Aripiprazol

Esquizofrenia¹

O Aripiprazol é indicado para o tratamento de esquizofrenia. A eficácia de Aripiprazol foi estabelecida em quatro estudos com duração entre 4 e 6 semanas. A eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo.

¹CID F20 – Esquizofrenia.

Transtorno Bipolar²

Monoterapia

O Aripiprazol é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I em adultos. A eficácia foi estabelecida em quatro estudos de monoterapia de 3 semanas. A eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo de monoterapia.

Terapia Adjuntiva

Aripiprazol é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem traços psicóticos. A eficácia foi estabelecida em um estudo de terapia adjuntiva de 6 semanas.

²CID F31 (exceto F31.3, F31.4, F31.5) – Transtorno afetivo bipolar.

O Aripiprazol é contraindicado para pacientes que são hipersensíveis ao Aripiprazol ou qualquer um dos seus excipientes. As reações variaram de prurido/urticária a anafilaxia.

Esquizofrenia

A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Aripiprazol é de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Aripiprazol tem sido avaliado sistematicamente e demonstrou ser eficaz em uma variação de dose entre 10 mg/dia e 30 mg/dia; no entanto, doses superiores a 10 mg/dia ou 15 mg/dia não foram mais eficazes. Em geral, aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes com esquizofrenia que permaneceram com sintomas estáveis ao receber outros medicamentos antipsicóticos por períodos de, no mínimo, três meses. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para 15 mg/dia de Aripiprazol ou placebo e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Troca de outros antipsicóticos

Não há dados coletados de forma sistemática para avaliar especificamente pacientes com esquizofrenia que tenham trocado outros antipsicóticos por Aripiprazol, ou dados relativos à administração concomitante com outros antipsicóticos. Ao passo que a descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior possa ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais pacientes. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Transtorno Bipolar

A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. Aripiprazol deve ser administrado independentemente das refeições. A dose pode ser elevada para 30 mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30 mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia no transtorno bipolar do tipo I foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes que permaneceram com sintomas estáveis ao receberem Aripiprazol (15 mg/dia ou 30 mg/dia, como monoterapia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para Aripiprazol ou placebo na mesma dose em que foram estabilizados e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da Dosagem

Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou hepática.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol concomitantemente a inibidores fortes de CYP3A4

Quando for indicada a administração concomitante de Aripiprazol com inibidores fortes de CYP3A4, como cetoconazol ou claritromicina, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida para a metade da dose habitual.

Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser então elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol concomitantemente a inibidores de CYP2D6 em potencial

Quando ocorrer a administração concomitante de Aripiprazol com inibidores de CYP2D6 em potencial, como quinidina, fluoxetina ou paroxetina, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida, no mínimo, até a metade de sua dose normal. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser então elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo indutores de CYP3A4 em potencial

Quando um indutor de CYP3A4 em potencial, como carbamazepina, é incluído na terapia com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando um indutor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida para 10 mg ou 15 mg.

Ajuste de dosagem para pacientes metabolizadores pobres de substratos de CYP2D6

A dose habitual de aripiprazol deve ser reduzida pela metade em pacientes metabolizadores pobres de substratos de CYP2D6. Ajustes adicionais podem ser necessários com base na avaliação clínica.

Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos de Aripiprazol administrados por vias não recomendadas. Dessa forma, para a segurança e eficácia da apresentação farmacêutica, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Em virtude dos efeitos principais de Aripiprazol sobre o sistema nervoso central, deve-se ter cautela quando Aripiprazol for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central.

Devido ao seu antagonismo do receptor alfa adrenérgico, Aripiprazol possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aripiprazol

Aripiprazol não é um substrato das enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1. Aripiprazol também não sofre glicuronidação direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol com inibidores ou indutores dessas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável.

CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol. Os agentes indutores de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de Aripiprazol e redução nos níveis séricos. Inibidores de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol e causar elevação nos níveis séricos.

Cetoconazol e outros inibidores de CYP3A4

A coadministração de cetoconazol (200 mg/dia por quatorze dias) com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol elevou a AUC de Aripiprazol e de seu metabólito ativo em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose mais alta de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudado. Quando cetoconazol é administrado concomitantemente com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida para a metade de sua dose normal. Espera-se que outros inibidores fortes de CYP3A4 (itraconazol) tenham efeitos similares e necessitem de reduções semelhantes na dose; inibidores moderados (eritromicina, suco de toranja [grapefruit, em inglês]) não foram estudados. Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser elevada.

