Bula do Apretude

Indicado como medicamento preventivo, como parte de uma estratégia de prevenção combinada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), na profilaxia préexposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 adquirido sexualmente em adultos e adolescentes acima de 12 anos pesando pelo menos 35 kg e com risco aumentado de adquirir a infecção.

Para entendimento de contextos de risco aumentado de aquisição do HIV-1, devem ser considerados entre outros, mas não restrito aos seguintes aspectos:

• Repetição de práticas sexuais anais ou vaginais com penetração sem o uso de preservativo;
• Frequência de relações sexuais com parcerias eventuais;
• Quantidade e diversidade de parcerias sexuais;
• Histórico de episódios de DST (doenças sexualmente transmissíveis);
• Busca repetida por profilaxia pós-exposição (PEP);
• Contextos de relações sexuais em troca de dinheiro, objetos de valor, drogas, moradia, entre outros serviços;
• Chemsex: prática sexual sob a influência de drogas psicoativas (metanfetaminas, gamahidroxibutirato – GHB, midomafetamina – MDMA, cocaína, poppers, entre outras) com a finalidade de melhorar ou facilitar as experiências sexuais.

Hipersensibilidade a qualquer componentes da fórmula.

A injeção de cabotegravir deve ser administrada por um profissional de saúde.

Ao administrar a injeção de cabotegravir, os profissionais de saúde devem levar em consideração o IMC do paciente para garantir que o comprimento da agulha seja suficiente para atingir o músculo glúteo.

Adultos e adolescentes acima de 12 anos com peso mínimo de 35 kg.

O médico e o paciente podem escolher prosseguir diretamente para a terapia injetável.

Alternativamente, os comprimidos orais de cabotegravir podem ser usados como introdução oral antes do início da injeção de cabotegravir para avaliar a tolerabilidade ao cabotegravir.

O uso de cabotegravir sem introdução oral não foi avaliado nos estudos clínicos principais, entretanto os dados desses estudos indicam que a introdução oral não é necessária para garantir a exposição plasmática adequada de cabotegravir.

Injeções de Início

A dose inicial recomendada de cabotegravir injetável é uma injeção intramuscular única de 3 mL (600 mg). Se a introdução oral for usada, a primeira injeção deve ser planejada para o último dia da introdução oral ou dentro de 3 dias depois disso.

Um mês depois, uma segunda injeção intramuscular de 3 mL (600 mg) deve ser administrada. Os pacientes podem receber a segunda injeção de iniciação de 3 mL (600 mg) até 7 dias antes ou após a data da administração agendada.

Injeções de Continuação

Após a segunda injeção de iniciação, a dose recomendada da injeção de continuação de cabotegravir é uma injeção intramuscular única de 3mL (600 mg) administrada a cada 2 meses. Os pacientes podem receber injeções até 7 dias antes ou depois da data da administração agendada.

Tabela 8. Cronograma de administração intramuscular recomendado.

Dose perdida

O cumprimento do cronograma de administração da injeção é fortemente recomendado.

Os pacientes que perderem uma visita de injeção agendada devem ser reavaliados clinicamente e um teste de HIV realizado para garantir que o reinício da profilaxia pré-exposição seja apropriado.

Consulte a Tabela 9 para recomendações de administração após uma injeção perdida.

Se não for possível evitar um atraso de mais de 7 dias para uma visita de injeção agendada, comprimidos de cabotegravir (30 mg) podem ser usados uma vez por dia para substituir uma visita de injeção agendada. Para durações de profilaxia com cabotegravir oral superiores a dois meses, um regime alternativo é recomendado.

A primeira dose de cabotegravir oral deve ser administrada dois meses (+/- 7 dias) após a última dose de cabotegravir injetável. A administração de injeção deve ser planejada para retomar no último dia de cabotegravir oral ou dentro de 3 dias, desde então, conforme recomendado na Tabela 9.

Tabela 9. Recomendações de administração de injeção após injeções perdidas ou após cabotegravir oral para substituir uma injeção.

Adolescentes e Crianças

A segurança e a eficácia do cabotegravir em crianças e adolescentes abaixo de 12 anos e com peso inferior à 35 kg não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico em pacientes idosos. Existem dados limitados disponíveis sobre uso de cabotegravir em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve a grave e que não estejam em diálise.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Pontuação de Child-Pugh A ou B). O cabotegravir não foi estudado em pacientes com insuficiência. Hepática grave (Pontuação de Child-Pugh C).

Instruções da injeção para uso

Visão geral

Cabotegravir é uma suspensão que não precisa de outra diluição ou reconstituição.

Cabotegravir é apenas para uso intramuscular e deve ser administrado nos glúteos.

Nota: O local do ventroglúteo é recomendado.

Sua embalagem contém:

1 frasco de cabotegravir.

Nota: Considere a constituição física do paciente (IMC) e use o julgamento médico para selecionar um comprimento apropriado da agulha de injeção.

Para preparar a injeção:

• 1 seringa Luer-Lock (5mL).
• 1 agulha de aspiração Luer-Lock ou dispositivo de aspiração (para extrair a suspensão).

Para administrar a injeção:

• 1 agulha Luer-Lock adicional (use agulha de segurança, se disponível) de calibre 23, 1,5 polegadas.
• Considere a estrutura física do paciente, bem como a avaliação médica para selecionar o comprimento de agulha de injeção apropriado.

Você também vai precisar:

• Luvas não estéreis.
• Lenços com álcool.
• Gazes.
• Um recipiente adequado para objetos cortantes.

