Bula do Asparaginase

Asparaginase é indicado como componente de uma terapêutica antineoplásica combinada para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 18 anos.

• Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer preparação de E. coli-asparaginase natural (não peguilada) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na composição.
• Pancreatite.
• Compromisso hepático grave (bilirrubina > 3 vezes o limite superior do intervalo dos valores normais [LSN]; transaminases > 10 vezes o LSN).
• Coagulopatia conhecida pré-existente (p. ex., hemofilia).
• Antecedentes de pancreatite, de hemorragia grave ou de trombose grave com uma terapêutica anterior com asparaginase.

Categoria “D” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Asparaginase deve ser prescrito e administrado por médicos e pessoal de cuidados de saúde com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Deve ser administrado apenas num enquadramento hospitalar no qual está disponível equipamento de reanimação adequado.

Asparaginase destina-se apenas a administração por infusão intravenosa.

A quantidade diária de Asparaginase necessária por doente pode ser diluída num volume final de 50 - 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). A solução diluída de asparaginase pode ser infundida durante um período de 0,5 a 2 horas.

A asparaginase não pode ser administrada numa dose de bolus.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para dissolver o pó, injete cuidadosamente 3,7 mL de água para preparações injetáveis contra a parede interior do frasco para injetáveis com uma seringa para injeção (não esguiche a água diretamente sobre ou no interior do pó). A dissolução do conteúdo é efetuada rodando lentamente (evita a formação de espuma causada por agitação). A solução reconstituída pode apresentar uma ligeira opalescência.

A quantidade calculada de asparaginase é novamente dissolvida em 50 mL a 250 mL de solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Asparaginase é compatível apenas com bolsas de infusão de Polietileno e com soro fisiológico a 0,9 % (por cento).

Posologia do Asparaginase

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Asparaginase é utilizado como parte de protocolos de quimioterapia combinada com outros agentes antineoplásicos.

Crianças com 1 a 18 anos de idade

A dose intravenosa recomendada de asparaginase é de 5.000 unidades por metro quadrado (U/m²) de área de superfície corporal (ASC), administrada em intervalos de três dias.

O tratamento pode ser monitorizado com base na atividade sérica mínima da asparaginase determinada três dias após a administração de Asparaginase. Se os valores da atividade da asparaginase não atingirem os níveis alvo, poderá considerar-se a mudança para uma preparação diferente de asparaginase.

Crianças com 0 -12 meses de idade

Com base em dados limitados, a dose recomendada em lactentes é a seguinte:

• Com menos de 6 meses de idade: 6.700 U/m² de ASC.
• Com 6 - 12 meses de idade: 7.500 U/m² de ASC.

Populações especiais

Compromisso renal

Não é necessário o ajuste posológico em doentes com compromisso renal leve e moderado.

Compromisso hepático

Não é necessário o ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Contudo, Asparaginase não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave.

Não foram notificados casos de sobredosagem com a asparaginase com sintomas clínicos. Não existe um antídoto específico. O tratamento é sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Gerais

A asparaginase pode aumentar a toxicidade de outros medicamentos através do seu efeito na função hepática, p. ex., aumento da hepatotoxicidade com medicamentos potencialmente hepatotóxicos, aumento da toxicidade de medicamentos metabolizados pelo fígado ou ligados às proteínas plasmáticas e alteração da farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos ligados às proteínas plasmáticas. Por conseguinte, devem tomar-se precauções em doentes tratados com outros medicamentos metabolizados pelo fígado.

Os parâmetros hepáticos devem ser monitorizados quando medicamentos potencialmente hepatotóxicos são administrados concomitantemente com a asparaginase.

Agentes mielossupressores

Durante o tratamento com regimes contendo asparaginase, podem ocorrer mielossupressão, que afeta potencialmente as três linhas celulares mielóides (eritrócitos, leucócitos, trombócitos), e infeções. O tratamento concomitante com medicamentos mielossupressores e os medicamentos conhecidos por causarem infeções são fatores contributivos importantes, e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de sinais e sintomas de mielossupressão e infecção.

Vincristina

A toxicidade da vincristina pode ser aditiva com a da asparaginase se os dois agentes forem administrados concomitantemente. Por conseguinte, a vincristina deve ser administrada 3 a 24 horas antes da administração da asparaginase para minimizar a toxicidade.

Glicocorticoides e/ou anticoagulantes

A utilização concomitante de glicocorticoides e/ou de anticoagulantes com asparaginase pode aumentar o risco de uma alteração nos parâmetros da coagulação. Isto pode aumentar a propensão para hemorragia (anticoagulantes) ou para trombose (glicocorticoides). Portanto, é necessário tomarem-se precauções quando são administrados, ao mesmo tempo, anticoagulantes (p. ex., cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides) ou glicocorticoides.

