Anlodipino + Benazepril (15)

Indicado no tratamento da hipertensão arterial.

Anlodipino + Benazepril é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao benazepril ou a qualquer outro inibidor da ECA ou ao anlodipino. 

Este medicamento deve ser administrado somente pela via recomendada (via oral) para evitar riscos desnecessários. 

O anlodipino é eficaz no tratamento da hipertensão em doses de 2,5 – 10 mg enquanto o benazepril é eficaz em doses de 10 – 80 mg. Nos testes clínicos da terapia combinada de anlodipino / benazepril, usando doses de anlodipino de 2,5 – 10 mg e doses de benazepril de 10 – 20 mg, os efeitos anti-hipertensivos aumentaram com o aumento da dose de anlodipino em todos os grupos de pacientes, e os efeitos aumentaram com o aumento da dose de benazepril nos grupos de pacientes não-negros. Todos os grupos de pacientes se beneficiaram com a redução do edema induzida pelo anlodipino.

Os riscos do benazepril são geralmente independentes da dose; os do anlodipino são uma mistura de fenômenos dependentes da dose (principalmente edema periférico) e fenômenos não dependentes da dose, o primeiro muito mais comum do que o segundo.

Quando o benazepril é adicionado ao regime do anlodipino, a incidência de edema é substancialmente reduzida. A terapia com qualquer combinação de anlodipino e benazepril será então associada com o início dos riscos independentes da dose, mas a incidência de edema geralmente será menor do que a vista com doses similares (ou maiores) da monoterapia com anlodipino. 

Guia de titulação da dose de acordo com o efeito clínico

Um paciente cuja pressão sanguínea não é adequadamente controlada apenas com o anlodipino (ou outra diidropiridina) pode mudar para a terapia combinada com Anlodipino + Benazepril. Não se espera que a adição do benazepril ao tratamento com o anlodipino forneça efeito anti-hipertensivo adicional aos pacientes negros. Entretanto, todos os grupos de pacientes se beneficiam da redução do edema induzida pelo anlodipino. A dosagem deve ser guiada pela resposta clínica; os níveis de equilíbrio de benazepril e de anlodipino serão alcançados após aproximadamente 2 e 7 dias de tratamento, respectivamente. 

Nestes pacientes cujas pressões sanguíneas são adequadamente controladas com anlodipino, mas que apresentam edema intolerável, a terapia combinada pode alcançar controle da pressão sanguínea similar (ou melhor) sem edema. Especialmente em pacientes não-negros, pode ser prudente minimizar o risco de resposta excessiva pela redução da dose do anlodipino conforme o benazepril for adicionado ao tratamento. 

Terapia de reposição

Por conveniência, os pacientes recebendo anlodipino e benazepril em comprimidos separados podem preferir receber as cápsulas de Anlodipino + Benazepril contendo a mesma combinação de doses. 

Uso em pacientes com distúrbios metabólicos

O tratamento com Anlodipino + Benazepril não necessita monitoramento constante da função renal, contanto que a depuração de creatinina do paciente seja > 30 ml/min/1,73 m² (creatinina sérica aproximadamente ≤ 3 mg/dl ou 265 µmol/l). Em pacientes com insuficiência renal mais severa, a dose inicial recomendada de benazepril é de 5 mg. Anlodipino + Benazepril não é recomendado para estes pacientes. 

Em pacientes de baixa estatura, idosos, frágeis ou com distúrbios hepáticos, recomenda-se dose inicial de anlodipino, como monoterapia ou como componente de terapia combinada, de 2,5 mg. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 

Diuréticos

Pacientes sob tratamento com diuréticos, especialmente aqueles para os quais a terapia foi recentemente instituída, podem ocasionalmente apresentar uma redução excessiva da pressão sanguínea após início da terapia com Anlodipino + Benazepril. A possibilidade dos efeitos hipotensivos com Anlodipino + Benazepril pode ser minimizada tanto pela descontinuação do diurético quanto pelo aumento da ingestão de sal antes do início do tratamento com Anlodipino + Benazepril. 

Suplementos de potássio e diuréticos poupadores de potássio

O benazepril pode atenuar a perda de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos. Os diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou suplementos de potássio podem aumentar o risco de hipercalemia. Se o uso concomitante destes agentes for indicado, eles devem ser dados com cautela e o potássio sérico do paciente deve ser monitorado com frequência. 