Quinidina e outros inibidores de CYP2D6

A coadministração de uma dose única de 10 mg de Aripiprazol com quinidina (166 mg/dia por treze dias), um potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de Aripiprazol em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol, em 35%. A dose de Aripiprazol deve ser reduzida para a metade de sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente com Aripiprazol. Espera-se que outros inibidores significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser elevada.

Carbamazepina e outros indutores de CYP3A4

A coadministração de carbamazepina (200 mg, duas vezes ao dia), um indutor potente de CYP3A4, com Aripiprazol (30 mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores da C_máx e AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol. Quando carbamazepina é adicionada à terapia com Aripiprazol, a dose deste deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia combinada, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida.

Potencial de Aripiprazol afetar outras drogas

Há baixa probabilidade de Aripiprazol causar interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo, doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol não apresentaram efeito significativo no metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4 (dextrometorfano). Além disso, Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol não apresentaram potencial para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.

Não foram observados efeitos de Aripiprazol sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Não houve diferença significativa entre Aripiprazol administrado concomitantemente com etanol e placebo coadministrado com etanol sobre o desempenho das habilidades motoras totais ou sobre as respostas a estímulos em indivíduos saudáveis. Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aripiprazol.

Drogas sem interações clinicamente importantes com Aripiprazol

Famotidina

A coadministração de Aripiprazol (em uma dose única de 15 mg) com uma dose única de 40 mg do antagonista de H2, famotidina, um bloqueador potente do ácido gástrico, reduziu a solubilidade de Aripiprazol e, consequentemente, sua taxa de absorção, reduzindo em 37% e 21% a C_máx de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol, respectivamente, e em 13% e 15% a extensão de absorção (AUC), respectivamente.

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol quando administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato

Quando valproato (500 mg/dia – 1500 mg/dia) e Aripiprazol (30 mg/dia) foram administrados concomitantemente, a C_máx e a AUC de Aripiprazol no estado de equilíbrio foram reduzidas em 25%. Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol quando administrado concomitantemente ao valproato. Quando Aripiprazol (30 mg/dia) e valproato (1000 mg/dia) foram administrados concomitantemente, no estado de equilíbrio não houve alterações clinicamente significativas na C_máx ou AUC de valproato. Não é necessário ajuste na dosagem de valproato quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol.

Lítio

Uma interação farmacocinética entre Aripiprazol e lítio é improvável em virtude deste último não se ligar a proteínas plasmáticas, não ser metabolizado e ser quase que totalmente excretado inalterado na urina. A coadministração de doses terapêuticas de lítio (1200 mg/dia – 1800 mg/dia) por vinte e um dias com Aripiprazol (30 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol ou de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (C_máx e AUC tiveram elevação inferior a 20%).

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol quando administrado concomitantemente a lítio. A coadministração de Aripiprazol (30 mg/dia) com lítio (900 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do lítio. Não é necessário ajuste na dosagem de lítio quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol.

Lamotrigina

A coadministração entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de doses orais de Aripiprazol por quatorze dias a pacientes com transtorno bipolar do tipo I não apresentou efeitos sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio entre 100 mg/dia e 400 mg/dia de lamotrigina, um substrato da UDP - glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste na dosagem de lamotrigina quando Aripiprazol for incluído na terapia com lamotrigina.

Dextrometorfano

Aripiprazol a doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia por quatorze dias não apresentou efeito sobre a O-dealquilação de dextrometorfano ao seu metabólito principal, dextrorfano, uma via dependente da atividade de CYP2D6. Aripiprazol também não apresentou efeito sobre a N-demetilação de dextrometorfano ao seu metabólito 3-metoximorfinano, uma via dependente da atividade de CYP3A4. Não é necessário ajuste na dosagem de dextrometorfano quando administrado concomitantemente a Aripiprazol.

