Bula do Atenolol + Besilato de Anlodipino

Atenolol + Besilato de Anlodipino está indicado no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência coronariana crônica estável. 

O uso de Atenolol + Besilato de Anlodipino é contraindicado em pacientes com bradicardia sinusal, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, choque cardiogênico, hipotensão e insuficiência cardíaca descompensada.

Não se recomenda o emprego de Atenolol + Besilato de Anlodipino em casos de insuficiência cardíaca quando os sintomas não estiverem sob controle, em casos de doença arterial obstrutiva periférica ou em portadores de feocromocitoma. 

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade a um ou mais componentes da fórmula. 

Este medicamento deve ser administrado por via oral.

Recomenda-se, para pacientes que não tenham recebido tratamento medicamentoso anti-hipertensivo anterior, o emprego de uma dose inicial de Atenolol + Besilato de Anlodipino 5 mg + 25 mg uma vez ao dia.

O mesmo recomenda-se para pacientes idosos ou com alterações renais e/ou hepáticas. A dosagem de Atenolol + Besilato de Anlodipino deve ser sempre titulada de acordo com a resposta do paciente e reajustar, se necessário, até a dose máxima diária recomendada de Atenolol + Besilato de Anlodipino 5 mg + 50 mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Pode ocorrer hipotensão e, com menor frequência, insuficiência cardíaca congestiva em casos de superdosagem. O tratamento deve visar inicialmente, a remoção de qualquer quantidade do fármaco não absorvido através da indução de vômitos, lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado. O atenolol pode ser removido da circulação por hemodiálise. O anlodipino não é dialisável, sendo aconselhável adotar medidas gerais de suporte (instalação de monitorização cardíaca e respiratória com aferições frequentes da pressão arterial), infusão de fluidos e substâncias vasopressoras. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores de canal de cálcio (anlodipino).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A seguir são listadas as principais interações relacionadas aos componentes ativos de Atenolol + Besilato de Anlodipino de acordo com o potencial de gravidade.

Anlodipino

Interação medicamento-medicamento

Medicamento	Efeito de interação
Gravidade: Maior
Dantrolene	Hipercalemia, bradicardia, bloqueio atrioventricular e/ou parada sinusal
Domperidona	Aumento de exposição à domperidona e prolongamento do intervalo QT
Amiodarona e atazanavir	Hipercalemia (aumento dos níveis de potássio no sangue) e depressão cardíaca
Fentanil	Aumento de exposição ao fentanil
Droperidol	Aumento do risco de cardiotoxicidade
Tegafur	Diminuição da exposição ao 5-fluoracil
Telaprevir, claritomicina e conivaptano	Aumento da concentração de anlodipino
Clopidogrel	Diminui a resposta ao clopidogrel
Carbamazepina	Diminuição de exposição para substratos do CYP3A4
Rifampicina e outros indutores conhecidos da CYP3A4	Alteração na concentração plasmática de anlodipino
Gravidade: Moderada
Acebutolol, alprenolol, amprenavir, bisoprolol, bucindolol, buflomedil, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol	Hipotensão e/ou bradicardia
Pioglitazona, dexametasona, rifabutina e bosentana	Diminui a eficácia do anlodipino
Ciclosporina	Aumento do risco de toxicidade à ciclosporina (disfunção renal, colestase e parestesia)
Dalfopristina e quinupristina	Aumento do risco de toxicidade ao anlodipino (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia e edema periférico)
Fluconazol, cetoconazol e itraconazol	Aumento da concentração sérica de anlodipino e toxicidade (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia e edema periférico)
Indinavir	Aumento da concentração sérica dos bloqueadores dos canais de cálcio
Delavirdina	Aumento da concentração sérica do anlodipino
Fosamprenavir	Aumento da concentração sérica do anlodipino
Rifapentina	Redução da eficácia dos bloqueadores de canais de cálcio
Posaconazol	Aumento da concentração sérica e toxicidade dos bloqueadores dos canais de cálcio
Ritonavir	Aumento da concentração sérica de anlodipino e toxicidade potencial (tontura, cefaleia, rubor, edema periférico, hipotensão e arritmia cardíaca)
Saquinavir	Aumento do risco da toxicidade do anlodipino (tontura, cefaleia, rubor, edema periférico, hipotensão e arritmia cardíaca)
Voriconazol	Aumento da concentração sérica dos bloqueadores dos canais de cálcio do diidropiridona
Gravidade: Menor
Dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tenoxicam, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tiaprofênico	Aumento do risco de hemorragia gastrintestinal e/ou antagonismo do efeito hipotensivo
Epirubicina	Aumento do risco de insuficiência cardíaca