Lítio

Níveis séricos de lítio aumentados e sintomas de toxicidade por lítio têm sido relatados em pacientes sob tratamento com inibidores da ECA durante terapia com lítio. Anlodipino + Benazepril e lítio devem ser coadministrados com cautela e recomenda-se monitoração frequente dos níveis séricos de lítio. 

Outros

O benazepril tem sido usado concomitantemente com anticoagulantes orais, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agentes bloqueadores de cálcio, cimetidina, diuréticos, digoxina, hidralazina e naproxeno sem evidência de interações adversas clinicamente importantes. 

Em estudos clínicos, o anlodipino tem sido administrado de maneira segura com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da ECA, nitratos de ação prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, varfarina, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais, antibióticos e drogas hipoglicemiantes orais. 

Dados in vitro em plasma humano indicaram que o anlodipino não tem efeito na ligação às proteínas das drogas testadas (digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina). Estudos especiais indicaram que a coadministração de anlodipino com digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a depuração renal de digoxina em voluntários normais; que a coadministração com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino; e que a coadministração com varfarina não alterou o tempo de resposta da protrombina induzida pela varfarina. 

Eletrólitos séricos

Ver Precauções. 

Creatinina

Aumentos secundários reversíveis na creatinina sérica foram observados em pacientes com hipertensão essencial tratados com benazepril + anlodipino. Aumento na creatinina ocorre mais comumente em pacientes com insuficiência renal ou naqueles pré-tratados com um diurético e, com base na experiência com outros inibidores da ECA, espera-se que seja especialmente comum em pacientes com estenose arterial renal.

Outros (relação causal desconhecida)

Alterações clinicamente importantes nos testes padrões de laboratório são raramente associados à administração de benazepril + anlodipino. Elevações da bilirrubina sérica e ácido úrico têm sido reportadas como incidentes dispersos de elevações nas enzimas hepáticas. 

Resultados de eficácia

No estudo ACCOMPLISH, Jamerson K e cols. (2008) avaliaram, em estudo randomizado e duplo cego, 11505 pacientes hipertensos com elevado risco cardiovascular que recebeu tratamento com benazepril em combinação com o anlodipino versus benazepril combinado com hidroclorotiazida. Após um acompanhamento de 36 meses, concluiu-se que a combinação benazepril/ anlodipino foi superior a combinação benazepril/hidroclorotiazida na redução de eventos cardiovasculares (p. ex. morte por evento cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina, ressuscitação após parada cardíaca e revascularização coronariana) em pacientes hipertensos com elevado risco para tais eventos. 

Fogari R (1997) e cols. comparou a combinação de benazepril e anlodipino versus monoterapia com benazepril e seu efeitos na excreção urinária de albumina em pacientes hipertensos diabéticos tipo II e com quadro de microalbuminúria, durante um período de 6 meses. Concluiu-se que a combinação de benazepril e anlodipino produziu uma redução maior na excreção urinária de albumina, aumentando o clearance da creatinina.

Características Farmacológicas

O benazeprilato, metabólito ativo de benazepril, é um inibidor da enzima conversora de angiotensina que não contém o grupo sulfidrila. O benazepril é convertido à benazeprilato por clivagem hepática do grupo éster. 

O besilato de anlodipino é o sal besilato do anlodipino, um bloqueador dos canais de cálcio da classe diidropiridina. 

Anlodipino + Benazepril é uma combinação de besilato de anlodipino e cloridrato de benazepril. As cápsulas são formuladas em três diferentes concentrações para administração oral com uma associação de besilato de anlodipino equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de anlodipino com 10 mg ou 20 mg de cloridrato de benazepril resultando nas seguintes combinações: 2,5 mg + 10 mg, 5 mg + 10 mg e 5 mg + 20 mg. 

O benazepril e o benazeprilato inibem a enzima conversora de angiotensina (ECA) em humanos e animais. A ECA é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I para a substância vasoconstritora angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal. A inibição da ECA resulta na diminuição plasmática de angiotensina II, que leva à diminuição da atividade vasopressora e à diminuição da secreção de aldosterona.