Varfarina

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol por quatorze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de R-varfarina e S-varfarina ou sobre o ponto final da farmacodinâmica da Razão Normalizada Internacional, indicando ausência de efeito clinicamente relevante de Aripiprazol sobre o metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou sobre a ligação de varfarina à proteínas plasmáticas de alta afinidade. Não é necessário ajuste na dosagem de varfarina quando administrada concomitantemente a Aripiprazol.

Omeprazol

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol por quinze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste na dosagem de omeprazol quando administrado concomitantemente a Aripiprazol.

Anormalidades em testes laboratoriais

Uma comparação entre grupos em estudos de três a seis semanas e controlados por placebo em adultos não revelou diferenças medicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre Aripiprazol e placebo na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

Em um estudo de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo, não foram observadas diferenças medicamente importantes entre os pacientes recebendo Aripiprazol e aqueles recebendo placebo na alteração média a partir da linha basal nos valores de prolactina, glicose em jejum, triglicérides, HDL, LDL ou colesterol total.

Alterações no ECG

Comparações entre grupos para a análise conjunta de estudos controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia e mania bipolar não revelaram diferenças significativas entre Aripiprazol oral e placebo na proporção de pacientes apresentando alterações potencialmente importantes nos parâmetros do ECG.

Aripiprazol foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo.

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças farmacocinéticas significativas entre fumantes e não fumantes.

Resultados de Eficácia

Esquizofrenia

A eficácia de Aripiprazol no tratamento de esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados por placebo, em pacientes hospitalizados com recidiva aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro dos cinco estudos foram capazes de distinguir Aripiprazol do placebo, exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram desenhados para permitir uma comparação entre Aripiprazol e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para Aripiprazol, quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade, desconfiança/perseguição e hostilidade).

A subescala negativa da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas negativos de esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, relacionamento insatisfatório, afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento estereotipado). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente familiar com manifestações de esquizofrenia acerca do estado clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n= 414) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (15 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Além disso, a dose de 15 mg foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n= 404) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (20 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Em um estudo de seis semanas (n= 420) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (10 mg/dia, 15 mg/dia ou 20 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n= 367) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (2 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia) ao placebo, a dose de 10 mg de Aripiprazol foi superior ao placebo na classificação total da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não demonstraram superioridade ao placebo na medição primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n= 103) para comparação de Aripiprazol na faixa entre 5 mg/dia e 30 mg/dia ao placebo, o Aripiprazol foi diferente do placebo de forma significativa apenas em uma análise de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo ou raça.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que eram estáveis com relação ao histórico e aos sintomas com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados para 15 mg/dia de Aripiprazol ou placebo por até 26 semanas de observação para recidiva. A recidiva durante a fase duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ≥ 5 (piora mínima), pontuações ≥ 5 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ≥ 20% na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15 mg/dia de Aripiprazol apresentaram um tempo significativamente maior até a recidiva nas 26 semanas subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo.

Transtorno Bipolar

Monoterapia

A eficácia de Aripiprazol no tratamento agudo de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três semanas controlados por placebo em pacientes hospitalizados que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas maníacos foi a escala de classificação de sintomas maníacos Y-MRS (Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário fundamental foi a classificação da Impressão Clínica Global - Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por placebo (n= 268; n= 248; n= 480; n= 485), os quais avaliaram Aripiprazol na faixa entre 15 mg e 30 mg uma vez ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30 mg/dia nos outros dois estudos), Aripiprazol foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y- RS e da pontuação da Escala de Gravidade da Doença pela CGI-BP (mania). Em dois estudos com uma dose inicial de 15 mg/dia, 48% e 44% dos pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos com uma dose inicial de 30 mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam 30 mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco ou misto recente, que haviam sido estabilizados no Aripiprazol aberto e que mantiveram uma resposta clínica por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em Aripiprazol aberto (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de Aripiprazol recebida enquanto estavam no final do período de estabilização e manutenção, ou para placebo.

Eles foram então monitorados quanto a recidivas maníacas ou depressivas. Durante a fase de randomização, o Aripiprazol foi superior ao placebo no tempo até o número de recidivas afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas foi decorrente mais de sintomas maníacos do que de depressivos. Não há dados suficientes para saber se Aripiprazol é eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo; no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças intergrupais.