Interação medicamento-planta medicinal

Medicamento/Planta medicinal	Efeito de interação
Gravidade: Maior
Erva de São João (Hypericum perforatum)	Alteração na concentração plasmática de anlodipino e ou redução da biodisponibilidade dos bloqueadores de canais de cálcio
Gravidade: Moderada
Ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china)	Reduz o efeito hipotensivo dos bloqueadores de canais de cálcio
Óleo de menta	Reduz a eficácia dos bloqueadores de canais de cálcio
Yoimbina	Reduz a eficácia dos bloqueadores dos canais de cálcio

Interação medicamento-exame laboratorial

• Efeito de interação: pode ocorrer aumento dos níveis de ALT e AST.

Atenolol

Interação medicamento-medicamento

Medicamento	Efeito da interação
Gravidade: Maior
Albuterol, bambuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, metoprolol, salmeterol e terbutalina	Diminui a eficácia tanto do bloqueador beta-adrenérgico, quanto do agonista β2
Amiodarona e dronedarona	Hipotensão e bradicardia
Clonidina	Resposta exagerada a retirada da clonidina (hipertensão aguda)
Diltiazem, verapamil e fingolimode	Aumento no risco de hipotensão, bradicardia e distúrbios de condução AV
Fenoldopam	Resposta hipotensiva exagerada
Fentanil	Hipotensão grave
Gravidade: Moderada
Agentes antidiabéticos (por exemplo: acarbose, clorpropramida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, insulina, insulina aspartato recombinante, insulina glulisina, insulina lispro recombinante, isoetarina, metformina, repaglinida, tolbutamida e troglitazona)	Hipoglicemia, hiperglicemia ou hipertensão
Alfuzosina, bunazosina, doxazosina, moxisilite, fenoxibenzamida, fentolamina, prazosina, tamsulosina, terazosina, trimazosina e urapidil	Resposta hipotensora exagerada a primeira dose de bloqueador alfa
Felodipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipina, nivaldipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipino, pranidipino, quinidina e verapamil	Hipotensão e ou bradicardia
Glicosídeos digitálicos, bepridil, flunarizina, galopamil, lidoflazina, mibefradil e perexilina	Hipotensão, bradicardia e distúrbios na condução AV
Arbutamina	Atenuação da resposta a arbutamina pelo beta bloqueador, resultando em testes confiáveis da arbutamina
Clorpromazina, clorprotixeno e triflupromazina	Hipoglicemia e ou toxicidade a fenazotiazinas
Disopiramida	Bradicardia e diminuição do débito cardíaco
Metimazol	Aumenta o clearance dos beta-bloqueadores
Metildopa	Aumento da resposta hipertensiva, taquicardia ou arritmias, durante stress psicológico ou exposição às catecolaminas exógenas
Moxonidina	Hipertensão rebote
Varfarina	Risco de aumento do tempo de protrombina ou INR
Diazóxido	Hiperglicemia
Gravidade: Menor
Aceclofenaco, carprofeno, clometacina, clonixina, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofen, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifembutazona, fenilbutazona, piroxicam, tenoxicam e zomepiraco	Efeito anti-hipertensivo diminuído
Ampicilina	Reduz a eficácia do atenolol
Dolasetrona	Aumenta o risco dos efeitos adversos da dolasetrona (cefaleia, hipotensão, bradicardia e tontura)
Metacolina	Aumento exagerado ou prolongado do risco de broncoconstrição
Ritodrina	Potencial interferência com a ação tocolítica da ritodrina
Ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tiaprofênico	Efeito anti-hipertensivo diminuído

Interação medicamento-substância química

Medicamento/Substância Química	Efeito da interação
Gravidade: Moderada
Carbonato de cálcio	Síndrome alcalina (hipercalemia e alcalose metabólica) e insuficiência renal
Gravidade: Menor
Hidróxido de alumínio, cálcio, carbonato de magnésio e hidróxido de magnésio	Reduz a eficácia do atenolol

Interação medicamento-planta medicinal

Planta Medicinal	Efeito da interação
Gravidade: Moderada
Angelica sinensis (dong quai)	Hipotensão
Ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china)	Rdução do efeito hipotensivo dos bloqueadores beta-adrenérgicos e dos diuréticos
Hypericum perforatum	Diminui a eficácia dos betabloqueadores
Yoimbina, ginseng	Reduz a eficácia dos bloqueadores beta-adrenérgicos

