Bula do Amaryl Flex

Amaryl Flex é indicado para o tratamento oral do diabetes mellitus não insulinodependente (Tipo 2), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar e exercícios físicos.

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Como o Amaryl Flex funciona?

A glimepirida reduz os níveis de glicose sanguínea estimulando a liberação de insulina.

A metformina, em contraste às sulfonilureias, não estimula a liberação da insulina. Em diabéticos, a metformina diminui a hiperglicemia (excesso de açúcar no sangue) com baixo risco de causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em combinação com sulfonilureias ou insulina). Tempo médio de início de ação: a redução do pico de glicose sanguínea ocorre em 2 a 4 horas.

O pico de absorção da metformina e da glimepirida após uma dosagem via oral ocorre em 2,5 horas.

A glimepirida reduz os níveis de glicose sanguínea estimulando a liberação de insulina.

A metformina, em contraste às sulfonilureias, não estimula a liberação da insulina. Em diabéticos, a metformina diminui a hiperglicemia (excesso de açúcar no sangue) com baixo risco de causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em combinação com sulfonilureias ou insulina).

Tempo médio de início de ação:

• A redução do pico de glicose sanguínea ocorre em 2 a 4 horas.
• O pico de absorção da metformina e da glimepirida após uma dosagem via oral ocorre em 2,5 horas.

Glimepirida

Em casos de alergia à glimepirida ou a outras sulfonilureias, outras sulfonamidas ou aos demais componentes da formulação. Amaryl Flex é contraindicado durante a gravidez e amamentação.

Caso tenha disfunção do fígado severa, converse com seu médico sobre como atingir um controle metabólico satisfatório.

Metformina

• Alergia à metformina ou qualquer componente da formulação;
• Cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes mellitus), pré-coma diabético;
• - Condições agudas com potencial de alteração da função renal, assim como: desidratação (diarreias, vômitos), febre, estados infecciosos e/ou hipóxicos graves (choque, septicemia, infecção urinária, pneumopatia), administração intravascular de agentes de contraste iodado;
• - Doenças agudas ou crônicas que podem causar hipóxia tecidual (falta de oxigênio nos tecidos), como: infarto do miocárdio recente; choque;
• Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo;
• Amamentação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com disfunção renal, insuficiência renal, cardíaca, respiratória ou hepática.

Você deve tomar os comprimidos sem mastigar e com líquido (aproximadamente meio copo) por via oral.

A dose de Amaryl Flex é determinada pelo nível de glicemia desejado. A dose de Amaryl Flex deve ser a menor para alcançar o controle metabólico desejado.

Durante o tratamento com Amaryl Flex, os níveis de glicose no sangue e urina, devem ser mensurados regularmente. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares na proporção de hemoglobina glicosilada.

Como uma melhoria no controle do diabetes está, em si mesma, associada com o aumento da sensibilidade à insulina, a necessidade de glimepirida pode diminuir conforme a progressão do tratamento. Para evitar hipoglicemia, a redução gradual da dose ou interrupção da terapia com Amaryl Flex deve ser, portanto, considerada.

Duração do tratamento

O tratamento com Amaryl Flex é normalmente a longo prazo, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.

Glimepirida

A dose inicial usual é de 1 mg de glimepirida diariamente. Se necessário esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg.

Normalmente, uma única dose diária de glimepirida é suficiente. O comprimido de glimepirida deve ser administrado imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação. A dose máxima de glimepirida recomendada por dia é de 8 mg.

Doses diárias superiores a 6 mg de glimepirida são mais efetivas somente em uma minoria de pacientes.

A fim de evitar hipoglicemia, a dose inicial de Amaryl Flex não deve ultrapassar as doses diárias de glimepirida e metformina já administradas anteriormente.

Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou hiperglicemia.

Metformina

Em geral, no início do tratamento a dosagem da metformina se inicia com 1 comprimido de 500 mg duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar). Pode ser reduzida ou aumentada desde que não se excedam valores de 1000 mg de metformina por administração ou 2500 mg de metformina ao dia.

Posologia para casos especiais

Glimepirida

Não foram observadas diferenças em segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e os mais jovens, mas não se pode descartar uma maior sensibilidade entre os indivíduos mais velhos.

Este medicamento é conhecido por ser excretado pelos rins e pode haver um maior risco de reações tóxicas a essa droga em pacientes com danos na função renal. Devido ao fato de pacientes mais velhos terem maior propensão a terem a função renal reduzida, cuidado deve ser tomado na seleção da dosagem e um controle da função renal pode ser útil.

