Bula do Amifostina

Quimioterapia

Amifostina é indicada para proteção contra toxicidade hematológica induzida por agentes quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-clássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicada como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro, neuro e ototoxicidade) associadas à terapia à base de platina; é indicada para proporcionar melhor adesão a esses tipos de tratamento quimioterápico.

Amifostina é indicada para reduzir a neutropenia relacionada com o risco de infecção (por exemplo neutropenia febril) decorrente da associação de ciclofosfamida e cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado (FIGO estágios III ou IV). Amifostina é indicada para a proteção de pacientes com tumores sólidos avançados originários de células não-germinativas portadores de nefrotoxicidade cumulativa decorrente do tratamento à base de cisplatina, cuja dose varie de 60 a 120 mg/m², associada à hidratação adequada.

Radioterapia

Amifostina é indicada em associação com o tratamento padrão de radioterapia fracionada para câncer de cabeça e pescoço na proteção contra a xerostomia aguda ou tardia.

Amifostina é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade ao aminotiol e seus compostos.

Pacientes hipotensos ou em estado de desidratação não devem receber Amifostina.

Uma vez que Amifostina é administrada concomitantemente com drogas teratogênicas e mutagênicas, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou em fase de lactação.

Devido à falta de experiência com o seu uso em pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, em crianças ou em pacientes com idade superior a 70 anos, Amifostina está contraindicada nesses grupos.

Antes da administração intravenosa, Amifostina deverá ser reconstituído em 9,7 mL de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9%. A solução reconstituída (500 mg de amifostina/10 mL) é estável durante 6 horas em temperatura ambiente (entre 15 e 25°C) ou durante 24 horas sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Do ponto de vista microbiológico, o produto deverá ser utilizado imediatamente.

Recomenda-se que nenhum outro medicamento seja misturado ou administrado com a solução reconstituída de Amifostina. Antes da administração de qualquer outro agente, deve-se administrar solução fisiológica na via venosa utilizada.

Atenção: Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração para detecção de partículas e alterações da coloração sempre que a solução ou o frasco permitirem. Não administre caso a solução esteja opaca ou apresentando precipitações.

Posologia do Amifostina

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Quimioterapia

Após a reconstituição, a solução de Amifostina deve ser diluída até alcançar a concentração variável de 5 mg/mL a 40 mg/mL de amifostina, mantendo-se estável por até 6 horas quando armazenada em temperatura até 25ºC ou por até 24 horas quando armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Ainda não foi estabelecida a compatibilidade de Amifostina com outras soluções além da solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção ou solução de cloreto de sódio com conservante. Não é recomendado o uso de outras soluções.

Em pacientes com carcinoma ovariano avançado recebendo um regime combinado de cisplatina e ciclofosfamida, a dose inicial recomendada de Amifostina é de 910 mg/m² de superfície corpórea, administrada uma vez por dia, por infusão intravenosa com duração de 15 minutos, iniciando-se 30 minutos antes da quimioterapia com agentes administrados por curta infusão.

Caso Amifostina seja utilizado com a intenção de redução da nefrotoxicidade associada com a cisplatina, a dose inicial de Amifostina deverá ser correlacionada à dose e esquema da cisplatina. Para doses de cisplatina de 100 a 120 mg/m², a dose inicial recomendada de Amifostina é de 910 mg/m² administrada em infusão intravenosa com duração de 15 minutos, iniciando-se 30 minutos antes da quimioterapia. Se a dose administrada de cisplatina for menor do que 100 mg/m², mas maior ou igual a 60 mg/m², a dose inicial recomendada de Amifostina é de 740 mg/m², administrada em infusão intravenosa com duração de 15 minutos, iniciando-se 30 minutos antes da quimioterapia. A infusão durante 15 minutos para a dose de 740 a 910 mg/m² é supostamente melhor tolerada do que infusões com durações mais extensas. Tempos de infusão reduzidos adicionais não foram explorados sistematicamente.