Terapia Adjuntiva

A eficácia de Aripiprazol adjuntiva com lítio ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado por placebo (n= 384), com uma fase de duas semanas de monoterapia com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I. Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L) ou valproato (50 μg/mL a 125 μg/mL) abertos a níveis séricos terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta inadequada (melhora na pontuação total da YMRS ≥16 e ≤25%) a lítio ou valproato foram randomizados para receber Aripiprazol (15 mg/dia ou elevação para 30 mg/dia logo no dia 7) ou placebo como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato abertos.

Na fase controlada por placebo de seis semanas, o Aripiprazol adjuntivo iniciado a 15 mg/dia com lítio ou valproato concomitante (em uma faixa terapêutica de 0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L ou 50 μg/mL a 125 μg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato com placebo adjuntivo na redução da pontuação total da Y-MRS e na pontuação da Gravidade da Enfermidade pela CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma forma estavam na dose de 15 mg/dia no endpoint de seis semanas.

Características Farmacológicas

Descrição

O Aripiprazol é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação do Aripiprazol, como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do Aripiprazol é mediada por uma combinação da atividade agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT 2A podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos de Aripiprazol (por ex., hipotensão ortostática observada com o Aripiprazol pode ser explicada por sua atividade antagonista nos receptores adrenérgicos alfa-1).

Farmacodinâmica

O Aripiprazol apresenta grande afinidade com os receptores D2 e D3 de dopamina, e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM e 3,4 nM, respectivamente), afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM e 61 nM, respectivamente) e afinidade moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98 nM). O Aripiprazol não apresenta afinidade relevante com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50 > 1000 nM). Aripiprazol age como agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina.

Farmacocinética

A atividade de Aripiprazol é principalmente devida à droga inalterada, Aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-Aripiprazol, que demonstrou afinidade com os receptores D2 similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol, respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol é previsível a partir da farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Aripiprazol é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol é feita predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.

Absorção

O Aripiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Aripiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do comprimido de Aripiprazol 15 mg com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a C_máx ou AUC (Área Sob a Curva) de Aripiprazol ou seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol, mas retardou o T_máx em 3 horas para o Aripiprazol e 12 horas para o dehidro-Aripiprazol.

Distribuição

O volume da distribuição no estado de equilíbrio de Aripiprazol após a administração intravenosa é alto (404 L ou 4,9 L/kg), indicando distribuição extravascular extensiva. Em concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol e seu metabólito principal a proteínas séricas, principalmente albumina, é superior a 99%. Em voluntários humanos adultos que receberam entre 0,5 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol por 14 dias, houve uma ocupação do receptor D2 dependente da dose, indicando penetração cerebral do Aripiprazol em humanos.

Metabolismo e Eliminação

O Aripiprazol é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação de Aripiprazol, e a N-dealquilação é catalisada pela CYP3A4. O Aripiprazol é a porção ativa predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, o dehidro-Aripiprazol, o qual é o metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de Aripiprazol no plasma.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30 mL/min), a C_máx de Aripiprazol (administrado em uma dose única de 15 mg) e de dehidro-Aripiprazol aumentou em 36% e 53%, respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol e 7% maior para o dehidro-Aripiprazol. A excreção renal de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol inalterados é inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de dose única (15 mg de Aripiprazol) em indivíduos com graus variáveis de cirrose hepática (Classes Child-Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol, em comparação a indivíduos saudáveis, aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Não foi necessário ajuste da dose em nenhuma dessas diferenças.

Sexo

A C_máx e a AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol, são de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e, equivalentemente, o clearance oral aparente de Aripiprazol é menor nas mulheres. No entanto, essas diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Apesar de não ter sido conduzido um estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre a disposição de Aripiprazol, a avaliação farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças relacionadas à raça clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol. Não há recomendação de ajuste de dose com base na raça.

Tabagismo

Com base em estudos com enzimas hepáticas humanas in vitro, o Aripiprazol não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Por isso, o tabagismo não deve apresentar efeito sobre a farmacocinética de Aripiprazol. De forma consistente com esses resultados in vitro, a avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças significativas na farmacocinética entre fumantes e não fumantes. Não há recomendação de ajuste de dose com base no tabagismo.

Aripiprazol pode ser administrado com ou sem alimentos.

• Bula do Profissional do Medicamento Aristab.