Metotrexato (MTX)

Demonstrou-se que a inibição da síntese proteica secundária à depleção de asparagina induzida pela asparaginase atenua o efeito citotóxico do MTX, o qual requer a replicação celular para o seu efeito antineoplásico. Observa-se este antagonismo se a asparaginase for administrada antes ou concomitantemente com o metotrexato. Em contrapartida, os efeitos antitumorais do metotrexato são intensificados quando a asparaginase é administrada 24 horas após o tratamento com metotrexato. Demonstrou-se que este regime diminui os efeitos gastrointestinais e hematológicos do metotrexato.

Citarabina

Dados laboratoriais in vitro e in vivo indicam uma diminuição da eficácia da citarabina em alta dose com a administração prévia de asparaginase. Contudo, quando a asparaginase foi administrada após a citarabina observou-se um efeito sinérgico. Este efeito foi mais proeminente com um intervalo entre tratamentos de cerca de 120 horas.

Vacinação

A vacinação concomitante com vacinas vivas aumenta o risco de infeções graves. Por conseguinte, a imunização com vacinas vivas deve ser efetuada pelo menos 3 meses após terminar o ciclo de tratamento antileucêmico.

Resultados de Eficácia

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Estudo em crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo¹

A eficácia e a segurança de Asparaginase foram comparadas com as de uma E. coli-asparaginase natural (medicamento de referência) num ensaio clínico (estudo MC-ASP.5/ALL; com base no protocolo de tratamento da DCOG ALL10) aleatorizado, duplo cego, realizado em 199 crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo. Os doentes receberam 5.000 U/m² de asparaginase (Asparaginase versus uma E. coli-asparaginase de referência) nos dias 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33 do tratamento de indução. Após o tratamento de indução, os doentes continuaram o tratamento com regimes de quimioterapia que incluíram tratamento adicional com asparaginase.

O critério de avaliação primário foi a taxa de doentes com depleção completa de asparagina no soro (definido como níveis séricos de asparagina abaixo do limite inferior de quantificação (< 0,5 µM) em todos os pontos de tempo, determinados desde o dia 12 até ao dia 33) durante o tratamento de indução. O objetivo do estudo foi demonstrar a não inferioridade da Asparaginase em relação à E. coli-asparaginase de referência no que diz respeito ao critério de avaliação primário.

Os resultados deste estudo estão resumidos na tabela 1:

Tabela 1: Resultados de eficácia (conjunto de análise completo) e segurança (conjunto de análise de segurança) (MC-ASP.5/LLA):

Grupo de tratamento	Asparaginase	Asparaginase de referência
Número de doentes	98	101
Depleção completa de asparagina do soro
Sim	93 (94,9 %)	95 (94,1 %)
Não	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Não avaliável	3 (3,1%)	4 (4,0%)
Diferença (IC 95 %a ); valor Pb	0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028
Depleção completa de asparagina do LCR
Simc	82 (83,7 %)	88 (87,1 %)
Não	1 (1,0%)	6 (5,9%)
Não avaliável	15 (15,3 %)	7 (6,9%)
Diferença (IC 95 %a )	-3,5 %; (-13,67 %; 6,58 %)
Taxa de remissão completa no fim do tratamento de indução
Sim	90 (91,8 %)	97 (96,0 %)
Não	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Não avaliável / não conhecido	6 (6,1%)	2 (2,0%)
Diferença (IC 95 %a)	-4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)
Estado de DRM no fim do tratamento de indução
DRM negativa	29 (29,6 %)	32 (31,7 %)
DRM positiva	63 (64,3 %)	60 (59,4 %)
Não avaliável / não conhecido	6 (6,1%)	9 (8,9%)
Diferença (IC 95 %a)	-2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)
Situação de DRM no fim do tratamento de indução
DRM negativa	29 (29,6%)	32(31,7%)
DRM positiva	63 (64,3%)	60 (59,4%)
Não avaliável/desconhecido	6 (6,1%)	9 (8,9%)
Diferença (IC 95%)	-2, 1% (14,97%: 10,84%)
Frequência de EASs durante o tratamento de indução
Número de pacientes	97	101
Qualquer evento	28 (28,9%)	35 (34,7%)
Infecções	10 (10,3%)	12 (11,9%)
Qualquer evento vascular	7 (7,2%)	5 (5,0%)
Tromboembolismo	2 (2,1%)	1 (1,0%)
Qualquer evento hepatobiliar	1 (1,0%)	5 (5,0%)
Disfunção hepática	1 (1,0%)	3 (3,0%)
Frequência de RMASs durante o tratamento de indução
Qualquer evento	17 (17,5%)	15 (14,9%)
Infecções	5 (5,2%)	3 (3,0%)
Qualquer evento vascular	7 (7,2%)	5 (5,0%)
Tromboembolismo	2 (2,1%)	1 (1,0%)
Qualquer evento hepatobiliar	1 (1,0%)	5 (5,0%)
Disfunção hepática	1 (1,0%)	3 (3,0%)