A infusão de Amifostina deverá ser interrompida, se a pressão sistólica cair significantemente em relação à basal, segundo os valores mostrados no quadro a seguir:

-	Pressão sistólica basal (mmHg)
Diminuição da pressão	< 100	100-119	120-139	140-179	≥ 180
Sistólica durante a infusão de amifostina (mmHg)	20	25	30	40	50

Se a pressão arterial retornar ao normal em 5 minutos e o paciente estiver assintomático, a infusão poderá ser reiniciada até que a dose total programada de Amifostina possa ser administrada. Se a dose total não puder ser administrada, a dose a ser utilizada nos próximos ciclos deverá ser reduzida em 20%, por exemplo, de 910 mg/m2 para 740 mg/m².

Radioterapia

Reconstituir segundo descrição anterior com 9,7 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Para proteger contra a toxicidade associada à radioterapia, a dose recomendada de Amifostina é de 200 mg/m², administrada diariamente em infusão de 3 minutos, iniciando de 15 a 30 minutos antes da terapia padrão de radiação fracionada.

A pressão sanguínea deve ser medida antes e após a infusão.

Amifostina deve ser usado somente sob supervisão de médicos com experiência em quimioterapia ou radioterapia.

Atenção: o frasco-ampola e os materiais para infusão devem ser descartados de modo seguro em um recipiente adequado.

Em estudos clínicos de Fase I, a dose única máxima administrada foi de 1.300 mg/m² de superfície corpórea. Não estão disponíveis informações sobre o uso de doses únicas superiores a essa em adultos. Em um estudo clínico, crianças receberam uma dose de Amifostina de até 2,7 g/m² de superfície corpórea, sem o surgimento de efeitos indesejáveis. Múltiplas doses (até 3 vezes as doses recomendadas de 740 a 910 mg/m²) foram administradas com segurança dentro das 24 horas previstas no protocolo do estudo.

Após a administração de doses repetidas de Amifostina, infundidas 2 e 4 horas após a dose inicial, não foram observados efeitos colaterais cumulativos, especialmente náuseas e vômitos ou hipotensão. O efeito adverso mais comumente associado à superdose é a hipotensão, que deve ser tratada com infusão de solução salina normal ou outro tratamento sintomático. A DL50 em camundongos varia de 554 mg/kg a 1.140 mg/kg de peso corpóreo.

A rápida depuração plasmática da amifostina minimiza os riscos de interação entre essa e outras drogas. Por esse motivo, são limitados os estudos de interação com a amifostina.

Atenção especial deve ser dada ao uso concomitante de Amifostina com medicação anti-hipertensiva ou outras drogas que possam potencializar a hipotensão.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

O programa de estudos clínicos para demonstrar a eficácia e a segurança da Amifostina incluiu estudos comparativos randomizados e alguns não randomizados. O benefício terapêutico da Amifostina foi demonstrado pela quimioproteção seletivestudos comparativos randomizados e alguns não randomizados. O benefício terapêutico doa em pacientes que receberam cisplatina, agentes alquilantes ou tratamento radioterápico em vários tipos de tumor, sem perda de eficácia antitumoral.

As conclusões dos estudos clínicos foram as seguintes:

• A Amifostina conferiu proteção contra toxicidade hematológica grave associada com altas doses de cisplatina e/ou agentes alquilantes, resultando em benefícios clínicos significativos para os pacientes.

Os pacientes que receberam 910 mg/m² de Amifostina antes da cisplatina (100 mg/m²) e da ciclofosfamida (1000 mg/m²) em seguida exigiram um número significativamente menor de hospitalizações (p = 0,004) e permanências mais breves (p = 0,022), devido à sua menor taxa de infecções graves, índice significativamente menor de trombocitopenia grau 3/4 após o primeiro ciclo de quimioterapia com dose completa e granulocitopenia significativamente menos prolongada (p = 0,011), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia. No grupo tratado apenas com a quimioterapia, houve um óbito em decorrência de sepsis e cinco pacientes não completaram o tratamento em decorrência de toxicidade hematológica.

