clinicamente significativo da função renal. A função renal deve, portanto, ser avaliada antes do início da terapia com Mesilato de Imatinibe e monitorada de perto durante a terapia, com especial atenção para aqueles pacientes que apresentam fatores de risco para disfunção renal. Se a disfunção renal for observada, a conduta apropriada e o tratamento devem ser iniciados de acordo com as diretrizes de tratamento padrão.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Foram relatados casos de retardamento do crescimento em crianças e pré-adolescentes tomando Mesilato de Imatinibe. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com Mesilato de Imatinibe no crescimento em crianças é desconhecido. Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso do crescimento de crianças tratadas com Mesilato de Imatinibe.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas

Relatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes recebendo Mesilato de Imatinibe foram recebidos. Embora a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido causados por Mesilato de Imatinibe, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com Mesilato de Imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo

Gravidez

Resumo de risco

Mesilato de Imatinibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, com base nos resultados de estudos de reprodução animal. Não há estudos clínicos sobre o uso de Mesilato de Imatinibe em mulheres grávidas. Há relatos de pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que utilizaram Mesilato de Imatinibe. Estudos de reprodução em ratos demonstraram que o mesilato de imatinibe induziu teratogenicidade (aumento da incidência de anomalias congênitas) após exposição pré-natal ao mesilato de imatinibe em doses iguais à dose humana máxima recomendada de 800 mg/dia com base na área da superfície corporal. Este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado ultrapassar o potencial risco para o feto. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto.

Mesilato de Imatinibe enquadra-se na categoria D de risco na gravidez; logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados

Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, as fêmeas grávidas receberam doses orais de mesilato de imatinibe até 100 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese.

Em ratos, o mesilato de imatinibe foi teratogênico a 100 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima humana de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal), o número de fetos com encefalocele e exencefalia foi maior do que os valores de controle e estes achados foram associados a ossos cranianos ausentes ou subdesenvolvidos. Menores pesos corporais médios fetais foram associados com ossificação esquelética retardada.

Em coelhos, em doses 1,5 vezes superiores à dose máxima humana de 800 mg/dia com base na superfície corporal, não foram observados efeitos nos parâmetros reprodutivos em relação aos locais de implantação, número de fetos vivos, razão sexual ou peso fetal. Os exames dos fetos não revelaram quaisquer alterações morfológicas relacionadas com o fármaco.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, as ratas grávidas receberam doses orais de mesilato de imatinibe durante a gestação (organogênese) e lactação até 45 mg/kg/dia. Cinco animais desenvolveram um corrimento vaginal vermelho no grupo de 45 mg/kg/dia nos dias 14 ou 15 de gestação, cuja significância é desconhecida, uma vez que todas as fêmeas produziram ninhadas viáveis e nenhuma delas aumentou a perda pós-implantação. Outros efeitos maternos observados apenas na dose de 45 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose máxima em humanos de 800 mg/dia com base na área de superfície corporal) incluiu aumento no número de filhotes natimortos e filhotes morrendo entre os dias 0 e 4. Na descendência F1 com este mesmo nível de dose, os pesos corporais médios foram reduzidos desde o nascimento até o sacrifício terminal e o número de leitos que atingiram o critério para separação prepucial foi ligeiramente diminuído. Não houve outros efeitos significativos em parâmetros de desenvolvimento ou testes comportamentais. A fertilidade de F1 não foi afetada, mas os efeitos reprodutivos foram observados em 45 mg/kg/dia, incluindo um aumento no número de reabsorções e uma diminuição no número de fetos viáveis.

O NOEL para ambos os animais maternos e a geração F1 foi de 15 mg/kg/dia.

Lactação

Resumo de risco

Tanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser transferidos para o leite humano. Entretanto, como os efeitos da exposição de bebês a doses baixas de imatinibe são desconhecidos devido ao potencial para reações adversas graves a medicamentos na criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento e durante pelo menos 15 dias após a interrupção do tratamento com Mesilato de Imatinibe.

Dados humanos

A razão leite/plasma foi determinada sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma maior distribuição do metabólito no leite. Considerando a concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária máxima de leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição total (aproximadamente 10% de uma dose terapêutica).

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Mulheres

As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) e durante pelo menos 15 dias após interrupção do tratamento com Mesilato de Imatinibe.

