Bula do Avonex

Avonex^® (betainterferona 1a) é indicado no tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EM). Uma recorrência (ou surto) define-se como um agravamento dos sintomas da EM, seguidas de melhoria ou desaparecimento dos mesmos. Avonex^® (betainterferona 1a) mostrou-se eficaz em retardar a progressão da doença e reduzir a frequência dos surtos.

Também é indicado no tratamento de pacientes que tenham passado por eventos de desmielinização simples.

A administração de Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser interrompida em pacientes que desenvolvam Esclerose Múltipla progressiva.

Avonex^® (betainterferona 1a) pertence a um grupo de substâncias, as interferonas, que são produzidas naturalmente por células do organismo e ajudam a regular o sistema imunológico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade à betainterferona natural ou recombinante, ou qualquer outro componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com depressão severa e/ou ideação suicida.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Cada embalagem de Avonex^® (betainterferona 1a) contém 4 cartuchos, cada um com 1 caneta contendo 1 seringa pronta para uso, 1 agulha e 1 capa de proteção para a caneta.

Onde fazer a injeção:

• Use um local diferente para a injeção a cada semana;
• Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser administrado por injeção intramuscular (IM);
• Os melhores locais para injeção são a parte superior e lateral da coxa;
• O local da injeção deve ser alternado a cada semana;
• Mantenha anotado o local de injeção a cada semana;
  
• Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser injetado no músculo, e os melhores locais são a parte superior e lateral da coxa como demonstrado na figura acima. Não é recomendada a injeção nas nádegas;
• O local da injeção deve variar a cada semana, de modo a reduzir o risco de irritação na pele e no músculo;
• Não faça a injeção em locais onde a pele está machucada, com alguma infecção, ou se tiver uma ferida aberta.

Preparação

• Retire um cartucho do refrigerador. Assegure-se do conteúdo do cartucho antes do início do procedimento: uma caneta, uma agulha e uma capa de proteção para a caneta. Deixe que o produto atinja a temperatura ambiente (15°C a 30°C) por aproximadamente 30 minutos antes da injeção. Isto tornará a administração mais confortável.

Não utilize fontes de aquecimento externas, como água quente, para aquecer o produto.

Lave as mãos e coloque os itens necessários para a administração em uma superfície limpa. Prepare chumaços de algodão umedecidos em álcool e curativos adesivos (não fornecidos).

Folder da Bula (Anexo)

Conteúdo do cartucho

Caneta preparada para injeção

Caneta após a injeção (preparada para descarte)

Cada embalagem de Avonex^® (betainterferona 1a) contém 4 cartuchos, cada um com 1 caneta contendo 1 seringa pronta para uso, 1 agulha e 1 capa de proteção para a caneta.

Preparação

• Retire um cartucho do refrigerador.
  Assegure-se do conteúdo do cartucho antes do início do procedimento: uma caneta, uma agulha e uma capa de proteção para a caneta. Deixe que o produto atinja a temperatura ambiente (15°C a 30°C) por aproximadamente 30 minutos antes da injeção. Isto tornará a administração mais confortável;
• Não utilize fontes de aquecimento externas, como água quente, para aquecer o produto;
• Lave as mãos e coloque os itens necessários para a administração em uma superfície limpa. Prepare chumaços de algodão umedecidos em álcool e curativos adesivos (não fornecidos);

Remova a tampa inviolável

Certifique-se de que a tampa está intacta e não foi aberta. Caso contrário, não utilize a caneta;

1. Segure a caneta voltada para cima;
2. Dobre a tampa em ângulo reto até que se abra;
3. Não toque na ponta de vidro exposta.
   Apoie a caneta em uma mesa antes de iniciar o passo 2.
   

Adapte a agulha

1.  A caneta com Avonex^® (betainterferona 1a) foi desenhada para funcionar somente com a agulha fornecida nesta embalagem;
2. Retire a lâmina da base da capa de proteção da agulha;
3. Encaixe a agulha pressionando-a firmemente contra a ponta de vidro da caneta. Mantenha a caneta voltada para cima;
4. Não remova a capa de proteção da agulha;
5. Suavemente, gire a agulha no sentido horário até que ela esteja firmemente encaixada; caso contrário, o medicamento pode vazar;
   A capa protetora da agulha sairá automaticamente durante o passo 3, descrito abaixo.
   