Os pacientes que receberam 740 mg/m² de Amifostina antes da ciclofosfamida (1000 mg/m²) apresentaram “nadires” de granulócitos menos graves (média de 1244/mm3 vs 501/mm3 , p < 0,001) e recuperação significativamente mais rápida da granulocitopenia (média de 2,2 vs 5,4 dias; p < 0,001) e da leucopenia (2,5 vs 4,7 dias; p = 0,022) em comparação com um ciclo de tratamento prévio apenas com a ciclofosfamida nos mesmos 21 pacientes. Nenhum paciente apresentou febre ou sepsis quando houve o pré-tratamento com a Amifostina em comparação com 3/21 (14%) dos pacientes quando receberam apenas a ciclofosfamida, que apresentaram febre associada com neutropenia e necessitaram de hospitalização e antibióticos. Além disso, dois pacientes do grupo desenvolveram trombocitopenia ao receber apenas a ciclofosfamida, contra nenhum paciente do grupo submetido ao tratamento prévio com a Amifostina.

Pacientes com câncer colorretal que receberam 910 mg/m² de Amifostina antes da mitomicina (20 mg/m²) desenvolveram menos trombocitopenia significativamente, tanto em frequência (p = 0,0098) como em gravidade (p = 0,014), em comparação com pacientes tratados apenas com a mitomicina-C.

Amifostina conferiu proteção contra ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade relacionadas à cisplatina.

Pacientes com câncer ovariano avançado foram randomizadas em duas coortes de 121 pacientes de modo a receber 910 mg/m² de Amifostina antes de cada um de 6 ciclos de cisplatina (100 mg/m²) e ciclofosfamida (1000 mg/m²), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia.

Em cada coorte, o pré-tratamento com a Amifostina reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada por uma menor proporção de pacientes com perda ≥ 40% na depuração de creatinina a partir dos valores de pré-tratamento (ver Tabela 1 abaixo), ou pela proporção com elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL), ou hipomagnesemia grave. Um número menor de pacientes que receberam a Amifostina descontinuaram o tratamento em decorrência de nefrotoxicidade e um número significativamente menor apresentou aumento prolongado nos níveis séricos de creatinina (p = 0,040).

A toxicidade neurológica, incluindo manifestação de ototoxicidade por perda auditiva, também apresentou redução significativa (p = 0,022). A eficácia citoprotetora resultou na aceitação de uma dose cumulativa média mais alta de cisplatina.

Quimioterapia para câncer ovariano

Um estudo controlado randomizado comparou seis ciclos de ciclofosfamida 1000 mg/m² e cisplatina 100 mg/m² com ou sem pré-tratamento com Amifostina a 910 mg/m², em duas coortes sucessivas de 121 pacientes com câncer ovariano avançado.

Em ambas as coortes, após múltiplos ciclos de quimioterapia, o pré-tratamento com a Amifostina reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada pela proporção de pacientes que apresentou diminuição ≥ 40% na depuração de creatinina a partir dos valores pré-tratamento, elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL) ou hipomagnesemia grave. As análises de subgrupo sugeriram que o efeito da Amifostina esteve presente em pacientes que haviam recebido antibióticos nefrotóxicos, ou que apresentavam diabetes ou hipertensão preexistentes (e que, dessa forma, poderiam apresentar risco aumentado de nefrotoxicidade significativa), bem como em pacientes que não apresentavam esses riscos.

Análises selecionadas dos efeitos da Amifostina na redução da toxicidade renal cumulativa da cisplatina no estudo randomizado de câncer ovariano são apresentadas nas Tabelas 1 e 2 abaixo.

Tabela 1. Proporção de pacientes com redução ≥ 40% na depuração de creatinina calculada*

-	Amifostina + CP	CP	Valor de p (bicaudal)
Todos os pacientes	16/122 (13%)	36/120 (30%)	0,001
Primeira coorte	10/63	20/58	0,018
Segunda coorte	6/59	16/62	0,026

*Os valores de depuração de creatinina foram calculados utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault, Nephron 1976; 16:31-41.

