Bula do Amoxicilina + Claritromicina + Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado

Este medicamento é destinado ao alívio dos sintomas dispépticos relacionados à infecção pela bactéria Helicobacter pylori e indicado para redução do risco de recorrência da úlcera de estômago ou de intestino através da eliminação do microrganismo Helicobacter pylori.

Amoxicilina tri-hidratada + Claritomicina + Esomeprazol Magnésico tri-hidratado é contra-indicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula inclusive esomeprazol, claritromicina, amoxicilina ou qualquer antibiótico macrolídeo ou qualquer penicilina.

Não há contraindicação do uso da amoxicilina, assim como todas as penicilinas, para uso durante a gestação. A claritromicina só deverá ser utilizada durante a gestação se não houver outra opção disponível. O esomeprazol só deverá ser utilizado durante a gestação se não houver outra opção disponível.

Uso na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amoxicilina

Categoria de risco na gravidez B.

As penicilinas, assim como a amoxicilina, atravessam a placenta. Estudos adequados quanto a teratogenicidade em humanos ainda não foram realizados. Entretanto, várias penicilinas são amplamente utilizadas em mulheres grávidas e nenhum problema foi documentado.

Claritromicina

Apresenta o risco gestacional Categoria C.

A segurança do uso de claritromicina durante a gravidez ainda não foi estabelecida. Estudos de teratogênese em animais, com doses 70 vezes superiores às terapêuticas para uso humano, mostraram aumento da incidência de anormalidades fetais.

Esomeprazol

Categoria de risco na gravidez C.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. Deve-se tomar cuidado na prescrição para mulheres grávidas. Não se sabe se o esomeprazol é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos em lactantes. Portanto, esomeprazol não deve ser usado durante a amamentação.

Amoxicilina tri-hidratada + Claritomicina + Esomeprazol Magnésico tri-hidratado deve ser administrado por via oral, com líquido e conforme orientação médica.

Posologia

Tratamento tríplice

Pela manhã

Tome 1 comprimido revestido de liberação retardada de esomeprazol magnésico tri-hidratado 20mg, 1 comprimido revestido de claritromicina e 2 cápsulas de amoxicilina de uma só vez em jejum. Engolir um a um, no mesmo horário.

À noite

Tome 1 comprimido revestido de liberação retardada de esomeprazol magnésico tri-hidratado 20mg,1 comprimido revestido de claritromicina e 2 cápsulas de amoxicilina de uma só vez antes do jantar. Engolir um a um, no mesmo horário, da mesma forma que você tomou pela manhã.

Após o tratamento tríplice, tomar 1 comprimido revestido de liberação retardada de esomeprazol magnésico tri-hidratado 20mg em jejum, uma vez ao dia por 28 dias (vide tabela abaixo).

Tabela 1: Tratamento com esquema tríplice por 1 semana e continuação do uso de esomeprazol magnésico tri-hidratado por mais 28 dias

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Claritromicina

A biodisponibilidade da claritromicina não se altera quando ingerida com alimentos.

Resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento ligeiro, mas estatisticamente significativo (p < 0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando alguma destas drogas é administrada concomitantemente com a claritromicina. Como ocorre com outros macrolídeos, o uso de claritromicina pode elevar os níveis séricos de medicações concomitantes, metabolizadas pelo sistema do citocromo P450 (por ex.: varfarina, alcaloides do ergot, triazolam, midazolam, ciclosporina). Elevação nas concentrações séricas de digoxina foram relatadas em pacientes que receberam concomitantemente claritromicina e digoxina. A monitorização dos níveis séricos da digoxina deve ser considerada. Foi descrito que os macrolídeos podem alterar o metabolismo da cisaprida, primozida, terfenadina e do astemizol, resultando em aumento dos níveis séricos destes, o que ocasionalmente pode estar associado com arritmias cardíacas e, portanto, o uso simultâneo deve ser evitado. A administração simultânea de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos pode resultar em decréscimo do estado de equilíbrio (steady-state) das concentrações de zidovudina. Como aparentemente a claritromicina interfere com a absorção da zidovudina, quando estas medicações são administradas simultaneamente, esta interação poderá ser evitada intercalando-se as doses de ambas as medicações com no mínimo 4 horas de diferença.

Amoxicilina

A probenecida inibe a excreção renal da amoxicilina. O uso concomitante de probenecida e amoxicilina pode resultar em um aumento do nível de amoxicilina no sangue.