Estenda o escudo injetor

1. Segure o corpo da caneta firmemente com uma das mãos. Aponte a capa de proteção da agulha para o lado oposto ao seu e longe de outras pessoas;
2. Use a outra mão e, com um movimento rápido, estenda o escudo injetor (área sulcada) ao longo da agulha até que esta esteja totalmente coberta;
3. A capa de proteção da agulha saltará.
   Não pressione o botão de ativação azul.
   

Verifique se o escudo injetor está corretamente estendido

1. Uma pequena área retangular deverá estar visível próximo ao visor oval. Esta é a trava de segurança.
   

Verifique o medicamento

1. Olhe através do visor oval. O medicamento deve se apresentar como um líquido incolor e límpido. Não utilize o produto caso a solução contenha partículas ou apresente qualquer coloração. É normal a presença de bolhas de ar.
   

Usando a caneta com Avonex^®

Limpe o local da injeção

1. Se necessário, use chumaços de algodão umedecidos em álcool para limpar a pele no local escolhido para a injeção. Deixe a pele secar.
   O melhor local para injeção são as partes superior e lateral da coxa.
   

Coloque a caneta no local da injeção

1. Segure o corpo da caneta em ângulo reto com uma das mãos. Assegure-se que o visor da caneta esteja visível;
   Tome cuidado para não pressionar o botão de ativação azul muito cedo.
2. Pressione firmemente o corpo da caneta contra a pele para liberar a trava de segurança;
3. Verifique se a trava de segurança está liberada. A pequena área retangular desaparecerá. A caneta com Avonex^® (betainterferona 1a) agora está pronta para a injeção.
   Continue segurando firmemente a caneta contra a pele.
   

Fazendo a injeção

1. Pressione o botão de ativação azul com o polegar para iniciar a injeção;
   Você escutará um “clique” indicando que o processo de injeção começou. Não retire a caneta.
2. Continue segurando a caneta contra a pele e aguarde aproximadamente 10 segundos;
3. Após 10 segundos, puxe a caneta para retirar a agulha do local da injeção;
4. Pressione o local da injeção por alguns segundos. Se necessário, limpe o local com um chumaço de algodão umedecido em álcool.
   

Confirmação da aplicação da injeção

1. Verifique o visor circular. O visor deverá ficar amarelo quando toda a dose do produto for administrada;
2. Não reutilize a caneta. Ela é destinada para o uso em uma única injeção.
   

Descarte

1. Coloque a capa de proteção da caneta em uma superfície plana e dura.
   Não segure a capa de proteção da caneta. Você pode se ferir com a agulha.
2. Insira a agulha diretamente na capa de proteção da caneta;
   
3. Pressione firmemente até escutar um “clique” de lacre da agulha. Para este procedimento, utilize as duas mãos. Uma vez a caneta lacrada, não haverá mais o risco de ferimentos;
   
4. Descarte a caneta em um recipiente apropriado para eliminar materiais injetáveis com segurança.
   

Posologia do Avonex

A dose recomendada de Avonex^® (betainterferona 1a) é o conteúdo de uma caneta com a seringa preenchida com 0,5 mL de solução injetável, correspondendo a 30 mcg (6.000.000 UI) de betainterferona 1a administrada por via intramuscular (IM) uma vez por semana. O produto deve ser administrado, se possível, sempre no mesmo horário e no mesmo dia da semana.

A duração do tratamento deverá ser determinada pelo seu médico. É importante continuar, e não alterar, o uso de Avonex^® (betainterferona 1a) a menos que seu médico aconselhe o contrário.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você perca sua dose semanal habitual, administre a dose assim que puder. Em seguida, espere uma semana antes de utilizar novamente o medicamento. A partir daí, continue a injetar Avonex^® (betainterferona 1a) neste “novo” dia da semana.