Resultados de Eficácia

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O estudo Avaliação da Tolerabilidade e Eficácia da Combinação de anlodipino e atenolol no Tratamento da Hipertensão Arterial - ATENAS, foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e comparativo. Nas primeiras 12 semanas de estudo foi avaliada a eficácia e tolerabilidade de anlodipino e atenolol em formulação galênica única versus atenolol no tratamento da hipertensão arterial estágios 1 e 2. A análise por intenção de tratamento compreendeu 222 pacientes que foram randomicamente distribuídos em três grupos na proporção de 1:1 1, sendo os dois primeiros grupos (grupos A e B) tratados com atenolol na dose de 50 mg/dia, a qual se necessário era titulada para 100 mg/dia. O terceiro grupo (grupo C) foi randomizado para receber a combinação de anlodipino e atenolol na dose inicial de 5/25 mg/dia podendo ser titulada para 5/50 mg/dia.

Os níveis da pressão arterial sistólica e diastólica que eram semelhantes na avaliação inicial reduziram-se após 6 semanas de tratamento para valores estatisticamente menores com a combinação de anlodipino e atenolol em comparação ao atenolol em monoterapia (137,1 ± 13,0 / 86,2 ± 8,6 mmHg versus 145,2 ± 16,6 /89,2 ± 9,3 mmHg respectivamente, p<0,05). Esta diferença persistiu ao longo do estudo tendo se acentuado na 12ª semana de tratamento (p<0,05), sendo que a redução da pressão sistólica nos pacientes que receberam a combinação de anlodipino e atenolol foi o dobro daquela obtida com o atenolol em monoterapia tanto da 6ª semana (-19,2 mmHg versus -9,5 mmHg, p< 0,05) quanto na 12ª semana (-21,4 mmHg versus -10,2 mmHg, p<0,05). Do mesmo modo, a redução da pressão arterial diastólica com combinação foi cerca de 50% mais intensa que aquela induzida pelo atenolol em monoterapia (p<0,05).

Assim, 81,7% dos pacientes tratados com a combinação alcançaram PAD < 90 mmHg comparado a 61,1% dos pacientes tratados com o betabloqueador em monoterapia. (p<0,002), e 60,3% dos pacientes que receberam a combinação alcançaram valores de PAD < 85 mmHg comparado com apenas 46,3% dos pacientes tratados somente com o atenolol em monoterapia (p<0,04). Em relação aos efeitos metabólicos as duas estratégias terapêuticas não induziram alterações significativas nos parâmetros do metabolismo lipídico e, quanto ao metabolismo da glicose embora não se tenha observado com os dois tratamentos alterações significativas nos valores da glicemia e insulinemia de jejum e após sobrecarga de glicose, o cálculo do índice de sensibilidade à insulina que era semelhante nos dois grupos no período basal (4,12 ± 1,27 mg.UI-1 e 4,56 ± 1,58 mg.UI-1 para o grupo atenolol em monoterapia e grupo combinação respectivamente) tornou-se na 12ª semana de tratamento significativamente diferente e menor (p<0,05) no grupo tratado com o atenolol em monoterapia (3,89 ± 1,32 mg.UI-1) quando comparado ao grupo tratado com a combinação de anlodipino e atenolol (4,48 ± 1,54 mg.UI-1).

Na 12ª à 48ª semanas no estudo ATENAS foi avaliada em longo prazo a eficácia anti-hipertensiva, tolerabilidade, segurança e o impacto sobre o metabolismo da glicose da combinação de atenolol 25 a 50 mg e anlodipino 5 mg (em formulação galênica única diária) comparada à combinação livre de atenolol 50 a 100 mg com clortalidona 12,5 a 25 mg/dia (em única tomada diária) a pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2. 

As duas combinações de atenolol com clortalidona e com anlodipino foram eficazes em reduzir significativamente e de forma progressiva as pressões arteriais sistólica e diastólica durante as 36 semanas de tratamento deste segundo período do estudo ATENAS, atingindo na 48ª semana valores médios de 130,9±2,6 / 82,5±1,0 mmHg no grupo atenolol associado a clortalidona e de 126,6±1,9 / 78,8±1,0 mmHg no grupo atenolol + anlodipino, sendo que a redução da pressão arterial com a combinação atenolol associado a anlodipino foi significativamente mais intensa (p < 0,05) em todas as visitas, com exceção das semanas 24 para a sistólica e 42 para a diastólica. 

A maior redução da pressão arterial e alcance de menores patamares pressóricos com combinação fixa de anlodipino e atenolol permitiu, ao longo do estudo, que um maior percentual de pacientes tivesse a pressão arterial controlada tanto para o critério de PAD < 90 mmHg (entre 87,7% e 95,9%, da 18ª semana até a 36ª semana ) quanto para a PAD ≤ 85 mmHg (entre 69,9 % e 90,2%, da 18ª semana até a 42ª semana) quando comparado com a combinação do atenolol com a clortalidona.