Metfomina

Uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina é eliminada, fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes idosos. Nestes pacientes a dose inicial e a de manutenção devem ser conservadoras. Quaisquer ajustes de posologia somente devem ser feitos após cuidadosa avaliação da função renal. Em geral, os pacientes idosos não devem receber a dose máxima da metformina. Não é indicada para crianças abaixo de 10 anos.

Amaryl Flex não é recomendado durante a gravidez, amamentação ou em crianças. Em idosos, em debilitados, em subnutridos ou em pacientes com insuficiência renal ou hepática, a dosagem inicial e aumentos ou manutenção de dosagem deve ser conservadora para evitar reações hipoglicêmicas.

Não há estudos dos efeitos de Amaryl Flex administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente pela via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Amaryl Flex? 

Enganos, como por exemplo: esquecer de tomar uma dose, nunca devem ser corrigidos pela ingestão de uma dose maior mais tarde.

Medidas para lidar com estes enganos (em particular o esquecimento da dose ou omissão de uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser ingerida na hora prescrita devem ser discutidas e acordadas entre o médico e paciente antecipadamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Enganos, como por exemplo:

• Esquecer de tomar uma dose, nunca devem ser corrigidos pela ingestão de uma dose maior mais tarde.

Medidas para lidar com estes enganos (em particular o esquecimento da dose ou omissão de uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser ingerida na hora prescrita devem ser discutidas e acordadas entre o médico e paciente antecipadamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Glimepirida

Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue) pode estar aumentado e necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem: 

• Indisposição ou (mais comum em pacientes idosos) incapacidade do paciente para cooperar;
• Desnutrição (ingestão insuficiente de nutrientes), refeições irregulares ou refeições suprimidas;
• Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos (glicose ou açúcar);
• Alterações na dieta;
• Consumo de álcool, principalmente quando combinado com a falta de refeições;
• Função renal comprometida;
• Alteração severa da função do fígado;
• Superdosagem com glimepirida;
• Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino (hormonal) que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia (como exemplo, em certas alterações da função da tireoide ou na insuficiência corticoadrenal ou hipófise anterior);
• Administração concomitante de outros medicamentos;
• Tratamento com glimepirida na ausência de qualquer indicação.

Caso tais fatores de risco para hipoglicemia estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de glimepirida ou de toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente.

Estes sintomas de hipoglicemia que refletem na contrarregulação podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe uma neuropatia autonômica (doença que afeta os nervos) ou quando o paciente está recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores (como exemplo atenolol, propranolol, esmolol, timolol), clonidina, reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos (como a alfa-metildopa).

A hipoglicemia pode ser quase sempre, prontamente controlada pela administração imediata de carboidratos (glicose ou açúcar).

Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias que, apesar do sucesso inicial de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa.

A hipoglicemia severa requer tratamento imediato e acompanhamento médico e, em algumas circunstâncias, cuidados hospitalares.

O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureias pode levar à anemia hemolítica. Considerando que a glimepirida pertence à classe das sulfonilureias, deve-se ter cautela na prescrição para tais pacientes e deve-se considerar a utilização alternativa de medicamentos não pertencentes a esta classe.

Metformina

• - Função renal: como a metformina é excretada pelos rins, deve-se determinar os níveis séricos de creatinina antes de iniciar o tratamento e, então, regularmente da seguinte forma: pelo menos anualmente em pacientes com função renal normal, ou pelo menos duas a quatro vezes ao ano em pacientes com nível sérico de creatinina no limite da normalidade ou em idosos;
• A diminuição da função renal em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter atenção especial em situações nas quais a função renal pode-se tornar prejudicada, como por exemplo, no início da terapia anti-hipertensiva, diurética ou com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs);
• Administração de agentes de contraste iodado pode levar à insuficiência renal, a metformina deve ser descontinuada antes, ou no momento do teste e não deve ser restabelecida até 48 horas depois, e somente após a função renal ter sido reavaliada e encontrada normal;
• - Cirurgia: o cloridrato de metformina deve ser descontinuado 48 horas antes da cirurgia eletiva com anestesia geral e seu uso só deve ser retomado após 48 horas;
• Todos os pacientes devem continuar a dieta com distribuição regular de ingestão de carboidratos durante o dia. Pacientes com sobrepeso devem continuar a dieta com quantidade de energia restrita;
• Testes laboratoriais usuais para monitoramento do diabetes devem ser realizados regularmente;
• A metformina isolada nunca causa hipoglicemia, embora, aconselha-se cautela quando utilizada em associação com insulina ou sulfonilureias.

Advertências

Glimepirida

Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir temporariamente a glimepirida por insulina, a fim de se manter um controle metabólico adequado.