Não tome uma dose dobrada para compensar a injeção que esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser administrado com cuidado em pacientes com depressão, com histórico de depressão ou mudanças no humor, principalmente pacientes com antecedentes de ideias suicidas.

Informe imediatamente ao seu médico qualquer sintoma de depressão, pensamento suicida, sentimento incomum de tristeza, ansiedade ou inutilidade.

Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser administrado com cuidado em pacientes com histórico de convulsões e em pacientes recebendo tratamento com antiepiléticos.

Pacientes com doença cardíaca, como angina, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia, devem ser atentamente monitorados quanto à piora de sua condição clínica durante o tratamento com Avonex^® (betainterferona 1a).

Pacientes podem apresentar irritação no local da injeção, podendo levar a um dano na pele e nos tecidos (necrose no local da injeção). Quando você estiver pronto para realizar a injeção, siga cuidadosamente as instruções do Folder da bula (Anexo), disponibilizado ao final desta bula. Isto deve reduzir o risco de reações no local da injeção.

Microangiopatia Trombótica (MAT)

Foram notificados casos de microangiopatia trombótica (coágulos sanguíneos em pequenos vasos), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo betainterferona. Isto pode ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com betainterferona.

As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia (baixo nível de plaquetas), aparecimento de hipertensão (pressão alta), febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia – perda de movimento em algum membro) e função renal alterada. Seu médico poderá avaliar sua pressão sanguínea, sangue (contagem de plaquetas) e a função de seus rins.

Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão de plasma) e é recomendada a suspensão imediata do Avonex^® (betainterferona 1a).

Síndrome nefrótica

Foram notificados casos de síndrome nefrótica (alteração nos rins que gera perda de proteína na urina) com diferentes doenças renais subjacentes, durante o tratamento com produtos de betainterferona. Isto pode ocorrer após vários anos de tratamento com betainterferona. Seu médico poderá avaliar a sua função renal periodicamente. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com Avonex^® (betainterferona 1a).

Recomenda-se precaução e uma cuidadosa monitoração ao administrar Avonex^® (betainterferona 1a) para pacientes com insuficiência renal e hepática graves.

Coágulos sanguíneos em vasos sanguíneos pequenos podem ocorrer durante o tratamento. Estes coágulos sanguíneos poderiam afetar seus rins. Isto pode acontecer muitas semanas a muitos anos após o início da terapia com Avonex^® (betainterferona 1a). Seu médico poderá verificar sua pressão sanguínea, sangue (contagem de plaquetas) e a função de seus rins.

Pacientes com mielossupressão podem requerer monitoramento mais intenso de contagem total de células sanguíneas, com contagem diferencial de células brancas e plaquetas. A função da tireóide deve ser monitorada periodicamente.

Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser administrado com cuidado em pacientes com 12 a 16 anos de idade.

Fertilidade, gravidez e lactação

Se você está grávida, acha que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.

Informações limitadas estão disponíveis sobre a transferência de Avonex^® (betainterferona 1a) no leite materno, sugerindo que os níveis deste medicamento excretados no leite são baixos. Nenhum efeito prejudicial em bebês que foram amamentados por mulheres tratadas com Avonex^® (betainterferona 1a) foi reportado, entretanto, o risco associado para estes bebês não pode ser excluído.

Seu médico irá tomar a decisão de parar a amamentação ou de parar o uso de Avonex^® (betainterferona 1a) considerando o potencial risco para a criança e os benefícios da medicamenção para o seu tratamento.

Categoria B: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Alguns efeitos indesejáveis relatados, como tonturas, podem afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Como qualquer medicamento, Avonex^® (betainterferona 1a) pode causar efeitos colaterais. Os sintomas semelhantes aos da gripe podem ser mais comuns no início do tratamento e diminuir com o uso continuado do medicamento. Para aliviar estes sintomas, seu médico poderá aconselhá-lo a tomar um analgésico antipirético (medicação para febre) antes da dose de Avonex^® (betainterferona 1a) e durante um período de 24 horas após a injeção. Consulte sempre seu médico antes de tomar qualquer medicamento com Avonex^® (betainterferona 1a). Se ele recomendar um analgésico antipirético, siga rigorosamente a recomendação; não tome doses superiores às recomendadas.