A amoxicilina não deve ser administrada junto com antibacterianos bacteriostáticos (tetraciclinas, eritromicina, sulfonamidas, cloranfenicol), já que pode ocorrer um efeito antagônico.

Amicacina, gentamicina, canamicina, tobramicina, ácido clavulânico e sulbactam quando administrados simultaneamente com amoxicilina pode ocorrer ação bactericida sinérgica.

Aminoglicosídeos e penicilinas são física e/ou quimicamente incompatíveis e podem inativar um ao outro mutuamente "in vitro". Penicilinas podem inativar aminoglicosídeos nas amostras de soros "in vitro" dos pacientes recebendo ambas as drogas, as quais podem produzir erroneamente uma diminuição nos resultados dos ensaios séricos de aminoglicosídeos nas amostras de soro.

A administração de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de ocorrência de reações alérgicas da pele.

A absorção da digoxina, quando usada simultaneamente, pode ser aumentada durante o tratamento com amoxicilina.

A exemplo do que ocorre com outros antibióticos de amplo espectro, a amoxicilina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais. Nestes casos recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos ou adicionais.

Esomeprazol

Como ocorre com outros inibidores da bomba de prótons, a acidez intragástrica reduzida durante o tratamento com esomeprazol pode elevar ou reduzir a absorção das substâncias se o mecanismo da absorção for influenciado pelos níveis da acidez gástrica. Em comum com o uso de outros inibidores da secreção ácida ou antiácidos, a absorção de cetoconazol e itraconazol pode diminuir durante o tratamento com esomeprazol.

O esomeprazol inibe sua principal enzima de matebolização, CYP2C19. A administração concomitante de 30mg de esomeprazol resultou em uma redução de 45% da depuração de diazepam, um substrato do CYP2C19. É improvável que essa interação tenha relevância clínica. A administração concomitante de 40 mg de esomeprazol resultou em um aumento de 13% dos níveis plasmáticos de fenitoína em pacientes epiléticos; o ajuste de dose não foi necessário nesse estudo. A administração concomitante de 40mg de esomeprazol a pacientes tratados com varfarina mostrou que, apesar de uma discreta elevação na concentração plasmática do isômero menos potente da varfarina, o isômero-R, os tempos de coagulação estavam dentro da faixa aceitável. Contudo, no uso pós-comercialização tem sido relatados casos clinicamente significativos de elevação do INR durante o tratamento concomitante com a varfarina. É recomendado monitoramento cuidadoso quando o tratamento com a varfarina ou outros derivados cumarínicos é iniciado ou finalizado.

Em indivíduos sadios, a administração concomitante de 40mg de esomeprazol resultou em um aumento de 32% na AUC de concentração plasmática vs. tempo e um prolongamento de 31% da meia-vida de eliminação (t ½), mas nenhuma elevação significativa nos níveis do pico plasmático de cisaprida. O discreto prolongamento do intervalo Qtc observado após a administração isolada de cisaprida, não se intendificou quando a cisaprida foi administrada em associação com esomeprazol.

Foi relatada a interação de esomeprazol com alguns fármacos antirretrovirais. Não são conhecidos a importância clínica e os mecanismos dessas interações relatadas. O aumento do pH gástrico durante o tratamento com esomeprazol pode alterar a absorção do fármaco antirretroviral. Outros possíveis mecanismos de interação são via CYP2C19. Para alguns fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir, níveis séricos reduzidos foram relatados quando administrados juntamente com omeprazol e administração concomitante não é recomendada. Para outros fármacos antirretrovirais, como saquinavir, níveis séricos elevados foram relatados. Existem também alguns fármacos antirretrovirais para os quais níveis séricos inalterados foram relatados quando administrados como esomeprazol. Devido aos efeitos farmacodinâmicos similares e às propriedades farmacocinéticas de esomeprazol e esomeprazol, não é recomendada administração concomitante com esomeprazol e fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir.

Estudos que avaliaram a administração concomitante de esomeprazol e naproxeno (AINH não seletivo) ou rofecoxibe (AINH COX-2 seletivo) não identificaram interação clinicamente relevante.

Foi demonstrado que o esomeprazol não apresenta efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de amoxicilina ou quinidina.

Resultados de eficácia

O esomeprazol é o isômero-S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. O esomeprazol é o primeiro inibidor da bomba de prótons a ser desenvolvido como um isômero óptico, sendo um inibidor específico da bomba de próton.