IC= intervalo de confiança.
LCR = líquido cefalorraquidiano.
DRM = doença residual mínima a Intervalo de confiança exato não condicional baseado em Chan e Zhang.
^b Teste de não inferioridade exato não condicional para diferenças binomiais baseado em estimativas restritas de probabilidade máxima.
^c Os doentes eram considerados como respondedores se os valores da asparagina no LCR no dia 33 do protocolo estivessem abaixo do limite inferior de quantificação.

Durante o tratamento de indução, as reações adversas medicamentosas típicas da asparaginase como elevação das enzimas hepáticas/bilirrubina (CTCAE ≥ Grau III: 44,3% vs. 39,6 %), hemorragia ou tromboembolia (CTCAE ≥ Grau II: 2,1% vs. 4,0 %) e neurotoxicidade (CTCAE ≥ Grau III: 4,1% vs. 5,9 %) foram observadas em frequências comparáveis nos dois grupos (Asparaginase versus referência).

Estudo em lactentes com LLA de novo²

• Num ensaio clínico não controlado (estudo MC-ASP.6/INF), 12 lactentes (idade mediana [intervalo] na altura da primeira infusão: 6 meses [0,5 – 12,2 meses]) com LLA de novo foram tratados com Asparaginase no âmbito do protocolo Interfant-06. Os doentes receberam asparaginase numa dose de 10,000 U/m², ajustada à idade atual do doente na altura da administração (< 6 meses: 6.700 U/m²; com 6 – 12 meses de idade: 7.500 U/m²; >12 meses de idade: 10,000 U/m²) nos dias 15, 18, 22, 25, 29 e 33 do tratamento de indução. A depleção de asparagina do soro foi completa em 11 de 12 doentes (92%). Os 12 doentes (100 %) apresentaram remissão completa (RC) após o tratamento de indução.

Referência Bibliográfica:

1 Van der Sluis IM et al. Efficacy and safety of recombinant E. coli asparaginase in children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: A randomized multicenter study of the Dutch Childhood Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018 May 4:e27083. [Epub ahead of print] PMID: 29727043.
2 Van der Sluis I et al. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Efficacy and safety of recombinant E. coli-asparaginase in infants (less than one year of age) with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1697-701. PMID: 23753025.

 Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos; outros medicamentos antineoplásicos,
Código ATC: L01XX02.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A asparaginase hidrolisa a asparagina em ácido aspártico e amônia. Em contraste com as células normais, as células tumorais linfoblásticas possuem uma capacidade muito limitada para sintetizar asparagina devido à expressão significativamente reduzida de asparagina sintetase. Por conseguinte, estas necessitam de asparagina que se difunde do ambiente extracelular. Em consequência da depleção de asparagina induzida pela asparaginase no soro, a síntese proteica nas células tumorais linfoblásticas fica perturbada, poupando ao mesmo tempo a maior parte das células normais. A asparaginase também pode ser tóxica para as células normais que se dividem rapidamente e dependem num certo grau, do fornecimento exógeno de asparagina.

Devido ao gradiente das concentrações de asparagina entre os espaços extravascular e intravascular, os níveis de asparagina também diminuem subsequentemente nos espaços extravasculares, p. ex., líquido cefalorraquidiano.

Efeitos Farmacodinâmicos

Num ensaio clínico em crianças com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL), demonstrou-se que imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, as concentrações médias de asparagina no soro diminuíram em relação às concentrações pré-dose de cerca de 40 µM, para valores abaixo do limite inferior de quantificação do método bioanalítico (< 0,5 µM). As concentrações médias de asparagina no soro permaneceram abaixo de 0,5 µM desde imediatamente após o fim da primeira infusão de asparaginase até pelo menos três dias após a última infusão. Em seguida, os níveis séricos da asparagina aumentaram novamente e voltaram aos valores normais ao fim de 1 – 3 semanas.

