Axetilcefuroxima

A cefuroxima é indicada no tratamento de pacientes com infecções causadas por cepas sensíveis dos microrganismos relacionados às seguintes condições:

Amigdalite e faringite

Causadas por S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A). A cefuroxima é geralmente eficaz na erradicação do estreptococo da orofaringe; entretanto, não se recomenda sua indicação na profilaxia da febre reumática subsequente, uma vez que ainda não se dispõe de dados sobre o assunto.

Otite média

Causada por S. pneumoniae, H. influenzae (cepas sensíveis à ampicilina), S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A) e M. catarrhalis (cepas sensíveis à ampicilina).

Infecções do trato respiratório inferior (pneumonia e bronquite)

Causadas por S. pneumoniae (cepas suscetíveis à ampicilina) e H. parainfluenzae (cepas sensíveis à ampicilina).

Infecções do trato urinário

Causadas por E. coli e K. pneumoniae (na ausência de complicações urológicas).

Infecções da pele

Causadas por S. aureus e S. pyogenes (estreptococos β-hemolíticos do grupo A).

Sinusite

Causada por S. pneumoniae, H. influenzae e anaeróbios sensíveis à cefuroxima.

A susceptibilidade ao Axetilcefuroxima pode variar de acordo com a localidade e temporalmente. Dados locais devem ser consultados quando disponíveis.

Informações além da bula: Axetilcefuroxima

Axetilcefuroxima é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos do grupo das cefalosporinas ou a qualquer outro componente da fórmula.

Comprimido

Axetilcefuroxima Comprimidos terá melhor resultado se for ingerido junto com uma refeição, pois a absorção da cefuroxima aumenta com a ingestão após a alimentação.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Suspensão Oral

Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral Sachê destina-se apenas para uso oral.

Instruções de reconstituição

1. Adicione todo o conteúdo do sachê em um copo.
2. Adicione um pequeno volume de água gelada (pode ser usado suco de frutas ou leite gelados).
3. Mexa bem e beba tudo imediatamente.

Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral (Frasco) destina-se apenas para uso oral.

Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral é apresentado em um frasco embalado em cartucho contendo copo, colher ou seringa dosadora e bula. Agite sempre vigorosamente o frasco antes de usar.

A suspensão oral terá melhor resultado se for ingerida junto com uma refeição. Pode-se também diluir a dose em sucos de frutas ou bebidas lácteas imediatamente antes de administrá-la. Atenção: não misture a dose com líquidos quentes.

Se o paciente esquecer uma dose, deve ingeri-la assim que se lembrar, continuando a tomar as demais doses nos horários estabelecidos.

Para que a absorção seja ideal, o paciente deve tomar o medicamento com a alimentação.

Antes de preparar a suspensão, agite o frasco ainda lacrado para que o pó fique mais solto. Isso facilitará a reconstituição.

Instruções de reconstituição

1. Agite o frasco ainda lacrado para que o pó fique mais solto. Os grânulos devem estar soltos e fluidos. Remova a tampa pressionando-a para baixo e girando-a para o lado. Se esta estiver danificada ou não estiver presente, o produto deve ser devolvido ao farmacêutico.
2. Adicione água filtrada e resfriada no copo plástico até a marca indicada (para a suspensão de 70 mL, adicione 25 mL de água e, para a suspensão de 50 mL, adicione 19 mL de água, conforme indicado no copo dosador). Caso a água tenha sido fervida, ela deverá ser resfriada até atingir temperatura ambiente, antes de ser adicionada. Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral não deve ser misturado com liquidos quentes. Após verter a quantidade correta de água no copo dosador, adicione-a ao frasco.
3. Coloque o adaptador no frasco.
4. Feche-o com a tampa. A água deverá ser totalmente absorvida pelos grânulos e isso deverá levar cerca de 1 minuto.
5. Inverta o frasco e balance-o vigorosamente (por pelo menos 15 segundos).
6. Vire o frasco para cima e agite-o vigorosamente (por pelo menos 1 minuto) até obter uma suspensão homogênea.
7. Refrigere imediatamente o produto entre 2ºC e 8ºC. Deixe a suspensão reconstituída em repouso na geladeira por pelo menos 1 hora antes de tirar a primeira dose (mas lembre-se de que, antes de usar o produto, deve-se agitá-lo novamente).