A análise individualizada da frequência média de eventos adversos específicos durante as 36 semanas de seguimento desta fase do estudo revelou que o grupo que recebeu a combinação de atenolol e clortalidona em comparação ao grupo atenolol e anlodipino apresentou maior incidência de bradicardia (8,6% versus 3,5%), cefaleia (3,4% versus 1,9%), alteração do perfil dos lípides plasmáticos (16,5% versus 8,7%) e alterações glicêmicas (20,9% versus 14,1%). Quanto ao metabolismo da glicose, o cálculo do índice de sensibilidade à insulina avaliado nas semanas 18, 30 e 48 (figura 4) revelou para o grupo de pacientes tratados com a combinação de atenolol e clortalidona valores deste índice inferiores e estatisticamente diferentes quando comparado ao grupo que recebeu a combinação de atenolol e anlodipino (≤ 3 mg.U-1 vs 4,13 a 3,46 mg.U-1, respectivamente).

Em estudo cujo objetivo foi determinar se o anlodipino apresenta um efeito anti-isquêmico aditivo quando associado ao atenolol, em pacientes pós-infarto e com isquemia induzida pelo exercício, foram avaliados pacientes pós-infartados, com idade média entre 40 a 70 anos e fração de ejeção ≥ 40%, randomizados para receber atenolol associado a anlodipino ou atenolol associado a placebo. Concluiu-se que a combinação de atenolol e anlodipino foi mais eficaz no controle da angina, na melhora do limiar isquêmico e no padrão de contratilidade em repouso quando comparado com atenolol associado a placebo.

Pacientes com doença arterial coronariana estável foram avaliados e randomizados para receber anlodipino associado a placebo, atenolol associado a placebo e após, a combinação de atenolol e anlodipino. O anlodipino em monoterapia e a combinação prolongaram o tempo de exercício para ocorrência de depressão do segmento ST 0.1- mV em 29 e 34% respectivamente (p<0,001) versus 3% com atenolol (p=ns). Durante a monitorização por Holter, a frequência de episódios isquêmicos diminuiu em 28% com anlodipino (p=0,083), em 57% com atenolol (p<0,001) e em 72% com a combinação (p < 0,05 x monoterapia; p < 0,001 x placebo). O tempo de exercício para se ter angina aumentou em 29% com anlodipino (p < 0,01), em 16% com atenolol (p < 0,05) e em 39% com a combinação (p<0,005 x placebo, atenolol e anlodipino). Em pacientes com angina, o tempo total de exercício aumentou em 16% com anlodipino (p<0,001), em 4% com atenolol (p=ns) e em 19% com a combinação (p<0,05 x placebo e qualquer monoterapia). A combinação foi mais eficaz em ambas as avaliações do que qualquer dos dois agentes utilizados isoladamente. 

Pacientes com angina pectoris que permanecem sintomáticos apesar de terem efeito beta-bloqueador eficaz, foram avaliados para o uso aditivo de um antagonista dos canais de cálcio diidropiridínico, em estudo paralelo, duplo-cego, randomizado, controlado com 147 pacientes com angina e teste de esforço positivo para isquemia, apesar do beta-bloqueio ideal com atenolol (frequência cardíaca em repouso < 60 batimentos/min). Os pacientes foram randomizados para o atenolol e/ou o placebo (controle),e atenolol e/ou o anlodipino. O principal resultado avaliado foi a tolerância ao exercício após 8 semanas, em comparação com linha de base. O número de pacientes com dor torácica durante o exercício diminuiu significativamente no grupo que recebeu anlodipino (p=0,04 vs controle). O subgrupo de pacientes com início de dor torácica precoce (<6 minutos) mostrou um aumento significativo para o tempo de ocorrência de dor no peito após a adição de anlodipino (p<0,0001 vs controle). No grupo com anlodipino, a depressão do segmento ST e o duplo-produto em carga de trabalho submáxima diminuiu para 0,4 milímetros (0,56) (p=0,03 vs controle) e 1.223 (2.652) batimentos/min x mm de Hg (p= 0,01 vs controle). O número de pacientes em cada grupo, com eventos adversos não foi diferente.