Infertilidade

Estudos em humanos do sexo masculino recebendo Mesilato de Imatinibe e seus efeitos na fertilidade e espermatogênese masculina não foram realizados. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com Mesilato de Imatinibe devem consultar o seu médico. A fertilidade não foi afetada no estudo de fertilidade pré-clínico e de desenvolvimento embrionário inicial, embora testículos menores e peso do epidídimo, bem como um reduzido número de espermatozóides móveis foram observados em ratos machos tratados com doses elevadas. No estudo pré e pós-natal em ratos a fertilidade nos descendentes de primeira geração também não foi afetada pelo Mesilato de Imatinibe.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança geral de Mesilato de Imatinibe de uso clínico em humanos foi bem caracterizado durante mais de 12 anos de experiência com Mesilato de Imatinibe. Durante o desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes apresentou eventos adversos em algum momento. As RAMs (reações adversas ao medicamento) relatadas com mais frequência (> 10%) foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefaleia, dispepsia, edema, aumento de peso, náusea, vômito, câimbras musculares, dor musculoesquelética, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dor abdominal. Os eventos foram de grau leve a moderado, e somente 2 a 5% dos pacientes descontinuaram permanentemente a terapia em decorrência de um evento relacionado ao medicamento.

O perfil de segurança de Mesilato de Imatinibe em pacientes adultos e pediátricos com leucemias Ph⁺ é similar.

As diferenças no perfil de segurança entre leucemias Ph+ e tumores sólidos são a incidência e a intensidade mais altas de mielossupressão em leucemias Ph+, hemorragias GI e intratumorais em pacientes com GIST [tumor estromal gastrintestinal] e ocorrem provavelmente em decorrência de fatores relacionados à doença. Mielossupressão, eventos adversos GI, edema e erupções cutâneas são comuns entre estas duas populações de pacientes. Outras condições GI, como obstrução gastrintestinal, perfuração e ulceração, são aparentemente mais específicas da indicação. Outros eventos adversos mais notáveis que foram observados após a exposição o Mesilato de Imatinibe e que podem ter relação causal incluem hepatotoxicidade, insuficiência renal aguda, hipofosfatemia, reações adversas respiratórias graves e síndrome da lise tumoral e retardo do crescimento em crianças.

Dependendo da gravidade dos eventos, pode haver a necessidade de ajuste de dose. Em pouquíssimos casos, a medicação terá que ser descontinuada com base nas RAMs.

As reações adversas (Tabela 10 e 11) são listadas pela classe de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por ordem de frequência, as reaçôes mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1000, < 1/100);
• Rara (≥ 1/10000, < 1/1000);
• Muito rara (< 1/10000).

As reações adversas e suas frequências relatadas na Tabela 10 são baseadas em estudos registrados para LMC e GIST

Tabela 10 – Reações adversas a medicamentos nos estudos clínicos para LMC e GIST

¹ Pneumonia foi relatada mais comumente em pacientes com LMC em transformação e em pacientes com GIST;
² Cefaleia foi a reação adversa mais comum em pacientes com GIST;
³ Em uma base de pacientes-ano, eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva foram mais comumente observados em pacientes com LMC em transformação do que em pacientes com LMC crônica;
⁴ Rubor foi encontrado mais comumente em pacientes com GIST e sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais comumente encontrado em pacientes com GIST e com LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB);
⁵ Efusão pleural foi mais comumente relatada em pacientes com GIST e em pacientes com LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB) do que em pacientes com LMC crônica;
^6/7 Dor abdominal e hemorragia gastrintestinal foram mais comumente observadas em pacientes com GIST;
⁸ Dor músculo-esquelética e eventos relacionados foram mais comumente observados em pacientes com LMC do quem em pacientes com GIST;
⁹ Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência e necrose hepática.

As seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas a partir da pós-comercialização e de estudos clínicos adicionais com Mesilato de Imatinibe:

Estão inclusos relatos espontâneos de casos bem como reações adversas graves ao medicamento de estudos clínicos menores ou em andamento e dos de programas de acesso expandido. Devido a essas reações adversas ao medicamento serem relatadas de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança suas frequências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao Mesilato de Imatinibe.

Tabela 11 – Reações adversas a medicamentos em relatos pós-comercialização

¹ Casos fatais foram relatados em pacientes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras condições graves concomitantes;
² Foram relatados alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal em GIST.

Descrição de Reações Adversas ao Medicamento selecionadas

Mielossupressão

A mielossupressão é muito comum em pacientes com câncer tratados com Mesilato de Imatinibe. Mielossupressão, trombocitopenia, neutropenia e anemia foram as anormalidades laboratoriais Grau 3 e 4 relatadas com mais frequência. Em geral, a mielossupressão apresentada em pacientes com LMC [leucemia mieloide crônica] tratados com Mesilato de Imatinibe foi geralmente reversível e, na maioria dos pacientes, não resultou em interrupção ou redução da dose. Poucos pacientes precisaram descontinuar o medicamento. Outros eventos de pancitopenia, linfopenia e depressão da medula óssea também foram relatados.