A suspensão reconstituída deve permanecer o tempo todo sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) e sob essas condições, permanece válida por 10 dias.

Instruções de uso da seringa dosadora

1. Retire a tampa do frasco.
2. Coloque a seringa no adaptador contido na entrada do frasco.
3. Segure o frasco invertido e puxe a seringa até obter a dose indicada.
4. Vire o frasco e a seringa para que fiquem novamente na posição correta. Enquanto segura a seringa (para evitar que o êmbolo se mova), retire-a, deixando o adaptador no frasco.
5. Mantenha o paciente sentado e coloque a ponta da seringa em sua boca, apontando para a parte interna da bochecha.
6. Pressione o êmbolo da seringa lentamente para liberar a dose na boca do paciente.
7. Após administrar a dose, recoloque a tampa no frasco sem remover o adaptador. Desmonte a seringa, lave-a em água corrente e deixe o êmbolo e a seringa secarem naturalmente.

Posologia do Axetilcefuroxima

Comprimido

A posologia de Axetilcefuroxima deve ser efetuada de acordo com o seguinte esquema:

* Para doses menores que 250 mg, o médico deve prescrever Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral.

A duração usual do tratamento é de sete dias, com variação de cinco a dez dias.

Deve-se evitar triturar os comprimidos de Axetilcefuroxima. Caso haja dificuldade para degluti-los, recomenda-se a administração de Axetilcefuroxima Suspensão Oral.

Insuficiência renal

A cefuroxima é primariamente excretada pelos rins. Em pacientes com função renal significativamente prejudicada recomenda-se que a dose de cefuroxima seja reduzida para compensar sua excreção mais lenta (vide tabela abaixo).

Suspensão Oral

A terapia usual é de sete dias (mas pode variar de cinco a dez dias).

A posologia de Axetilcefuroxima deve ser efetuada de acordo com o seguinte esquema:

Adultos

Crianças

A dose normal é de 125 mg (2,5 mL) duas vezes ao dia.

* Para crianças com peso inferior a 8 kg é recomendado o uso de suspensão oral.
(**) Dose máxima diária.

A dose padrão recomendada para crianças no tratamento da maioria das infecções é de 125 mg duas vezes ao dia. Para crianças de 2 anos de idade, ou mais, com otite média ou outras infecções mais graves, a dose recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia (máximo recomendado de 500 mg diários).

A tabela acima foi calculada sobre a seguinte base: amigdalite, faringite e sinusite = 10 mg/kg duas vezes ao dia (máximo de 250 mg por dia); otite e pneumonia = 15 mg/kg duas vezes ao dia (máximo de 500 mg por dia).

Não existem estudos clínicos sobre dados disponíveis do uso de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral em crianças menores de 3 meses de idade.

A cefuroxima está também disponível como sal sódico (Zinacef^®) para administração parenteral, o que permite que a terapia parenteral com Axetilcefuroxima seja seguida de tratamento oral em situações nas quais a mudança de terapia parenteral para oral é clinicamente indicada.

Insuficiência renal

A cefuroxima é primariamente excretada pelos rins. Em pacientes com função renal significativamente prejudicada recomenda-se que a dose de cefuroxima seja reduzida para compensar sua excreção mais lenta (vide tabela abaixo).

As drogas que reduzem a acidez gástrica podem resultar em baixa biodisponibilidade de Axetilcefuroxima em comparação ao estado de jejum e tendem a anular o efeito do aumento da absorção após a ingestão de alimentos.

Como ocorre com outros antibióticos, Axetilcefuroxima pode afetar a flora intestinal, levando à menor reabsorção de estrogênio e à redução da eficácia dos contraceptivos orais combinados.