Reações adversas graves: procure orientação médica.

Reações adversas graves

Caso você apresentar:

• Inchaço na face, lábios ou língua;
• Dificuldade em respirar;
• Vermelhidão (rash).

Contate o médico imediatamente. Não utilize mais Avonex^® (betainterferona 1a) até ter conversado com um médico.

Depressão

Caso você apresentar algum sintoma de depressão:

• Sensação anormal de tristeza, ansiedade ou baixa-estima. Contate o médico imediatamente.

Problemas no fígado

Caso você apresentar:

• Amarelamento da pele ou em seus olhos (icterícia);
• Coceira;
• Mal-estar (náusea e vômito);
• Facilidade em apresentar hematomas na pele;

Contate o médico imediatamente, pois podem ser sinais de um possível problema no fígado.

Reações adversas observadas em estudos clínicos

Estas são reações adversas reportadas quando Avonex^® (betainterferona 1a) foi submetido a estudos clínicos. A frequência é baseada em quantos pacientes informaram sobre as reações adversas. Desta forma, você pode ter uma ideia quanto à probabilidade em apresentar reações adversas semelhantes.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sintomas semelhantes aos da gripe – dor de cabeça, dores musculares, calafrios, ou febre: vide sintomas semelhantes aos da gripe;
• Dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Perda de apetite;
• Sensação de fraqueza e cansaço;
• Dificuldade para dormir;
• Depressão;
• Rubor;
• Coriza;
• Diarreia;
• Sensação de mal-estar (náusea ou vômito);
• Dormência ou formigamento da pele;
• Erupção cutânea, hematoma da pele;
• Sudorese aumentada, sudorese noturna;
• Dor muscular, rigidez nas articulações e nos músculos;
• Dor, vermelhidão e hematomas no local da administração;
• Alterações em testes sanguíneos. Os sintomas que você pode perceber são cansaço, infecções repetidas, hematomas ou sangramentos inexplicados.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Perda de cabelo;
• Irregularidades ou alterações no ciclo menstrual;
• Sensação de ardor no local da injeção;

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dificuldade em respirar;
• Problemas renais, incluindo cicatrizes que podem reduzir a sua função renal.
  • Se você perceber alguns ou todos esses sintomas:
    • Urina com espuma;
    • Fadiga;
    • Inchaço, especialmente nos tornozelos e nas pálpebras e ganho de peso.

Informe o seu médico, pois podem ser sinais de um possível problema renal.

• Coágulos sanguíneos em vasos sanguíneos pequenos podem afetar os rins (púrpura trombocitopênica trombótica ou síndrome urêmica hemolítica). Os sintomas podem incluir aumento de hematomas (contusões), sangramento, febre, fraqueza extrema, dor de cabeça, tontura ou sensação de vertigens. O seu médico poderá encontrar alterações no seu sangue e na função dos seus rins.

Se algum destes sintomas incomodá-lo, converse com seu médico.

Outras reações adversas

Estas reações adversas foram relatadas em pessoas que utilizaram Avonex^® (betainterferona 1a), mas não há conhecimento sobre a sua frequência de ocorrência.

Se você sentir tontura, não dirija.

• Hiper ou hipotireoidismo (atividade aumentada ou diminuída da tireóide);
• Nervosismo ou ansiedade, instabilidade emocional, raciocínio desordenado ou alucinações (ver ou ouvir coisas que não são reais), confusão ou pensamentos suicidas;
• Dormência, tonturas, convulsões ou desmaios e enxaqueca;
• Palpitações, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, insuficiência cardíaca ou problemas cardíacos com os seguintes sintomas: diminuição da capacidade para realizar exercícios físicos, incapacidade de permanecer completamente deitado na posição horizontal, falta de ar e tornozelos inchados;
• Problemas no fígado, conforme descrito acima;
• Erupção cutânea incluindo urticária ou erupção cutânea com bolhas, coceira ou agravamento da psoríase.
• Inchaço ou sangramento no local de injeção ou dor no peito após uma injeção
• Ganho ou perda de peso.
• Alterações em resultados de exames, incluindo alterações em testes de função no fígado.
• Hipertensão arterial pulmonar: uma doença de severo estreitamento dos vasos sanguíneos dos pulmões, resultando em pressão arterial elevada nos vasos sanguíneos que transportam sangue do coração para os pulmões. A hipertensão arterial pulmonar tem sido observada em vários momentos durante o tratamento, incluindo vários anos após o início do tratamento com produtos a base de betainterferonas.

