Bula do Artesunato + Mefloquina

Artesunato + Mefloquina é indicado para o tratamento de malária aguda, sem complicações, causada pelo Plasmodium falciparum. É indicada para casos de monoinfecção por P. falciparum, assim como para infecções mistas por Plasmodium vivax (com tratamento subsequente de suas formas hipnozoitas).

Artesunato + Mefloquina não é recomendado para tratamento em crianças com menos de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg.

A malária falciparum é uma doença grave, principalmente em viajantes, gestantes, crianças e naqueles com pouca ou nenhuma imunidade. Em caso de risco de morte do paciente, se existirem alternativas limitadas de medicamentos eficazes contra a malária, Artesunato + Mefloquina deve ser considerado como opção terapêutica mesmo na presença de contraindicações.

Artesunato + Mefloquina não deve ser administrado a pacientes com:

• Histórico de terapia recente com halofantrina;
• Histórico de doença psiquiátrica (depressão, distúrbio afetivo bipolar, neurose de ansiedade grave) – a Mefloquina pode precipitar ou exacerbar esses distúrbios;
• Epilepsia - Mefloquina pode aumentar o risco de convulsões;
• Hipersensibilidade conhecida à Mefloquina, ou compostos relacionados tais como a quinina;
• Hipersensibilidade conhecida ao Artesunato e outras artemisininas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes no primeiro trimestre de gravidez.

Você deve tomar os comprimidos Artesunato + Mefloquina inteiros, por via oral, com um pouco de líquido.

No caso de crianças que não sejam capazes de engolir comprimidos, este(s) deve(m) ser dissolvido(s) em uma colher de sopa com água para administração.

Posologia do Artesunato + Mefloquina

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Dose recomendada

A dose de Artesunato + Mefloquina se baseia em quatro categorias de peso-idade (Tabela 2). Para uma determinada categoria de dose, a dose efetiva mg/kg dada, será a melhor aproximação da dose-alvo de cada medicamento (4 mg/kg para Artesunato e 8 mg/kg para Mefloquina, correspondendo à dose total de 12 mg/kg e 24 mg/kg, respectivamente).

Tabela 2. Dose recomendada de Artesunato + Mefloquina para um tratamento de 3 dias, de acordo com quatro categorias de peso e idade

Peso (Kg)	Idade	Dose recomendada por 3 dias
5 a 8 kg	6 - 11 meses	1 comprimido de (25+50) mg em dose única diária
9 a 17 kg	1 - 5 anos	2 comprimidos de (25+50) mg em dose única diária
18 a 29 kg	6 - 11 anos	1 comprimido de (100+200) mg em dose única diária
≥ 30 kg	12 anos ou mais	2 comprimidos de (100+200) mg em dose única diária

No caso de haver possibilidade de pesar o paciente (adulto ou criança), a dose calculada por peso deve ser utilizada.

Artesunato + Mefloquina (25+50 mg) não é recomendado para tratamento em crianças com menos de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg. Em pacientes nos extremos de peso para suas faixas etárias (em caso de desnutrição ou obesidade), a dose deve ser ajustada com base no peso do paciente.

Em pacientes adultos pesando mais de 70 kg, deve ser prescrito a dose de três comprimidos de maior potência diariamente por três dias e aconselhar ao paciente a retornar se não houver melhora clínica dentro das primeiras 48 a 72 horas.

No curso de um tratamento completo, se não houver melhora dentro de 48–72 horas o paciente deve ser reavaliado.

Se ocorrer vômito dentro de 30 minutos da administração do medicamento, uma dose completa de Artesunato + Mefloquina deve ser administrada. Em caso de vômito ocorrido entre 30 min e 1 hora da tomada, meia dose de Artesunato + Mefloquina deve ser administrada.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Embora os dados disponíveis sejam limitados, nenhum ajuste à dose adulta é recomendado para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal e pacientes com insuficiência hepática moderada ou leve.