Metformina

Acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no corpo) é rara, porém grave complicação metabólica que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina.

Casos reportados de acidose láctica em pacientes em tratamento com metformina aconteceram, primeiramente, em pacientes diabéticos com significante insuficiência renal. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida também pela avaliação de fatores de risco, tais como: diabetes mal controlada, cetose (alta concentração de corpos cetônicos), jejum prolongado, ingestão excessiva de álcool, insuficiência do fígado e qualquer condição associada à hipóxia (deficiência de oxigênio nos tecidos).

Diagnóstico

A acidose láctica é caracterizada pela dispneia ácida (dificuldade respiratória), dor abdominal e hipotermia (baixa temperatura corporal) seguida de coma. Os resultados de diagnóstico laboratorial são: redução do pH sanguíneo, nível de lactato plasmático acima de 5 mmol/L, e um aumento do ânion gap e da taxa de lactato/piruvato. Em caso de suspeita de acidose metabólica, a metformina deve ser descontinuada e o paciente deve ir ao hospital imediatamente. O cloridrato de metformina não deve ser usado em diabetes mellitus insulino dependente (tipo 1).

Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

O uso da combinação de glimepirida e metformina, em livre associação ou em associação em dose fixa, está associado às mesmas características de segurança dos componentes utilizados separadamente.

Glimepirida

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Pode ocorrer hipoglicemia com o uso de glimepirida, e esta pode ser prolongada. Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem: dor de cabeça, excesso de apetite, náusea, vômitos, fadiga, sonolência, desordens do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, reações e estado de alerta prejudicados, depressão, confusão, desordens na fala, afasia (dificuldade na comunicação, na forma falada e escrita), desordens visuais, tremor, paralisia parcial, desordens sensoriais, tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio, convulsões cerebrais, perda da consciência, podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia (diminuição da frequência cardíaca).

Além disso, podem estar presentes sudorese, pele viscosa, ansiedade, taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco), hipertensão, palpitação, dor no peito e arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos cardíacos).

O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral (derrame cerebral).

Os sintomas de hipoglicemia quase sempre regridem quando esta é corrigida.

Distúrbios oculares

Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às modificações dos níveis sanguíneos de glicose.

Distúrbios gastrintestinais

Ocasionalmente, podem ocorrer náusea, vômito, sensação de pressão ou plenitude epigástrica (estômago cheio), dor abdominal e diarreia.

Em casos isolados, pode haver hepatite, aumento dos níveis de enzimas hepáticas e/ou colestase (alteração do fluxo da bile) e icterícia (coloração amarelada da pele) que podem progredir para insuficiência hepática com risco de vida, mas pode regredir com a suspensão do tratamento.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Ocorre raramente trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) e, em casos isolados, leucopenia (diminuição no número de leucócitos), anemia hemolítica, eritrocitopenia (diminuição no número de eritrócitos), granulocitopenia, agranulocitose (diminuição no número de granulócitos) ou pancitopenia (deficiência de eritrócitos, leucócitos e plaquetas). F oram relatados, em experiência pós-comercialização, casos de trombocitopenia severa com contagem de plaquetas menor que 10.000/mcL e púrpura trombocitopênica (extravasamento de sangue com diminuição no número de plaquetas formando mancha roxa).

Distúrbios gerais

Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudo-alérgicas como, por exemplo, prurido, urticária ou erupções cutâneas. Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia (dificuldade respiratória) e queda da pressão arterial, algumas vezes evoluindo até choque. Em caso de urticária, o médico deve ser imediatamente informado.

Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite alérgica ou hipersensibilidade da pele à luz.

Metformina

Reação muito comum (> 10%)

Sintomas gastrintestinais, tais como: náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal e perda do apetite. Estas ocorrem com maior frequência no início do tratamento e desaparecem espontaneamente na maioria dos casos. Para evitar estes sintomas gastrintestinais, recomenda-se administrar a metformina em duas ou três vezes ao dia, durante ou após as refeições.

Apenas em um pequeno número dos pacientes com alterações digestivas (cerca de 10%) é necessário interromper o tratamento. Um pequeno aumento da dose pode melhorar a tolerabilidade gastrintestinal.

Reação comum (> 1% e < 10%)

Gosto metálico (3%).

Reação muito rara (< 0,01 %)

Eritema leve (vermelhidão da pele) em indivíduos hipersensíveis; decréscimo da absorção da vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos em pacientes em tratamento prolongado com metformina e, geralmente, parece não ter significância clínica; acidose láctica (0,03 casos/1000 pacientes-anos).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Gravidez e Amamentação

A glimepirida e/ou a metformina não devem ser ingeridas durante a gravidez e amamentação, devido ao risco de danos à criança, portanto, a paciente deve substituir seu tratamento por insulina ou interromper a amamentação. Pacientes que planejam engravidar devem informar o seu médico. Recomenda-se que tais pacientes substituam o seu tratamento por insulina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Idosos

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado deste medicamento por pacientes idosos.