A diminuição da aldosterona pode resultar em um pequeno aumento de potássio sérico. Pacientes hipertensos tratados com benazepril e anlodipino por até 56 semanas tiveram elevações do potássio sérico de até 0,2 mEq/L. Em estudos em animais, o benazepril não teve efeito inibitório na resposta vasopressora causada pela angiotensina II e não interferiu nos efeitos hemodinâmicos dos neurotransmissores autônomos acetilcolina, epinefrina e norepinefrina. 

A ECA é idêntica à quininase, uma enzima que degrada a bradicinina. O papel dos níveis aumentados de bradicinina, um potente peptídeo vasopressor, nos efeitos terapêuticos de Anlodipino + Benazepril permanece desconhecido. Apesar do mecanismo pelo qual o benazepril diminui a pressão sanguínea ser atribuído ao sistema renina-angiotensina-aldosterona, o benazepril tem um efeito anti-hipertensivo mesmo em pacientes com hipertensão com baixo nível de renina. 

O anlodipino é um bloqueador de canal de cálcio da classe diidropiridina (antagonista do íon cálcio ou bloqueador do canal lento) que inibe o influxo transmembrana de íons cálcio para o músculo liso vascular e o músculo cardíaco. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de diidropiridina como não-diidropiridina.

Os processos de contração do músculo cardíaco e do músculo liso vascular são dependentes do movimento dos íons cálcio extracelulares para dentro dessas células através de canais específicos do íon. O anlodipino inibe seletivamente o influxo de íon cálcio através das membranas da célula, com efeito maior nas células do músculo liso vascular do que nas células do músculo cardíaco. Efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados in vitro, mas estes efeitos não têm sido vistos em animais vivos com doses terapêuticas. As concentrações de cálcio sérico não são afetadas pelo anlodipino.

Dentro da variação do pH fisiológico, o anlodipino é um composto ionizado (pKa = 8,6), e sua interação cinética com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma variação gradual de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor, resultando em um início de ação gradual. O anlodipino é um vasodilatador periférico que age diretamente no músculo liso vascular causando redução na resistência vascular periférica e redução na pressão sanguínea. 

A proporção e extensão de absorção do benazepril e do anlodipino de Anlodipino + Benazepril não são significativamente diferentes, respectivamente, da proporção e extensão da absorção de benazepril e anlodipino das formulações em comprimido individuais. A absorção a partir dos comprimidos individuais não é influenciada pela presença de comida no trato gastrointestinal; os efeitos da comida na absorção desta associação não foram estudados.

Após administração oral da associação, o pico das concentrações plasmáticas de benazepril é alcançado em 0,5 a 2 horas. A clivagem do grupo éster (principalmente no fígado) converte o benazepril em seu metabólito ativo, o benazeprilato, que atinge o pico de concentração plasmática em 1,5 a 4 horas. A extensão da absorção de benazepril é de, pelo menos, 37%. 

O pico das concentrações plasmáticas de anlodipino é alcançado 6 a 12 horas após a administração de Anlodipino + Benazepril; a extensão da absorção é de 64% - 90%. 

Os volumes aparentes de distribuição do anlodipino e do benazeprilato são cerca de 21 l/kg e 0,7 l/kg, respectivamente. Aproximadamente 93% do anlodipino circulante estão ligados às proteínas plasmáticas e a fração ligada de benazeprilato é levemente maior. Com base nos estudos in vitro, o grau de ligação do benazeprilato às proteínas não deve ser afetado pela idade, por disfunção hepática ou – sobre a variação de concentração terapêutica – por concentração. 

O benazeprilato tem atividade inibidora da ECA muito maior que o benazepril e o metabolismo do benazepril para benazeprilato é quase completo. Somente traços de uma dose administrada de benazepril podem ser recuperados inalterados na urina; cerca de 20% da dose são excretados como benazeprilato, 8% como benazeprilato glicuronídeo e 4% como benazeprilglicuronídeo. 

O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado, sendo 10% do composto original e 60% dos metabólitos excretados na urina. Em pacientes com disfunção hepática, a diminuição da depuração pode aumentar a área sob a curva da concentração plasmática em 40% - 60%, e a redução da dose pode ser necessária (ver Posologia). Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética do anlodipino não é essencialmente alterada. 