Em caso de superdose, os sintomas descritos em reações adversas podem ser mais pronunciados e sintomas cardíacos, hepáticos e neurológicos foram relatados. Pacientes devem ser monitorados por eletrocardiograma e observados quanto a sintomas neuropsiquiátricos por ao menos 24 horas. Suporte deve ser fornecido, conforme indicação clínica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi conduzido com Artesunato + Mefloquina.

Medicamentos Antimaláricos

Artesunato + Mefloquina não deve ser administrado juntamente com a halofantrina, pois é observado prolongamento fatal do intervalo QT com tratamento de halofantrina potenciado pela terapia concomitante de Mefloquina para malária falciparum.

Artesunato + Mefloquina pode ser dado três semanas após a halofantrina, para permitir tempo suficiente para eliminação da halofantrina. Se halofantrina for prescrita para pacientes que tenham recentemente recebido Artesunato + Mefloquina, é sugerido um intervalo de três meses.

Coadministração de Mefloquina e quinino produz um aumento modesto do intervalo QTc em pacientes e voluntários. Nestes últimos, o intervalo QTc não aumentou significativamente após administração de quinino ou Mefloquina de forma isolada. A importância destes dados não é clara e não existem provas de interação clínica adversa relevante entre esses compostos.

Uso concomitante de Mefloquina com a cloroquina ou quinino pode aumentar o risco de convulsões, existindo a possibilidade deste risco aumentado também se aplicar a associação Artesunato + Mefloquina.

Não há evidências de uma interação clinicamente significativa entre Artesunato, Mefloquina e arteméter-lumefantrina. Efeitos cardíacos adversos são improváveis com a coadministração de arteméter-lumefantrina e Artesunato + Mefloquina.

Anti-hipertensivos e Antiarrítmicos

Vários medicamentos de uso em patologias cardíacas (por exemplo, quinidina, amiodarona, sotalol, disopiramida) são conhecidos por prolongar o intervalo QTc. Existe a possibilidade teórica que este prolongamento possa ser aumentado pelo uso concomitante de Artesunato + Mefloquina.

O tratamento antimalárico com vários tipos de medicamentos, entre os quais Artesunato + Mefloquina, resulta em uma lentificação da frequência cardíaca relacionada à resolução do processo febril. Pacientes que estejam tomando drogas que reduzem a frequência cardíaca, por exemplo, digoxina, β-bloqueadores, verapamil, diltiazem, ivabradina podem ter uma resposta cardiovascular enfraquecida e um pulso basal mais lento comparado a indivíduos normais após a cura da malária.

Outros medicamentos que produzem prolongamento QTc

Vários medicamentos estão associados com o prolongamento de QTc, por exemplo, antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas, haloperidol, pimozida, terfenadina, astemizol, moxifloxacina, cisaprida, e metoclopramida. Há uma possibilidade teórica de que o prolongamento de QTc possa ser aumentado com o uso concomitante de Artesunato + Mefloquina.

Agentes antimicrobianos (exceto os antimaláricos)

Concentrações de Mefloquina são aumentadas com a coadministração de ampicilina e tetraciclina. As concentrações de Mefloquina são reduzidas com o uso concomitante com rifampicina.

Há um relato isolado de risco aumentado de arritmia ventricular com o uso concomitante de Mefloquina e uma nova quinolona, moxifloxacina. A moxifloxacina é conhecida por prolongar o intervalo QTc tanto em modelos clínicos como pré-clínicos. Existe uma possibilidade teórica de um prolongamento do intervalo de QTc e arritmias cardíacas com a coadministração de moxifloxacina e Artesunato + Mefloquina.

Anticonvulsivantes

Artesunato + Mefloquina não deve ser administrado a pacientes epiléticos. No entanto, se não houver outra escolha, profissionais de saúde devem estar cientes de que a Mefloquina reduz os níveis plasmáticos de anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico). Ajuste de dose do tratamento anticonvulsivo pode ser necessário com a administração de comprimidos de Artesunato + Mefloquina.