Tabela 2. Graus de toxicidade do NCI [National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer)] dos níveis séricos de magnésio para o último ciclo de terapia de cada paciente

Grau NCI-CTC: (mEq/L)	0 >1,4	1 ≤1,4->1,1	2 ≤1,1->0,8	3 ≤0,8->0,5	4 ≤0,5	Valor de p*
Todos os pacientes						0,001
Amifostina + CP	92	13	3	0	0
CP	73	18	7	5	1
Primeira coorte						0,017
Amifostina + CP	49	10	3	0	0
CP	35	8	6	3	1
Segunda coorte						0,012
Amifostina + CP	43	3	0	0	0
CP	38	10	1	2	0

*Com base na estatística do Qui-Quadrado de Mantel-Haenszel bicaudal.

No estudo randomizado de câncer ovariano, Amifostina não apresentou efeito detectável sobre a eficácia antitumoral da quimioterapia com cisplatina-ciclofosfamida. As taxas de resposta objetiva (incluindo taxa de remissão completa confirmada patologicamente), tempo para progressão e duração da sobrevida foram todos semelhantes nos grupos de estudo da Amifostina e controle. A tabela abaixo resume os principais achados de eficácia do estudo randomizado de câncer ovariano.

Tabela 3. Comparação dos principais achados de eficácia

-	Amifostina + CP	CP
Taxa de resposta tumoral patológica completa	21,3%	15,8%
Tempo para progressão (meses)
Mediana (± 95% IC)	15,8 (13,2, 25,1)	18,1 (12,5, 20,4)
Média (± Erro padrão)	19,8 (±1,04)	19,1 (±1,58)
Razão de risco (Intervalo de Confiança de 95%)	0,98 (0,64, 1,4)
Sobrevida (meses)
Mediana (± 95% IC)	31,3 (28,3, 38,2)	31,8 (26,3, 39,8)
Média (± Erro padrão)	33,7 (±2,03)	34,3 (±2,04)
Razão de risco (Intervalo de Confiança de 95%)	0,97 (0,69, 1,32)

Radioterapia para câncer de cabeça e pescoço

Um estudo controlado randomizado de radioterapia fracionada convencional (1,8 Gy – 2,0 Gy/dia por 5 dias/semana por 5-7 semanas) com ou sem Amifostina, administrado a uma dose de 200 mg/m² na forma de infusão intravenosa de 3 minutos 15-30 minutos antes de cada fração de radiação, foi conduzido em 315 pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Foi exigido que os pacientes tivessem pelo menos 75% de ambas as glândulas parótidas no campo de radiação.

A incidência de xerostomia Grau 2 ou superior aguda (90 dias ou antes a partir do início da radioterapia) e tardia (9-12 meses após a radioterapia), avaliada pelos Critérios de Escores de Morbidade Aguda e Tardia do RTOG, foi reduzida significativamente nos pacientes que receberam Amifostina (Tabela 4).

Tabela 4. Incidência de xerostomia Grau 2 ou superior (critérios do RTOG)

-	Amifostina + RT	RT	Valor de p
Aguda (≤90 dias a partir do início da radioterapia)	51% (75/148)	78% (120/153)	p<0,0001
Tardiaa (9-12 meses após a radioterapia)	35% (36/103)	57% (63/111)	p=0,0016

^a Com base no número de pacientes para os quais havia disponibilidade de dados exatos.

Em um ano após a radioterapia, a coleta de saliva total após a radioterapia revelou que, em um número maior de pacientes submetidos a Amifostina houve produção de saliva > 0,1 g (72% vs 49%). Além disso, a produção mediana de saliva em um ano foi superior nos pacientes que receberam a Amifostina (0,26 g vs 0,1 g). As coletas de saliva estimulada não revelaram diferenças entre os braços de tratamento. Essas melhoras na produção de saliva foram sustentadas pelas respostas subjetivas dos pacientes a um questionário relacionado à secura oral.