Como pode ocorrer resultado falso-negativo no teste de ferricianeto, recomenda-se usar os métodos de glicose oxidase ou hexoquinase para determinar os níveis de glicose no plasma dos pacientes que recebem Axetilcefuroxima.

A cefuroxima não interfere nos resultados da análise de creatinina do soro e da urina pelo método do picrato alcalino.

A administração concomitante de probenecida aumenta a AUC em 50%.

Resultados de Eficácia

A axetilcefuroxima apresenta um amplo espectro de ação antimicrobiana com um perfil farmacocinético que permite uma conveniente posologia de duas tomadas ao dia. A droga é bem tolerada tanto por pacientes adultos ou pediátricos, apresentando um índice de eventos adversos comparável ao de outras cefalosporinas.¹

Em estudo controlado, a axetilcefuroxima atingiu concentrações plasmáticas que permaneceram acima da MIC90 (2,0 µg/ml) para Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis por pelo menos 5h (42%) nos intervalos de 12h entre as doses.²

Em um estudo envolvendo 369 pacientes com diagnóstico de infeções do trato respiratório alto (tonsilite, faringite, sinusite e otite média) foi obtida a melhora do quadro infeccioso em 89% dos pacientes que fizeram uso de cefuroxime axetil, acompanhado por ausência de sintomas respiratórios ao término do tratamento.³

Cefuroxima axetil,, administrada por 7 a 10 dias, ou como tratamento de curta duração (2 a 3 dias) ou uma dose única, também foi eficaz no tratamento de adultos com infecções do trato urinário.⁴

Após o tratamento de 10 dias com cefuroxima 250 a 500mg duas vezes ao dia, foi obtida cura clínica ou melhora em> 90% dos pacientes com infecções na pele ou tecidos moles.⁵

Referências Bibliográficas

¹(Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime axetil: an update review of its use in the management of bacterial infections. Drugs. 2001;61(10):1455-500).
²(Thoroddsen E et al. Concentration of cefuroxime in middle ear effusion of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1997, Oct;16(10):959-62).
³(Griffjths GK, VandenBurg MJ, Kelsey M. Efficacy and tolerability of cefuroxime axetil in patients with upper respiratory tract infection. Curr Med Res Opin 1987; 10(8):555-61).
⁴(Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1996;52(1):125-58.).
⁵(Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1996;52(1):125-58.).

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Axetilcefuroxima é um antibiótico cefalosporínico sintético desenvolvido para administração oral cujo princípio ativo é a axetilcefuroxima. Possui amplo espectro de ação sobre grande número de microrganismos gram-positivos e gram-negativos. Axetilcefuroxima permanece estável diante da penicilinase estafilocócica e da β-lactamase. A ação bactericida da cefuroxima resulta da inibição da síntese da parede celular devido à sua ligação a proteínas-alvo.

A prevalência de resistência pode variar de acordo com a localidade e temporalmente, e para algumas espécies pode ser muito alta. É desejável que se obtenha informações locais de resistência, em especial quando se tratar de infecções graves.

Suscetibilidade in vitro de micro-organismos à cefuroxima

Onde a eficácia clínica da cefuroxima foi demonstrada em estudos clínicos há uma indicação com um asterisco (*).

Espécies comumente suscetíveis:

• Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus aureus (sensíveis à meticilina), Staphylococcus coagulase negativa (sensíveis à meticilina)*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos β-hemolíticos;
• Aeróbios gram-negativos: Haemophilus influenzae* (inclusive cepas resistentes à penicilina), Haemophilus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae* (inclusive cepas produtoras e não produtoras de penicilinase);
• Anaeróbios gram-positivos: Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.;
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi*.