O tempo de meia-vida de eliminação efetivo do benazepril é de 10 – 11 horas, enquanto que o do anlodipino é de cerca de 2 dias, portanto os níveis de equilíbrio dos dois componentes são alcançados após uma semana com doses únicas diárias. A depuração de benazeprilato a partir do plasma é principalmente renal, mas a excreção biliar representa 11% - 12% da eliminação de benazepril em pacientes normais. Nos pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 ml/min), os níveis máximos de benazeprilato e o tempo de equilíbrio podem estar aumentados. Em pacientes com insuficiência hepática, por outro lado, a farmacocinética do benazeprilato não é essencialmente afetada. 

Apesar da farmacocinética do benazepril e do benazeprilato não serem afetadas pela idade, a depuração do anlodipino é diminuída em idosos, com resultante aumento de 35% - 70% nos níveis plasmáticos máximos, meia-vida de eliminação e área sobre a curva da concentração plasmática. O ajuste da dose pode ser necessário. 

Doses únicas ou múltiplas de 10 mg ou mais de benazepril causam inibição da atividade plasmática da ECA em pelo menos 80% - 90% em pelo menos 24 horas após a administração. Por até 4 horas após uma dose de 10 mg, as respostas pressoras à angiotensina I exógena são inibidas em 60% - 90%. 

A administração de benazepril a pacientes com hipertensão de leve a moderada resulta em uma redução das pressões sanguíneas nas posições supina e em pé aproximadamente no mesmo grau, sem taquicardia compensatória. A hipotensão postural sintomática não é frequente, apesar de poder ocorrer em pacientes com depleção de eletrólitos e/ou volume.

Os efeitos anti-hipertensivos do benazepril não são mensuravelmente diferentes em pacientes recebendo dietas com alto ou baixo teor de sódio. 

Em voluntários humanos normais, doses únicas de benazepril causaram um aumento no fluxo sanguíneo renal, mas não afetaram a razão de filtração glomerular. 

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz vasodilatação que resulta em uma redução da pressão arterial ao levantar-se e na posição em pé. Estas diminuições da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma mudança significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de catecolaminas plasmáticas com dosagem crônica. As concentrações plasmáticas estão relacionadas aos efeitos tanto para pacientes jovens como para idosos. 

Assim como para outros bloqueadores dos canais de cálcio, os valores hemodinâmicos da função cardíaca em repouso ou durante exercício (ou caminhada) em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, geralmente têm demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na pressão ou no volume diastólico do ventrículo esquerdo.

Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado com efeito inotrópico negativo quando administrado na dose terapêutica para animais e humanos, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos. O anlodipino não altera a função nodal sinoatrial (SA) ou a condução atrioventricular (AV) em animais ou humanos. Nos estudos clínicos onde o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores a pacientes com hipertensão ou angina, nenhum efeito adverso foi observado nos parâmetros eletrocardiográficos. 

Mais de 950 pacientes receberam a combinação benazepril + anlodipino uma vez ao dia em 6 estudos duplo-cegos, controlados por placebo. A combinação benazepril + anlodipino diminuiu a pressão sanguínea dentro de 1 hora, com picos de redução alcançados 2 – 8 horas após a administração. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única persistiu por 24 horas. 

Doses únicas diárias de benazepril / anlodipino usando dose de benazepril de 10 – 20 mg e doses de anlodipino de 2,5 – 10 mg diminuíram a pressão na posição sentada (sistólica / diastólica) 24 horas após administração em cerca de 10 – 25 / 6 – 13 mmHg. 

A terapia combinada foi eficaz em negros e não-negros. Ambos componentes contribuíram para a eficácia anti-hipertensiva em não-negros, mas virtualmente todos os efeitos anti-hipertensivos nos negros puderam ser atribuídos ao anlodipino. Entre os pacientes não-negros nos estudos controlados por placebo comparando a combinação benazepril + anlodipino aos componentes individuais, os efeitos de redução da pressão sanguínea da combinação demonstraram ser aditivos e, em alguns casos, sinérgicos. 

Durante a terapia crônica com benazepril associado à anlodipino, a redução máxima na pressão sanguínea com qualquer dose dada é normalmente alcançada após 1 – 2 semanas. Os efeitos anti-hipertensivos do benazepril associado à anlodipino têm continuado durante a terapia por, pelo menos, 1 ano. A interrupção abrupta de benazepril associado à anlodipino não foi associada com aumento rápido da pressão sanguínea.