Se algum destes sintomas incomodá-lo, converse com seu médico.

Efeitos da injeção

• Sensação de desmaio: a primeira aplicação de injeção de Avonex^® (betainterferona 1a) pode ser administrada pelo seu médico. Você poderá sentir uma sensação de desmaio e poderá mesmo desmaiar. É improvável que isso volte a acontecer.
• Logo após a injeção, você poderá sentir fraqueza ou rigidez muscular – como se estivesse tendo um surto. Isto é raro. Só acontece quando for realizada a injeção e os efeitos passam rapidamente. Podem ocorrer em qualquer altura depois de começar a utilizar Avonex^® (betainterferona 1a).

Se você perceber alguma irritação ou problemas na pele após uma injeção, converse com seu médico.

Sintomas semelhantes aos da gripe

Três formas simples para ajudar a reduzir o impacto de sintomas semelhantes aos da gripe:

• Utilize sua caneta de Avonex^® (betainterferona 1a) antes de dormir. Isto pode permitir que você durma durante a ocorrência dos efeitos semelhantes aos da gripe.
• Tome um analgésico antipirético (medicamento para febre) 30 minutos antes da sua injeção de Avonex^® (betainterferona 1a) e continue a utilizar o analgésico até um dia após a injeção. Converse com seu médico sobre qual medicamento utilizar e a dose adequada.
• Se apresentar febre, beber muita água para se manter hidratado.

Algumas pessoas podem sentir que estão com gripe depois de utilizar Avonex^® (betainterferona 1a). Os sinais são:

• Dor de cabeça;
• Dores musculares;
• Calafrios ou febre.

Esses sintomas não são realmente gripe.

Você não pode passá-los para qualquer outra pessoa. Estes sintomas são mais comuns quando você inicia o uso de Avonex^® (betainterferona 1a). Na medida em que você continuar a usar suas injeções, os sintomas gripais diminuem gradualmente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 30 mcg/0,5 mL

Embalagem com 4 canetas contendo 4 seringas preenchidas com dose única, 4 agulhas e 4 capas de proteção para a caneta.

Via intramuscular (IM).

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Cada 0,5 mL contém:

30 mcg (6.000.000 UI) de betainterferona 1a.

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, cloridrato de arginina, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Entretanto, em caso de superdosagem, consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico para recomendações adicionais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas com Avonex^® (betainterferona 1a) em seres humanos, mas a experiência sugere que Avonex^® (betainterferona 1a) não interage com outros medicamentos.

Os estudos clínicos indicam que pacientes com Esclerose Múltipla podem ser medicados com Avonex^® (betainterferona 1a) e corticosteróides ou hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), tratamentos utilizados para reduzir a inflamação, durante os surtos da doença.

Informe seu médico se estiver tomando medicamentos para epilepsia ou depressão.

Avonex^® (betainterferona 1a) deve ser administrado isoladamente; não misture com outros líquidos para injeção.

O uso de interferonas também está associado à ocorrência de alterações laboratoriais:

• Diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas ou outras alterações. Os sintomas resultantes destas alterações podem incluir cansaço, capacidade diminuída de responder a infecções, hematomas ou hemorragias inexplicáveis.

Se precisar fazer uma consulta em um hospital por causa de qualquer tratamento ou exame de sangue, lembre-se de informar ao médico ou profissional de saúde que está utilizando Avonex^® (betainterferona 1a), pois este medicamento pode afetar os resultados destes exames.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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MS: 1.6993.0001.003-9

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