Organismos para os quais a resistência adquirida pode ser um problema:

• Aeróbios gram-positivos: Streptococcus pneumoniae*;
• Aeróbios gram-negativos: Citrobacter spp. não incluindo C. freundii, Enterobacter spp., não incluindo E. aerogenes e E. cloacae, Escherichia coli*, Klebsiella spp., incluindo Klebsiella pneumoniae*, Proteus mirabilis, Proteus spp., não incluindo P. penneri e P. vulgaris, Providencia spp.;
• Anaeróbios gram-positivos: Clostridium spp., não incluindo C. difficile;
• Anaeróbios gram-negativos: Bacteroides spp., não incluindo B. fragilis, Fusobacterium spp.

Organismos inerentemente resistentes:

• Aeróbios gram-positivos: Enterococcus spp., incluindo E. faecalis e E. faecium; Listeria monocytogenes;
• Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., incluindo Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia;
• Anaeróbios gram-positivos: Clostridium difficile;
• Anaeróbios gram-negativos: Bacteroides fragilis;
• Outros: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

*A eficácia clínica da cefuroxima foi demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

Comprimido

O ester 1–(acetoxi) etílico, pró-fármaco da cefuroxima, promoveu o aumento da absorção oral, solubilidade lipídica e estabilidade gástrica quando comparado ao composto de origem. O ester intacto não atinge a circulação sistêmica, mas é rapidamente hidrolizado em cefuroxima por esterases não específicas na mucosa intestinal e sangue portal [Harding, 1984]. Estudos preliminares farmacologicos de axetilcefuroxima em voluntários adultos demonstraram que a biodisponibilidade da cefuroxima proveniente do pró-fármaco foi de 40 a 50% se administrado após refeição e de 30% se administrado após jejum noturno [Harding, 1984; Williams, 1984].

Diversos outros estudos, demonstraram que a absorção da cefuroxima de Axetilcefuroxima Comprimidos é melhorada com alimentos. Fora administrada, dose única, via oral, de 1 g de axetilcefuroxima após jejum noturno e logo após café da manhã padrão [Williams, 1984]. O C_max aumentou de 9.9 µg/ml no periodo de jejum para 13.9 µg/ml após refeição. O tempo para o pico de concentração também foi significantemente tardio, aumentando para 2.7 horas pós alimentação, comparado com 2.1 horas após jejum (p<0.05).

O pico de concentração plasmática de cefuroxima de 2.1, 4.1, 7.0 e 13.6 µg/ml foram encontrados após doses orais únicas de 125, 250, 500 e 1000mg de axetilcefuroxima, respectivamente, após administração de refeição padrão [Finn, 1987]. A relação entre a dose e ambos AUC e C_max foi linear (r2=0.958 and 0.943, respectivamente). Uma comparação entre a administração da dose de 500mg em jejum e pós alimentação indicou que o C_max foi 43% maior após alimentação (7.0 µg/ml vs. 4.9 µg/mL). Em um estudo similar com indivíduos chineses, o C_max aumentou de 4.2 µg/mL no estado de jejum para 7.1 µg/mL após um café da manhã padrão (p<0.05) [Chen, 1992].

O mecanismo que promove o aumento significativo da absorção pós alimentação não é totalmente compreendido, mas não parece estar relacionado com o aumento do pH gástrico promovido pela alimentação, pois a alcalinidade gástrica induzida por ranitidina ou bicarbonato de sódio diminui a biodisponibilidade da cefuroxima [Sommers, 1984]. O atraso no esvaziamento gástrico e aumento do tempo de trânsito gastrointestinal, permitindo melhor dissolução e permanência prolongada no local de absorção, foram propostos para explicar o efeito.

Portanto, a fim de garantir uma ótima absorção de cefuroxima, é recomendado a administração de Axetilcefuroxima Comprimidos logo após a refeição.