A depressão hematológica apareceu, na maior parte dos casos, com as doses mais altas e, aparentemente, também foi dependente do estágio da doença de LMC, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3 ou 4 entre 4 a 6 vezes mais altas em fase blástica e acelerada (44% e 63%, respectivamente), em comparação a pacientes recém-diagnosticados com LMC FC [fase crônica] (16,7% e 8,9%, respectivamente). Esses eventos podem geralmente ser controlados com redução ou interrupção da dose, mas raramente exigem descontinuação do tratamento com Mesilato de Imatinibe. A incidência de toxicidades hematológicas é menor em pacientes com tumores sólidos (ou seja, GIST) do que em pacientes com leucemias Ph+, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3/4 ocorrendo em aproximadamente 10% e 1%, respectivamente.

Hemorragia

Hemorragias no SNC e hemorragias GI não são incomuns em pacientes com LMC com comprometimento da função medular basal. Hemorragias são uma parte bem conhecida das complicações da doença em uma população com doença aguda de leucemia, e podem ser resultado de trombocitopenia ou, menos comumente, de disfunção plaquetária. No entanto, nem todos os pacientes que apresentam hemorragias no SNC ou hemorragias GI durante o tratamento com imatinibe apresentam trombocitopenia.

A manifestação mais comum de sangramento clinicamente significativo foi hemorragia GI, que ocorreu mais comumente em pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST metastático, nos quais o sangramento pode ocorrer como parte da doença subjacente em decorrência do sangramento do tumor (hemorragia tumoral/necrose tumoral). No contexto de LMC de primeira linha e de GIST adjuvante, as frequências observadas de hemorragia GI foram geralmente as mais baixas. Ectasia vascular do antro gástrico (GAVE) também foi raramente relatada com o uso de Mesilato de Imatinibe na pós-comercialização.

Edema e Retenção de Líquidos

Edema é uma toxicidade comum de imatinibe, que aparece em mais de 50% de todos os pacientes em todas as indicações. O edema está relacionado à dose e, aparentemente, há uma correlação de sua ocorrência com os níveis plasmáticos. A manifestação mais comum é o edema periorbital e a manifestação um pouco menos comum é o edema de membros inferiores. Em geral, não há necessidade de tratamento específico. Outros eventos de retenção de líquidos ocorrem de forma muito menos comum, porém, em decorrência da localização do local anatômico, podem ser potencialmente graves. O evento de retenção de líquidos mais frequente foi derrame pleural, observado mais comumente em pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST metastático. A frequência da insuficiência cardíaca foi, em geral, baixa em pacientes com edema e retenção de líquidos. A frequência foi mais alta em LMC avançada do que em outros grupos. Isto poderia ser explicado pela condição médica pior de pacientes com LMC avançada. A mesma tendência foi observada para insuficiência renal em pacientes com edema e retenção de líquidos.

Em um estudo clínico, a frequência de eventos que sugeriam insuficiência cardíaca congestiva foi de 1,5% com imatinibe vs. 1,1% com IFN-alfa em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A frequência foi sensivelmente mais alta em pacientes com LMC transformada (fase acelerada ou crise blástica), idade mais avançada ou com hemoglobina basal de menos de 8 g/dL. Entre todas as indicações, uma frequência mais alta de eventos de ICC observada em pacientes com LMC do que em pacientes com GIST pode indicar diferenças de alguns destes fatores de risco relacionados à doença. Além disso, uma análise de segurança especial recentemente publicada de eventos cardíacos no estudo EORTC de 942 pacientes com GIST irressecável ou metastático concluiu que o imatinibe não induz insuficiência ventricular esquerda em pacientes com GIST, nos quais a taxa observada foi de aproximadamente 0,2%, embora essa taxa possa ser de até 2% em uma população com doença cardíaca pré-existente.

Erupções Cutâneas e Reações Adversas Cutâneas Graves

Uma erupção cutânea generalizada eritematosa, maculopapular, prurítica foi relatada, que pode desaparecer apesar da continuação do tratamento. Alguns pacientes podem apresentar prurido sem erupção cutânea e, algumas vezes, existe um componente esfoliativo. A nova exposição em alguns pacientes resultou em novo aparecimento da erupção cutânea, mas não em todos os pacientes. Estas erupções geralmente respondem a anti-histamínicos e a esteroides tópicos. Algumas vezes, há necessidade de esteroides sistêmicos.