Estudos clínicos têm demonstrado que o esomeprazol nas dosagens de 20 mg e 40 mg produzem maior e mais sustentável controle do pH ácido quando comparado ao omeprazol 20mg, com tolerabilidade similar e mesmo perfil de segurança. Soma-se a isso o fato de que o esomeprazol apresenta início do efeito ácido-supressor mais rápido em comparação ao omeprazol e menor variação interindividual no controle da acidez proporcionando assim maior previsibilidade da resposta.

Nos últimos anos, o controle ácido com esomeprazol tem sido comparado também a outros IBPs em vários estudos realizados em pacientes com diagnóstico de Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) ou indivíduos saudáveis. Diversos estudos comparando o esomeprazol com outros IBPs como pantoprazol, rabeprazol e lanzoprazol demonstraram que o esomeprazol 40 mg é mais eficaz na manutenção do pH intragástrico maior que 4,0 em comparação com todos outros IBPs em doses padrão.

O pH noturno foi medido em um outro estudo comparando esomeprazol 40 mg com pantoprazol 40 mg. Durante a noite, a proporção de tempo com pH intragástrico> 4,0 foi de 85,4% com esomeprazol e 63,6% com pantoprazol. O escape ácido noturno, definido como pH intragástrico <4,0 por pelo menos uma hora consecutiva no período de 22 horas até às 6 horas, foi observado em 26,7% dos pacientes tratados com esomeprazol e em 73,3% dos que receberam pantoprazol (p = 0,009).

O esomeprazol além de possuir superior biodisponibilidade oral em relação ao omeprazol – o que resulta em maior quantidade de droga disponível determinando maior número de bomba de prótons em células parietais atingidas e um controle de ácido superior in vivo – em estudo comparativo demonstrou maior atividade contra o H. pylori em relação ao omeprazol. As concentrações inibitórias mínimas para um crescimento de 50% (MIC 50) e 90% (MIC 90) em isolados de Helicobacter pylori obtidos de biópsias gástricas para o esomeprazol foram de 16 e 32 mg/l, e para o omeprazol foram de 32 e 64 mg/l.

Considerando-se que além de maior atividade antibacteriana direta, o esomeprazol é capaz de promover maior controle da secreção ácida em comparação com outros IBPs, a extrapolação para melhores resultados no esquema tríplice convencional na erradicação da bactéria começou a ser utilizada e estudada.

A terapia tripla com esomeprazol 20 mg, amoxicilina 1g e claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, por 7 dias obteve taxas de erradicação por intenção de tratamento de 86-90% e por protocolo de 90-91% em pacientes com úlcera duodenal na Europa e Canadá.

Gisbert em meta-analise publicada em 2004, comparou os resultados da utilização do esomeprazol 20 mg versus omeprazol 20 mg em esquemas de erradicação durante 7 dias de tratamento em associação com antibióticos (amoxicilina e claritromicina ou metronidazol). Um total de 648 pacientes foram tratados com esomeprazol e 644 com omeprazol na análise de intenção de tratamento. A média das taxas de erradicação do H. pylori com esomeprazol associado a antibióticos foi 85% (82-87%) vs. 82% (79-85%) quando o omeprazol foi utilizado.

Mais recentemente, McNicholl em meta-análise de 2012, avaliou a utilização do esomeprazol versus outros IBPs de 1º geração (omeprazol, lansoprazol e pantoprazol) na terapia de erradicação do H pylori. Doze estudos comparativos foram analisados e demonstraram maiores taxas de erradicação para esomeprazol quando comparado aos IBPs de 1º geração descritos acima. Além disso, como a eficácia do esomeprazol não é afetada pelos polimorfismos genéticos nas enzimas do Citocromo p450 - CYP 2C19- pacientes “metabolizadores rápidos” obviamente, também demonstraram maiores taxas de erradicação com o esomeprazol em comparação com omeprazol, lansoprazol e pantoprazol.

Características farmacológicas

Farmacocinética

A informação sobre a farmacocinética sistêmica apresentada abaixo se baseia em estudos nos quais cada medicamento foi administrado em monoterapia.