Vacinas

A Mefloquina pode causar atenuação da vacina oral de febre tifóide (Ty21). Especialistas recomendam a conclusão do curso de vacinação para febre tifóide antes de iniciar a profilaxia com a Mefloquina, com intervalos de tempo variando em um máximo de uma semana. Profissionais de saúde não devem atrasar o início de tratamento por malária falciparum com Artesunato + Mefloquina mesmo se o curso da vacina oral de febre tifóide não tenha sido terminado.

Resultados de Eficácia

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A combinação de Artesunato + Mefloquina é o regime de escolha atual em vários países do mundo. Há um crescente volume de informações sobre esta combinação em estudos na América Latina. Estudos realizados no Peru em 2000 apresentaram excelentes resultados de eficácia e boa tolerabilidade; um estudo repetido na mesma área demonstrou resultados consistentes após anos de implantação deste regime de tratamento. Um programa de farmacovigilância em andamento no Peru desde novembro de 2003 confirmou um bom perfil de tolerabilidade da combinação. Estudos clínicos em diferentes áreas de vigilância epidemiológica na Venezuela apresentaram índices de cura de 100%.

Como parte do desenvolvimento clínico dos comprimidos de Artesunato + Mefloquina, foi realizado um estudo aberto, randomizado, comparando a co-formulação com o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina (em comprimidos separados) para o tratamento de malária não complicada por P. falciparum em uma área de resistência a multi-medicamentos, na fronteira da Tailândia e Mianmar. Um total de 500 pacientes foi randomizado. Não houve diferenças significativas entre os regimes de tratamento nos índices de cura ajustados por PCR no Dia 63 (comprimidos de Artesunato + Mefloquina: 88.7%; combinação de Artesunato + Mefloquina em separado: 88.8%; p = 0.9697). A probabilidade de parasitas livres remanescentes no Dia 63 foi também analisada pelo método de KaplanMeier; não foram observadas diferenças significativas entre os regimes de tratamento (p= 0.6112). A diferença na proporção de pacientes com febre após o início do tratamento foi também comparada; nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre a co-formulação e a combinação de Artesunato + Mefloquina. Em análise dos dados do estudo publicados por Ashley et al. os índices de cura ajustadas por PCR no dia 63 dias foram de 91.9% (95% IC 88.2–95.6) no grupo recebendo o comprimido de Artesunato + Mefloquina e de 89.2% (85.0–93.4) no grupo tratado com combinação de Artesunato + Mefloquina em separado (P = 0.3).

Apesar dos critérios de inclusão deste estudo permitirem o recrutamento de pacientes com mais de 6 meses de idade, poucos pacientes com menos de 1 ano de idade foram incluídos (2 pacientes tratados com a co-formulação e 1 paciente com a combinação livre). Um total de 45 pacientes na faixa etária de 1.1 a 6 anos de idade foi incluído neste estudo (27 pacientes tratados com a co-formulação e 18 pacientes tratados com os medicamentos em separado). Um total de 35 pacientes com peso > 60 kg foi incluído neste ensaio (19 tratados com a co-formulação e 16 pacientes tratados com combinação em separado). Não houve diferença no padrão de resposta parasitológica nas diferentes categorias de idade e peso (embora os números sejam pequenos para tratamento estatístico).

Um estudo adicional, com desenho aberto e randomizado, avaliou a segurança, eficácia e perfil de farmacocinética dos comprimidos Artesunato + Mefloquina e o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina administrados como medicamentos em separado no tratamento de malária aguda não complicada por P. falciparum na Tailândia. Um total de 50 pacientes adultos com malária por P. falciparum foram recrutados e randomizados a um dos dois grupos de tratamento (25 pacientes por grupo). Não houve diferença estatística significativa entre os grupos tratados com a co-formulação e medicamentos separados com relação aos índices de cura parasitológica no 28º dia, a proporção de pacientes com parasitemia e febre e proporção de pacientes com gametócitos em cada visita.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O Artesunato é um derivado da artemisinina. Os derivados da artemisinina são os medicamentos mais ativos contra a malária atualmente disponíveis. Elas agem rapidamente e obtêm redução de índices de parasitas de 10⁴ -10⁵ por ciclo de vida assexuada.