Erupções cutâneas foram observadas em até um terço dos pacientes tratados com imatinibe em todas as indicações. Essas erupções frequentemente são pruríticas e aparecem mais comumente na forma de lesões eritematosas, maculopapulares ou exfoliativa do antebraço, do tronco ou da face ou generalizada com expressão sistêmica. Biópsias cutâneas revelaram uma reação tóxica ao medicamento com um infiltrado celular misto. Embora a maioria das erupções cutâneas seja leve e autolimitante, casos raros mais graves tais como necrólise epidérmica tóxica Stevens-Johnson, eritema multiforme ou rash devido ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos podem exigir a interrupção ou a descontinuação do tratamento. Não é de se surpreender que reações cutâneas tenham sido observadas em uma incidência mais elevada do que com placebo no estudo de GIST adjuvante.

Hepatotoxicidade

Pode ocorrer hepatotoxicidade, ocasionalmente grave, e foi observada no período pré-clínico e no período clínico. Anormalidades no TFH (teste de função hepática) geralmente consistiram em elevações leves em transaminases, embora uma minoria dos pacientes tenha apresentado níveis elevados de bilirrubina. O aparecimento ocorre geralmente nos dois primeiros meses do tratamento, mas já ocorreu em até 6 a 12 meses após o início do tratamento. Os níveis em geral normalizam após a suspensão do tratamento por 1 a 4 semanas.

Hipofosfatemia

Fosfato sérico baixo e hipofosfatemia (até Grau 3 ou 4) foram observados de forma relativamente comum entre todas as indicações; no entanto, a origem e a significância clínica deste achado não foram estabelecidas. Demonstrou-se que o imatinibe inibe a diferenciação de monócitos humanos em osteoclastos. A redução foi acompanhada por uma redução na capacidade de reabsorção destas células. Uma redução dependente da dose de RANK-L foi observada em osteoclastos na presença de imatinibe.

Uma inibição mantida da atividade osteoclástica pode levar à resposta contrarregulatória, resultando em níveis elevados de PTH. A relevância clínica dos achados pré-clínicos ainda é incerta e uma associação com EAs esqueléticos, tais como fraturas ósseas, ainda não foi demonstrada.

No programa de desenvolvimento clínico, não houve medição de rotina de fosfato sérico em todos os estudos. Embora a hipótese inicial seja de que a hipofosfatemia possa ser dependente da dose, resultados interpretáveis de 24 meses do estudo TOPS de Fase III, desenhado para investigar a dependência da dose de desfechos de segurança em pacientes com LMC recém-diagnosticada, demonstraram que 19,1% vs. 15,5% e 5,1% vs. 0,9% dos pacientes que receberam 400 mg e 800 mg, respectivamente, apresentaram redução de fosfato sérico ou cálcio sérico Grau 3 ou 4.

Obstrução, Perfuração ou Ulceração Gastrintestinal

Ulceração GI, que em casos extremos pode representar irritação local por imatinibe, foi observada em uma pequena porção de pacientes entre todas as indicações. Hemorragia tumoral/necrose tumoral, obstrução e perfuração GI estão, aparentemente, relacionadas à doença, e ocorreram exclusivamente ou com mais frequência entre pacientes com GIST. No caso de GIST metastático, a necrose tumoral pode ocorrer no contexto da resposta tumoral, raramente levando à perfuração. Obstrução GI/íleo ocorreram mais comumente na população com GIST, na qual podem ser causados por obstrução tumoral de GIST metastático e, no contexto adjuvante, por adesões de cirurgia GI anterior.

Síndrome da lise tumoral

Uma relação causal entre a síndrome da lise tumoral e o tratamento com Mesilato de Imatinibe é considerada possível, embora alguns casos tenham sido confundidos por medicações concomitantes e outros riscos independentes.

Retardo do crescimento em pacientes pediátricos

Aparentemente, Mesilato de Imatinibe afeta a estatura de crianças, especialmente crianças que estão na pré-puberdade. Uma relação causal entre o retardo do crescimento em pacientes pediátricos e o tratamento com Mesilato de Imatinibe não pôde ser descartada, embora para alguns casos de retardo do crescimento em LMC haja informações limitadas.

Reação adversa respiratória grave ao medicamento

Eventos respiratórios graves, algumas vezes fatais, foram observados com o tratamento com Mesilato de Imatinibe, incluindo insuficiência respiratória aguda, hipertensão pulmonar, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar. Condições cardíacas ou pulmonares pré-existentes que podem estar associadas a eventos respiratórios graves foram relatadas em muitos destes casos.