Claritromicina

É rapidamente absorvida após administração por via oral. A ingestão de alimentos, pouco antes da tomada da claritromicina, por via oral, pode atrasar ligeiramente o início da absorção dessa medicação. No entanto, não prejudica a biodisponibilidade nem suas concentrações no organismo, portanto, os comprimidos de claritromicina podem ser administrados sem preocupação com a alimentação. Em adultos normais em jejum, o pico da concentração sérica foi atingido em 2 h. Com a administração oral de uma dose de 500 mg de claritromicina, duas vezes ao dia, os níveis circulantes da droga microbiologicamente ativa foram alcançados em 2 a 3 dias e o pico da concentração sérica foi de 2 a 3 mcg/ml. Ensaios microbiológicos indicam a presença de um metabólito ativo (14-hidroxiclaritromicina). Quando se administra claritromicina em doses de 500 mg a cada 12 horas, a sua meia vida é de 4,5-4,8 horas e a do seu metabólito 14-OH é de 6,9-8,7 horas. Após uma dose de 500 mg a cada 12 horas, a excreção da droga não modificada é de aproximadamente 30%. A depuração renal da claritromicina é, entretanto, relativamente independente do tamanho da dose e aproxima-se do índice de filtração glomerular normal. O maior metabólito encontrado na urina é a 14-hidroxiclaritromicina, a qual responde por um acréscimo de 10% a 15%, para doses de 500 mg, administradas a cada 12 horas. As concentrações de estado de equilíbrio da claritromicina em indivíduos com prejuízo da função hepática não diferem das concentrações em indivíduos normais, entretanto as concentrações de 14-OH foram menores em indivíduos com insuficiência hepática. A farmacocinética da claritromicina foi também alterada em pacientes com função renal prejudicada.

Amoxicilina

É estável na presença de ácido gástrico, sendo bem absorvida pelo trato gastrintestinal. A ingestão juntamente com alimentos não reduz sua absorção. A amoxicilina difunde-se rapidamente na grande maioria dos fluidos e tecidos orgânicos, exceto cérebro e líquor, a menos que as meninges estejam inflamadas. A meia-vida da amoxicilina é de 61,3 minutos. A sua maior parte é excretada de forma inalterada na urina e esta excreção pode se tornar mais lenta pela administração concomitante de probenecida. A amoxicilina apresenta baixo índice de ligação protéica no sangue sendo que aproximadamente 20% da amoxicilina se ligam às proteínas séricas, ao contrário do que ocorre com a penicilina e onde 60% se ligam às proteínas séricas. A administração oral de 500 mg de amoxicilina cápsulas resulta em picos de concentração sérica médios que variam de 5,5 a 7,5 mcg/ml em 1 a 2 horas após a administração. Observam-se níveis detectáveis após 8 horas da administração oral de amoxicilina e 60% desta dose é eliminada na urina dentro de 6 a 8 horas.

Esomeprazol

Absorção e distribuição

O esomeprazol é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente em comprimidos revestidos de revestimento entérico. O revestimento gastroresistente garante que o esomeprazol esteja protegido até alcançar o intestino delgado, onde é absorvido.

A conversão in vivo para o isômero-R é insignificante. A absorção de esomeprazol é rápida, com níveis de pico plasmático ocorrendo aproximadamente em 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 64% após uma dose única de 40mg e aumenta para 89% após a administração de dose única diária repetida. Para esomeprazol 20mg os valores correspondentes são 50% e 68% respectivamente. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbio em indivíduos sadios é de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corpóreo. O esmeprazol tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97%

A ingestão de alimentos retarda e diminui a absorção de esomeprazol, porém não influencia significativamente o efeito de esomeprazol sobre a acidez intragástrica.

Metabolismo e excreção

O esomeprazol é totalmentte metabolizado pelo sistema citocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo é dependente de CYP2C19 polimórfico, responsável pela formação de metbólitos hidróxi e desmetila de esomeprazol. A parte restante é dependente de umaoutra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona esomeprazol, o metbólito principal no plasma.

Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima funcional CYP2C19, metabolizadores extensivos.

A depuração plasmática total é de cerca de 17 l/h após uma dose e cerca de 9 l/h após administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área sob a curva (AUC) de concentração plasmática vs tempo, aumenta com a administração repetida de esomeprazol. Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/AUC não linear após administração repetida. Essa dependência tempo e dose é devido a uma redução do metabolismo de primeira passagem e depuração sistêmica provavelmente causada por uma inibição de enzima CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou seu metabólito sulfona. O esomeprazol é totalmente eliminado do plasma entre as doses, sem tendência de acúmulo durante administração uma vez ao dia.

Os principais metabólitos de esomeprazol não tem efeito sobre a secreção ácida gástrica. Aproximadamente 80% de uma dose oral de esomeprazol é excretado como metabólito na urina e o restante pelas fezes. Menos que 1% do fármaco inalterado é encontrado na urina.

Infecção Bacteriana, Úlcera