Além da asparagina, a asparaginase também é capaz de clivar o aminoácido glutamina em ácido glutâmico e amônia, contudo, com muito menos eficiência. Os ensaios clínicos com a asparaginase demonstraram que os níveis de glutamina são afetados apenas moderadamente com uma variabilidade interindividual muito alta. Imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, os níveis séricos de glutamina diminuíram num máximo de 50 % em relação aos níveis pré-dose de cerca de 400 µM, mas voltaram rapidamente aos valores normais ao fim de algumas horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A asparaginase não é absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto, asparaginase tem de ser administrado por via intravenosa.

Distribuição

Após a infusão intravenosa de 5.000 U/m² , a concentração sérica máxima mediana (intervalo) da atividade da asparaginase foi mensurada em 2.324 U/l (1.625 – 4.819 U/l).

O valor máximo (Cmax) da atividade da asparaginase no soro é atingido com um atraso de aproximadamente 2 horas após o fim da infusão.

A asparaginase não parece penetrar através da barreira hemato-encefálica em quantidades mensuráveis.

Após a administração repetida de asparaginase numa dose de 5.000 U/m² em intervalos de três dias, os níveis mínimos da atividade da asparaginase no soro variaram entre 108 e 510 U/l.

Biotransformação

O metabolismo da asparaginase não é conhecido mas pensa-se que ocorre por degradação no sistema retículo-histiocítico e através das proteases séricas.

Eliminação

A meia-vida terminal (meia-vida de eliminação) da atividade sérica da asparaginase varia entre 14,2 e 44,2 horas (média de 25,8 ± 9,9 horas).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

Em ensaios clínicos com a asparaginase, foram atingidos níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase superiores a 100 U/L na maioria dos doentes, os quais estavam quase sempre correlacionados com uma depleção completa da asparagina do soro e do líquido cefalorraquidiano (LCR). Mesmo os poucos doentes com níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase de 10 – 100 U/L apresentaram geralmente uma depleção completa da asparagina do soro e do LCR.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de 5.000 U/m² de asparaginase foram determinados em 14 crianças/adolescentes (com 2 – 14 anos de idade) com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL). Os resultados são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos de Asparaginase em 14 crianças/adolescentes:

Parâmetro	Mediana (intervalo)
Área sob a curva (AUC0-72h)	60.165 (38.627 – 80.764) U*h/L
Concentração sérica máxima (Cmax)	3.527 (2.231 – 4.526) U/L
Tempo até à Cmax	0 (0 – 2) h
Semivida	17,33 (12,54 – 22,91) h
Depuração total	0,053 (0,043; 0,178) L/h
Volume de distribuição	0,948 (0,691 – 2,770) L

As atividades mínimas medianas da asparaginase sérica foram determinadas em 81 crianças/adolescentes com LLA de novo, três dias após a infusão de asparaginase (imediatamente antes de se administrar a dose seguinte) durante o tratamento de indução e variou entre 168 e 184 U/L (estudo MC-ASP.5/ALL).

Os níveis mínimos da atividade sérica foram determinados em 12 lactentes (idade desde o nascimento até um ano) com LLA de novo (estudo MC-ASP.6/INF). A mediana (intervalo) das atividades mínimas séricas da asparagina nos dias 18, 25 e 33 foram respectivamente de 209 (42 - 330) U/L, 130 (6 – 424) U/L e de 32 (1 – 129) U/L. O nível mediano da atividade mais baixo no dia 33, em comparação com as duas determinações anteriores, foi em parte devido ao fato de que esta última amostra de soro foi colhida 4 dias após a última infusão de asparaginase em vez de três dias, como nas outras ocasiões.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos não clínicos de toxicidade de dose repetida e de farmacologia de segurança em ratos não revelaram riscos especiais para o ser humano, exceto um efeito salurético ligeiro, embora significativo em doses inferiores à dose recomendada para doentes com LLA/LLB. Além disso, o valor do pH urinário e o peso relativo dos rins estavam aumentados em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

A evidência obtida de dados publicados com asparaginase demonstra que o potencial mutagênico, clastogênico e carcinogênico da asparaginase é insignificante.

A asparaginase causou um aumento da incidência de malformações (incluindo malformações do sistema nervoso central, sistema cardíaco e sistema esquelético) e morte fetal em doses que são semelhantes ou superiores às que são propostas clinicamente (numa base de U/m²) em várias espécies incluindo o camundongo, rato e/ou coelho.

• Bula do Profissional do Medicamento Spectrila^®.

Câncer, Leucemia Linfoblástica Aguda, Neoplasias