Antes da administração:

Certifique-se de que o frasco-ampola se encontrava armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após realizar a aspiração do medicamento para a seringa, a medicação pode permanecer na mesma por até 2 horas antes de injeção. As seringas cheias não devem ser colocadas na geladeira. Se o medicamento permanecer na seringa por mais de 2 horas, a seringa cheia e a agulha devem ser descartadas.

Preparo

1. Inspecione o frasco.
   
   • Verifique se a data de validade não expirou.
   • Inspecione o frasco imediatamente. Se ver  partículas estranhas, não use o produto. 
   • Não use  medicamento se a data da validade estiver vencida.
   • Nota: O frasco de cabotegravir tem uma tonalidade marrom no vidro.
2. Agite vigorosamente.
   
   • Segure o frasco firmemente e agite vigorosamente por 10 segundos.
   • Inverta o frasco e verifique a ressuspensão. Ela deve parecer uniforme. Se a suspensão não estiver uniforme, agite o frasco novamente.
   • Também é normal ver pequenas bolhas de ar.
3. Retire a tampa do frasco.
   
   • Retire a tampa do frasco.
   • Limpe o tampão de borracha com um lenço embebido em álcool.
   • Não permita que nada toque na tampa de borracha depois de limpá-la.
4. Preparar a seringa.
   
   • Retire a seringa da embalagem.
   • Conecte a agulha de aspiração à seringa.
   • Aspire 1mL de ar para dentro de seringa. Isso facilitará a retirada do líquido mais tarde.
5. Aspire a dose lentamente.
   
   • Conecte a agulha / seringa ao frasco-ampola.
   • Injetar 1mL de ar de dentro da seringa (realizado na etapa anterior) para dentro do frasco.
   • Retire lentamente o máximo possível do medicamento para a seringa. Pode ter mais medicamento do que a quantidade da dose.
   • Nota: Verifique se a suspensão parece uniforme e com coloração branca e rosa claro.
6. Conecte a agulha de aplicação.
   
   • Retire a seringa do frasco.
   • Abra a embalagem da agulha parcialmente para expor a base da agulha.
   • Mantendo a seringa na posição vertical, gire firmemente a seringa na agulha.
   • Retire a embalagem da agulha.
7. Prepare o local da injeção.
   
   • A injeção deve ser administrada no glúteo. Selecione as seguintes áreas para injeção:
     • Ventroglútea, como mostrado (recomendado).
     • Dorsoglúte (quadrante superior externo).
     • Nota: Apenas para uso intramuscular.
     • Não injete por via intravenosa.
8. Retire o líquido extra da seringa.
   
   • Segure a seringa com a agulha apontando para cima. Pressione o êmbolo até a marca de administração de 3 mL para remover o líquido extra a quaisquer bolhas de ar.
   • Nota: limpe o local da injeção com um lenço embebido em álcool. Deixe a pele secar ao ar antes de continuar.
9. Estique a pele.
   
   • Use a técnica de injeção em Z para minimizar o vazamento do medicamento do local da injeção.
   • Arraste firmemente a pele cobrindo o local da injeção, deslocando-o em cerca de 2,5cm (uma polegada).
   • Mantenha-o nesta posição para a injeção.
10. Injete a dose.
    
    • Insira a agulha na sua profundidade total ou profundidade suficiente para alcançar o músculo.
    • Ainda segurando a pele esticada - pressione lentamente o êmbolo todo para baixo.
    • Verifique se a seringa está vazia.
    • Retire a agulha e solte a pele esticada imedicatamente.
11. Avalie o local da injeção.
    
    • Aplique a pressão no local de injeção usando uma gaze.
    • Um pequeno curativo pode ser usado se ocorrer um sangramento.
    • Não massageie a área.
12. Descarte com segurança.
    
    • Descarte as agulhas, seringas e frascos usados de acordo com as normas de biossegurança.

Perguntas e Respostas

Quanto tempo o medicamento pode ficar na seringa?

É melhor injetar o medicamento (temperatura ambiente) o mais rápido possível após a sua preparação. No entanto, o medicamento pode permanecer na seringa por até 2 horas antes da injeção.

Se o medicamento permanecer na seringa por mais de 2 horas, a seringa cheia e a agulha devem ser descartadas.

Por que preciso injetar ar no frasco-ampola?

Injetar 1mL de ar no frasco-ampola facilita a aspiração do medicamento para dentro da seringa.

Sem o ar, algum líquido pode fluir de volta para o frasco-ampola involuntariamente, deixando menos medicamento do que o pretendido na seringa.

Por que a abordagem de administração ventroglútea é recomendada?

A abordagem ventroglútea, no músculo glúteo médio, é recomendada porque está localizada longe dos principais nervos e vasos sanguíneos. Uma abordage, dorsoglútea no músculo glúteo máximo é aceitável, se preferida pelo profissional da saúde. A injeção não deve ser administrada em qualquer outro local.

Dosagem

A terapia deverá ser iniciada por um médico com experiência no tratamento e prevenção da infecção por HIV.

Antes de iniciar a utilização do cabotegravir, os indivíduos devem ter um teste de HIV-1 negativo documentado, de acordo com as diretrizes aplicáveis , bem como o médico deve selecionar cuidadosamente os pacientes que concordam com o esquema de injeção exigido e aconselhá-los periodicamente sobre a importância da adesão às consultas agendadas e à terapia de prevenção propriamente dita, no intuito de ajudar tanto a reduzir o risco de adquirir a infecção pelo HIV-1 quanto também o risco de desenvolvimento de resistência.

Não foram realizados estudos de interação. Uma vez que se trata de uma proteína humana recombinante, a alfassebelipase é um candidato improvável às interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 ou a outras interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.