O Artesunato e seu principal metabólito, a di-hidroartemisinina, são tóxicos aos parasitas de malária em concentrações nanomolares. O medicamento é absorvido prioritariamente por hemácias infectadas por parasitas, o que determina sua ação seletiva contra a malária. Esta absorção por hemácias infectadas é rápida e saturável, e, ao menos em parte, dependente de energia metabólica.

In vitro, o Artesunato demonstrou ampla especificidade, agindo em todos os estágios assexuados do P. falciparum

• Anéis, trofozoítas, esquizontes e formas jovens, mas não em gametócitos maduros.

A atividade das artemisininas é relacionada ao farmacóforo trioxano, no entanto, seu mecanismo de ação preciso em hemácias parasitadas não foi inteiramente elucidado. Experimentos recentes sugerem que a artemisinina é ativada inicialmente por ferro parasitário, resultando em inibição da Ca(2+)-ATPase (SERCA) PfATP6, existente no exterior do retículo sarco-endoplasmático do parasita.

A Mefloquina é um agente antimalárico com atividade esquizonticida altamente ativa, mas não gametocida. É ativa contra P. falciparum resistentes a cloroquina.

O mecanismo de ação exato da Mefloquina não é claro. Esta possui, no entanto, uma alta afinidade por membranas eritrocitárias, com atividade relacionada presumivelmente a sua interferência na polimerização de heme.

Para o tratamento de malária P. falciparum resistente, a Organização Munidal da Saúde recomenda o uso de um medicamento antimalárico convencional, como a Mefloquina, com um derivado da artemisinina, como o Artesunato. Ao combinar os medicamentos com diferentes modos de ação entre os quais um análogo da artemisinina, a eficácia melhora, o número de gametócitos se reduz, favorecendo uma possível redução na transmissão da malária, e o desenvolvimento de resistência ao medicamento pode ser adiado. Entre janeiro de 1992 e junho de 2005, 18 estudos clínicos foram realizados na fronteira TailândiaMianmar avaliando-se a segurança e eficácia das várias dosagens de Mefloquina em combinação com um derivado da artemisinina (Artesunato ou artemether) durante um dia ou mais, frequentemente durante três dias, no tratamento de malária P. falciparum sem complicações. Esta vasta experiência com a combinação de Artesunato + Mefloquina no tratamento da malária P. falciparum multi-resistente nas áreas de baixa transmissão da Tailândia Ocidental demonstrou índices altos de cura (>95%) mantidos durante mais de 10 anos, com redução dos níveis de transmissão e sensibilidade in vitro de Mefloquina aumentada.

Farmacocinética

O Artesunato administrado via oral é rapidamente metabolizado por esterases plasmáticas e intestinais no metabólito ativo, diidroartemisinina (DHA). Artesunato e DHA são absorvidos rapidamente no trato gastrointestinal. Sua biodisponibilidade é alta. A ligação protéica, principalmente à albumina, é relatada como sendo de 43% para DHA e 59% para Artesunato. A DHA é excretada principalmente pela urina, com menos de 1% de Artesunato não-modificado presente na urina e fezes.

A Mefloquina é absorvida no trato gastrointestinal, sendo ampla e rapidamente distribuída através do corpo. Os tempos médios para concentração máxima variam de 6 a 24 horas. Os níveis plasmáticos são mais elevados em pacientes com malária do que em indivíduos sadios. A Mefloquina está em 98% ligada às proteínas plasmáticas e é parcialmente metabolizada no fígado em carboxi-mefloquina e vários outros metabólitos. A Mefloquina tem uma meia-vida longa de 15- 33 dias. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, mas Mefloquina não-modificada (9%) é também encontrada na urina.