Alterações nos testes laboratoriais

Hematológicas

Em pacientes com citopenias relacionadas à LMC, particularmente neutropenia e trombocitopenia foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo frequência mais elevada com doses ≥ 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos frequentes que nos outros pacientes com LMC. A frequência de neutropenias de Grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 10⁹/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109 /L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 – 64% e 44 – 63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (16,7% de neutropenia e 8,9% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de Grau 4 (CAN < 0,5 x 109 /L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x 10⁹/L) em 3,6% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Mesilato de Imatinibe, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, a toxicidade observada mais frequente foi citopenias de graus 3 ou 4 envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Geralmente ocorreram nos primeiros meses de terapia.

Em pacientes com GIST metastático ou inoperável (estudo B2222), foi relatada anemia de Graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intratumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia de Grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de Grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de Grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.

Parâmetros bioquímicos

A elevação grave das transaminases (< 5%) ou bilirrubina (< 1%) tem sido vista em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana) de Mesilato de Imatinibe. O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos de 1% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de Grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de Grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi abaixo de 3%.

Houve casos de hepatite citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática; com evolução fatal em alguns destes casos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há relatos de superdosagem com Ciclofenila.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe

• As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Mesilato de Imatinibe.

O pré-tratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Mesilato de Imatinibe, aumentou 3,8 vezes o clearance (depuração) da dose oral de Mesilato de Imatinibe (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na C_máx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Mesilato de Imatinibe enquanto recebiam medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de Mesilato de Imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 a 32% na AUC de Mesilato de Imatinibe. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.

Outras interações que podem afetar a exposição ao Mesilato de Imatinibe ou outros medicamentos

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe

• As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Mesilato de Imatinibe com inibidores da família do CYP3A4.

Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Mesilato de Imatinibe

• O Mesilato de Imatinibe aumenta a C_máx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo Mesilato de Imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Mesilato de Imatinibe concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Mesilato de Imatinibe pode aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4 (ex.: triazolo-benzodiazepinas, di-hidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc).
• Mesilato de Imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitoração do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Mesilato de Imatinibe e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado.
• In vitro, o Mesilato de Imatinibe inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O Mesilato de Imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a C_máx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A coadministração de Mesilato de Imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações medicamento-medicamento e um ajuste de dose pode ser desnecessário.
• In vitro, o Mesilato de Imatinibe inibe a via do acetaminofeno o-glicuronídeo (Ki 58,5 microM).
• A coadministração de Mesilato de Imatinibe (400 mg/dia, durante oito dias) com acetaminofeno/paracetamol (1.000 mg em dose única no dia oito) em pacientes com LMC não resultou em qualquer alteração na farmacocinética do acetaminofeno/paracetamol.
• A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe não foi alterada na presença de dose única de acetaminofeno/paracetamol.
• Não existem dados de farmacocinética ou de segurança sobre o uso concomitante de Mesilato de Imatinibe em doses > 400 mg/dia ou sobre o uso crônico concomitante de acetaminofeno/paracetamol e Mesilato de Imatinibe.

A ciclofenila é uma nova droga, não esteróide, quimicamente conhecida por bis (paraacetoxifenil) ciclohexilidenometano, que apresenta duas ações:

• Uma estrogênica, que inibe os níveis séricos do hormônio folículo estimulante (FSH) e outra antiestrogênica, que inibe os níveis séricos da prolactina.

Devido à ação estrogênica, a ciclofenila atua direta e especificamente no eixo hipotalâmico-hipofisário, isto é, onde situa-se o problema fisiopatológico da menopausa, não induzindo nenhum outro efeito, especialmente sobre os tecidos genitais como acontece, por exemplo, com os estrógenos que atuam em todos os tecidos, genitais e extragenitais, aumentando o risco de neoplasias malignas, em particular as do endométrio e mama, além de diversos outros efeitos “menores” mas altamente indesejáveis como o aumento do grau de risco das doenças tromboembólicas.

A ciclofenila normaliza as relações entre o hipotálamo e as funções do sistema nervoso central que comandam a vida vegetativa e o psiquismo, melhorando os quadros de depressão e nervosismo.

A consequência destes efeitos é a supressão da sintomatologia “vasomotora”, tais como:

• “Ondas de calor” (fogachos), palpitações, sudorese. A ciclofenila é absorvida rapidamente após administração oral, alcançando níveis plasmáticos entre 1 e 5 horas. Possui meia-vida de 48 horas e a sua excreção se faz principalmente por via urinária sob a forma de metabólitos. Estudos sobre a distribuição da droga mostraram que a ciclofenila se deposita em elevadas concentrações no corpo lúteo e na placenta.