Suspensão Oral

A formulação de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral, que consiste de grânulos em solução aquosa revestidos com cera, realiza a liberação da droga na parte superior do intestino delgado, onde o medicamento se desintegra rapidamente no estômago [Harding, 1990]. A farmacocinética de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral foi determinada em voluntários adultos, saudáveis, do sexo masculino através de dois estudos que tinham como objetivo avaliar a biodisponibilidade de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral em relação a Axetilcefuroxima Comprimidos [Donn, 1994]. Em estudo multidose, 24 indivíduos tomaram sete doses de 250mg das duas formulações (suspensão e comprimido) de axetilcefuroxima, em sequência aleatória, após ingestão de alimentos. Os parâmetros da farmacocinética para Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral foram determinados como C_max 2.21+0.35 µg/mL, T_max 3.38+1.33 horas, AUC_0-∞ 11.29+1.85 µg/mL.h, e T1/2 2.04+0.87 horas. A taxa de absorção de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral foi reduzida em comparação com Axetilcefuroxima Comprimidos, resultando em um pico tardio do nível sérico e alguma redução na biodisponibilidade (<20%).

Para determinar o efeito da alimentação na absorção, 12 voluntários, adultos, do sexo masculino, tomaram dose única de 250 mg de axetilcefuroxima (suspensão ou comprimido), após jejum e após um café da manhã padrão. Assim como já demonstrado para Axetilcefuroxima Comprimidos [Sommers, 1984; Finn, 1987], a absorção da cefuroxima é aumentada após ingestão de alimentos [Harding, 1988]. A AUC_(0-∞) aumentou de 11.6 para 13.4 µg/mL e a recuperação urinária de 31.9% para 39.1%.

A farmacocinética de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral foi determinada em 28 pacientes pediátricos com idade entre 3 meses a 12 anos, hospitalizados com infeccção que requeria terapia via antibiótico sistêmico. Fora administrado dose única de 10, 15 e 20 mg por quilograma de peso corporal, com 120 mL de leite ou fórmula de leite [Powell, 1991]. Verificou-se que a farmacocinética é semelhante a Axetilcefuroxima Comprimidos 250 mg, em adultos, resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 – Média dos parâmetros farmacocinéticos de Axetilcefuroxima Pó para Suspensão Oral em pacientes pediátricos

AUC= area sob a curva de tempo de concentração; T_max=tempo até a máxima concentração plasmática observada; T_1/2= meia-vida; C_max=concentração plasmática máxima observada.

Absorção

Após a administração oral, Axetilcefuroxima é absorvido no trato gastrintestinal e rapidamente hidrolisado na mucosa intestinal e no sangue, liberando a cefuroxima na circulação.

A absorção ideal ocorre quando a dose é administrada logo após uma refeição.

Após a administração de Axetilcefuroxima comprimidos, os níveis séricos máximos (2,1 mg/L na dose de 125 mg, 4,1 mg/L na dose de 250 mg, 7,0 mg/L na dose de 500 mg e 13,6 mg/L na dose de 1 g) ocorrem cerca de 2 a 3 horas após o uso quando o medicamento é tomado depois das refeições.

Exclusivo Suspensão Oral: A taxa de absorção diminui quando se usa a suspensão, em comparação ao comprimido, o que leva a níveis de pico plasmático menores e mais tardios e a uma biodisponibilidade sistêmica reduzida (de 4% a 17% menores).

Distribuição

A ligação às proteínas foi por diversas vezes indicada como 33-50%, dependendo da metodologia utilizada.

Metabolismo

A cefuroxima não é metabolizada.

Eliminação

A meia vida plasmática é de 1 a 1,5 hora.

A cefuroxima é excretada por filtração glomerular e secreção tubular.

Exclusivo Suspensão Oral: Os níveis plasmáticos da cefuroxima são reduzidos por diálise.

Insuficiência renal

A farmacocinética da cefuroxima foi investigada em pacientes com vários graus de insuficiência renal. A meia-vida de eliminação da cefuroxima aumenta com a redução da função renal, que serve como base para a recomendação de ajuste da posologia neste grupo de pacientes. Em pacientes submetidos à hemodiálise, pelo menos 60% da quantidade total de cefuroxima presente no organismo ao início da diálise será removida durante um período de quatro horas de diálise. Portanto, uma dose única adicional de cefuroxima deve ser administrada assim que se terminar a hemodiálise.

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