Referências Bibliográficas

1. Kohlmann Jr., O.: Avaliação da tolerabilidade e eficácia da combinação de anlodipino e atenolol no tratamento da hipertensão arterial – Estudo ATENAS, Revista Brasileira de Medicina, v. 68, n. 4, p. 98-105, 2011.
2. Kohlmann Jr., O.: Avaliação comparativa em Longo Prazo da Eficácia, Tolerabilidade e Efeitos Metabólicos de Combinações de Atenolol com Anlodipino ou Clortalidona no Tratamento da Hipertensão Arterial – sub-análise do Estudo ATENAS, Revista Brasileira de Medicina, v. 69, n. 3, 2012.
3. Davies et al: effects of amlodipine, atenolol and their combination on myocardila ischemia during treadmill exercise and ambulatorial monitoring. JACC 25(3):619-25, 1995.
4. Dunselman P; Am. Value of the Addition of Amlodipine to Atenolol in Patients With Angina Pectoris Despite Adequate Beta Blockade Am J. Cardiol,1998; 81:128-132.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O besilato de anlodipino pertence ao grupo dos antagonistas dos canais de cálcio diidropiridínicos. Provoca a inibição do fluxo transmembrana de íons cálcio (no músculo cardíaco) seletivamente, através de membranas celulares. É um vasodilatador arterial periférico que atua diretamente no músculo liso vascular e causa redução na resistência vascular periférica e redução da pressão arterial. Na angina de esforço reduz a resistência periférica total contra a qual o coração trabalha e reduz a demanda miocárdica de oxigênio em qualquer nível de exercício. 

Como com outros antagonistas dos canais de cálcio, em pacientes com função ventricular normal, ocorre um discreto aumento na frequência cardíaca sem influência significativa na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Estudos demonstraram que o besilato de anlodipino não está associado a um efeito inotrópico negativo quando administrado na dose terapêutica, mesmo quando administrado com betabloqueadores. Não produz alteração na função nodal sinoatrial ou atrioventricular. 

O atenolol é um betabloqueador cardio-seletivo, ou seja, age predominantemente bloqueando os receptores β1 que se situam principalmente nas fibras miocárdicas, apresentando menor ação sobre os receptores β2 (localizados na musculatura lisa dos brônquios e dos vasos periféricos). Apresenta, portanto, menor possibilidade de efeitos adversos quando comparado aos betabloqueadores não seletivos, em pneumopatas crônicos, asmáticos, fumantes, portadores de vasculopatias periféricas e diabéticos. Entretanto, este efeito preferencial não é absoluto, pois em altas doses, a cardiosseletividade não é observada. É provável que a ação do atenolol na redução da frequência e contratilidade cardíaca, faça com que ele seja eficaz na eliminação ou redução de sintomas de pacientes com angina.

Propriedades farmacocinéticas 

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos de níveis plasmáticos que ocorrem 6 a 12 horas após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21L/kg. A absorção do anlodipino não é alterada pela ingestão de alimentos. A meia-vida de eliminação terminal plasmática é cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária. Os níveis do steady-state plasmático são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas.

O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina. 

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólito adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequado para o uso em pacientes com asma, diabetes ou gota. 

Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

A absorção do atenolol após a administração oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 40 a 50%), com picos de concentração plasmática que ocorrem 2 a 4 horas após a administração da dose. Os níveis sanguíneos de atenolol são consistentes e sujeitos à pequena variabilidade. Não há metabolismo hepático significativo e mais de 90% da quantidade absorvida alcança a circulação sistêmica inalterada. A meia-vida plasmática é cerca de 6 horas, mas pode se elevar na presença de comprometimento renal grave, uma vez que os rins são a principal via de eliminação. O atenolol penetra muito pouco nos tecidos devido a sua baixa solubilidade lipídica, e sua concentração no cérebro é baixa. Sua ligação às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 3%). 

O atenolol é efetivo por pelo menos 24 horas após dose oral única diária. Essa simplicidade de dose facilita a aceitação do tratamento por parte do paciente. 

Atenolol + Besilato de Anlodipino é a combinação de dois anti-hipertensivos, os quais apresentam ações complementares e sinérgicas. Assim, quando comparado com os componentes isolados, se obtém um maior efeito anti-hipertensivo e menor incidência de efeitos adversos (dose-dependente). Portanto, a combinação entre atenolol e anlodipino demonstra ser mais eficaz e tolerável em relação aos fármacos isolados.

Anlodipino

Alimento	Efeito da interação
Gravidade: Moderada
Suco de grapefruit (toranja)	Aumenta a concentração sérica do anlodipino

Atenolol

Alimento	Efeito de interação
Gravidade: Moderada
Goma guar	Hipoglicemia, hiperglicemia ou hipertensão
Suco de laranja	Diminuição da concentração plamática média do atenolol

• Bula do Profissional do Medicamento Betalor.

Hipertensão Arterial, Insuficiência Coronariana