No estudo randomizado de câncer de cabeça e pescoço, o controle locorregional, a sobrevida livre de doença e a sobrevida total foram todos comparáveis nos dois grupos de tratamento após um ano de acompanhamento (ver Tabela 5).

Tabela 5. Comparação dos principais achados de eficácia em 1 ano

-	Amifostina + RT	RT
Taxa de controle locorregionala
Razão de Riscob	76,1%	75,0%
Intervalo de Confiança de 95%	1,013 (0,671, 1,530)
Taxa de sobrevida livre de doençaa
Razão de Riscob	74,6%	70,4%
Intervalo de Confiança de 95%	1,035 (0,702, 1,528)
Taxa de sobrevida totala
Razão de Riscob	89,4%	82,4%
Intervalo de Confiança de 95%	1,585 (0,961, 2,613)

^a Taxas em 1 ano estimadas utilizando-se o método de Kaplan-Meier.
^b Razão de risco > 1,0 está a favor do braço Amifostina + RT.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Amifostina (etanetiol, 2-[(3-amino propil) amino]-diidrogênio-fosfato[éster]), um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e não-clássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina).

Farmacocinética

Amifostina é uma pró-droga desfosforilada pela fosfatase alcalina para o metabólito ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sanguínea.

Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma 6 minutos após a administração, por ser a droga rapidamente eliminada da corrente sanguínea.

A amifostina é metabolizada rapidamente no seu metabólito ativo WR-1065 (tiol livre). O WR-33278 (dissulfeto) é o metabólito inativo subsequente.

Não se sabe se a amifostina atravessa a barreira placentária.

Após uma infusão em 15 minutos de uma dose de 910 mg/m² de superfície corpórea de Amifostina, a meia-vida é menor que 1 minuto, sendo que a meia-vida de eliminação é inferior a 10 minutos.

Durante a infusão de 910 mg/m² de superfície corpórea em 15 minutos, o pico de concentração plasmática da amifostina é de, aproximadamente, 200 µmol/litro, o volume de distribuição é de 7 litros e a depuração plasmática é de 2 litros/min. O pico de concentração plasmática do metabólito ativo WR-1065 durante os 15 minutos de infusão é de, aproximadamente, 35 µmol/litro. Dosagens do WR-1065 nas células da medula óssea de três pacientes, realizadas de 5 a 8 minutos após a infusão, foram de 82, 121 e 227 µmol/kg.

O mecanismo dominante de depuração para a Amifostina é o metabolismo e não a eliminação através das vias renal e gastrointestinal. Após a infusão intravenosa de 740mg/m² de Amifostina durante 15 minutos, a excreção renal da substância mãe e dos dois metabólitos conhecidos foi baixa durante a hora após administração da droga, com média de 1,05% (para a droga mãe), 1,38% (para o tiol) e 4,2% (para o dissulfeto) da dose administrada da droga mãe.

Dados de segurança pré-clínicos

Em um estudo de toxicidade intravenosa de 90 dias em ratos, após doses aproximadamente 10 vezes (50mg/kg/dia) maiores do que a dose máxima utilizada clinicamente em radioproteção (5 mg/kg/dia) em humanos, foram observadas degeneração do epitélio germinativo dos testículos e hipospermia bilateral nos epidídimos. Essas alterações não reverteram depois de 4 semanas.

Potencial Carcinogênico e Mutagênico

Uma vez que Amifostina geralmente é utilizado em associação com drogas de potencial carcinogênico, não foram realizados estudos de carcinogenicidade com essa droga. Os testes de Ames de Salmonella typhimurium não revelaram atividade mutagênica.

• Bula do Profissional do Medicamento Ethyol.

Câncer, Câncer de Cabeça, Câncer de Ovário, Câncer de Pescoço