Um estudo farmacocinético de desenho cruzado em duas etapas com 24 voluntários normais foi realizado para avaliar a biodisponibilidade da co-formulação e combinação livre de Artesunato + Mefloquina. A tabela abaixo resume os parâmetros farmacocinéticos principais.

Tabela 1 ‐ Parâmetros farmacocinéticos

Parâmetro farmacocinético	AS (n=23)	DHA (n=24)	MQ (n=24)
Cmax (ng/ml) (média geométrica)	124.7	630.6	687.14
ASCo-t (ng hr/ml) (média geométrica)	105.21	1570.95	3.04E+05
Cmax normalizado (ng/ml) (média geométrica)	34.42	-	94.53
ASC0-t normalizado (ng/ml) (média geométrica)	29.03	-	4.183E+04
Tmax (h) (média)	0.61	1.43	37.04

AS = Artesunato; DHA = Dihidroartemisinina; MQ = Mefloquina.

A biodisponibilidade de AS/DHA foi semelhante em termos de velocidade e extensão da absorção após administração da co-formulação Artesunato + Mefloquina e da combinação de medicamentos em separado. A velocidade de absorção de Mefloquina demonstrou-se mais lenta com a coformulação, no entanto o total de exposição plasmática de Mefloquina foi comparável.

Dados de Segurança Pré-clínica

Abundantes infomações são disponíveis a respeito do uso clínico desta associação e estudos pré-clinicos dos compostos individuais. No curso do desenvolvimento desta co-formulação, no entanto, novos ensaios com 5 dias de administração em doses repetidas em cães e ratos foram realizados.

Nos estudos de dose repetida em ratos, demonstrou-se uma redução da ingesta alimentar, diminuição de peso corporal e diarreia. Em um dos estudos em ratos, foi observada degeneração hepática vacuolar e hemotoxicidade. Mortalidade isolada foi observada nos estudos com doses repetidas em ratos. Causa(s) de morte não foram totalmente explicadas, no entanto nenhum padrão claro de mortalidade foi observado.

Os dados compilados nos estudos toxicológicos em cães não demonstraram nehum achado notável. Apenas, e principalmente, vômitos e diarreia.

Genotoxicidade

Compostos individuais já haviam sido qualificados anteriormente com realização de testes de genotoxicidade. Não obstante, um conjunto completo de estudos foi realizado para Artesunato + Mefloquina administrados isoladamente e em combinação.

Nos testes Ames, na primeira experiência com TA98 com ausência de S9, a combinação de Artesunato + Mefloquina apresentou resultados positivos de mutagenicidade. Em dois experimentos subsequentes, os resultados foram negativos.

Testes de aberrações cromossômicas apresentaram resultados negativos. Um efeito dose-resposta não foi registrado. Nas condições do estudo, a Mefloquina isolada ou em combinação demonstrou aumento de aberrações cromossômicas na dose máxima administrada. Foi estabelecida uma margem de segurança satisfatória.

Avaliação de carcinogenicidade com a administração da Mefloquina durante 2 anos em ratos e camundongos não demonstrou aumento no número de tumores nos animais.

Estudos de Reprodução

Não foram realizados estudos de reprotoxicidade com a associação de Artesunato + Mefloquina. O Artesunato é embriotóxico em ratos, coelhos e macacos, não existindo margem de segurança estabelecida para absorção fetal.

Não há dados clínicos em pacientes sobre o efeito de alimentos na ação da Mefloquina quando administrada em combinação com o Artesunato. Embora haja um aumento significativo na ASC de Mefloquina com alimentos em voluntários saudáveis, esse efeito é menos evidente em pacientes.

• Bula do Profissional do Medicamento Farmanguinhos Artesunato + Mefloquina.

Infecção, Malária