Pediátrico

Os dados obtidos são insuficientes para recomendação de Amaryl Flex para uso pediátrico.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Glimepirida:

Pode ocorrer diminuição das reações e do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando a glimepirida não for ingerida regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.

Metformina:

A monoterapia com metformina não causa hipoglicemia e, portanto, não apresenta efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Entretanto, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de hipoglicemia quando a metformina é usada em associação com outros agentes antidiabéticos (sulfonilureias, insulina, repaglinida).

Comprimido

Embalagem com 30 comprimidos de glimepirida 1 mg, 2 mg, 120 comprimidos de cloridrato de metformina 500 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Glimepirida 1 mg:

Cada comprimido contém 1 mg de glimepirida.

Excipientes: lactose mono-hidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido férrico vermelho. 

Glimepirida 2 mg:

Cada comprimido contém 2 mg de glimepirida.

Excipientes: lactose mono-hidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido férrico amarelo, indigotina laca alumínio.

Cloridrato de metformina 500 mg:

Cada comprimido revestido contém 500 mg de cloridrato de metformina equivalente a 390 mg de metformina base.

Excipientes: hipromelose, macrogol.

Glimepirida

Sinais e Sintomas

A superdosagem aguda, assim como o tratamento a longo prazo com alta dose de glimepirida, pode causar hipoglicemia severa com risco de vida.

Conduta

O médico responsável deve ser informado tão logo a superdosagem de glimepirida seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose, a não ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdosagem.

A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo. Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva da hipoglicemia após melhora do quadro inicial.

A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular, superdosagens significativas e reações severas com sinais tais como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização.

Caso o paciente esteja inconsciente, por exemplo, é indicada uma injeção intravenosa de solução de glicose concentrada (para adultos, iniciando com 40 mL de solução a 20%, por exemplo).

Alternativamente em adultos, deve ser considerada a administração de glucagon, por exemplo: em doses de 0,5 a 1,0 mg intravenosa, subcutânea ou intramuscular.

Em particular, o tratamento de hipoglicemia devido à ingestão acidental de glimepirida por crianças e jovens, a dose de glicose administrada deve ser cautelosamente ajustada tendo em vista a possibilidade de produzir perigosa hiperglicemia, e deve ser controlada por estreita monitoração da glicemia.

Pacientes que tenham ingerido quantidades de glimepirida que representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica e carvão medicinal).

Após a completa reposição de glicose, geralmente, é necessário administrar uma infusão intravenosa de glicose em baixa concentração a fim de assegurar que a hipoglicemia não ocorra novamente. Deve-se monitorar cautelosamente a glicemia deste paciente durante, pelo menos, 24 horas. Em casos severos e prolongados, hipoglicemia, ou o perigo de recaída da hipoglicemia, pode persistir por alguns dias.

Metformina

A hipoglicemia não foi observada com doses de até 85g de metformina, embora acidose láctica tenha ocorrido em certas circunstâncias. Elevada superdosagem ou riscos concomitantes da metformina podem conduzir à acidose láctica. Acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada no hospital. O método mais eficaz para remover lactato e metformina é a hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Certos agentes hiperglicemiantes (corticosteroides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais) podem alterar o curso do diabetes e tornar necessário o aumento da dose de cloridrato de metformina ou sua combinação com sulfonilureias hipoglicemiantes ou terapia com insulina.

O cloridrato de metformina quando usado isoladamente, em geral não ocasiona hipoglicemia. Entretanto, é necessário estar atento à potencialização da ação, quando administrado em associação com insulina ou sulfonilureias hipoglicemiantes.

Glimepirida

Interações medicamento-medicamento relacionadas à glimepirida

Gravidade	Medicamentos	Efeito da interação
Maior	Ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino	Alterações na glicemia e aumento do risco de hipoglicemia ou hiperglicemia
	Disopiramida, voriconazol, miconazol, fluconazol	Aumento do risco de hipoglicemia
Moderada	Atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol	Hipoglicemia, hiperglicemia ou hipertensão
	Aceclofenaco, clometacina, clonixina, diclofenaco, diflunisal, dipirona, fenofibrato, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxaprozina, oxifenilbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno suprofeno, tenoxicam	Aumento do risco de hipoglicemia
	Cloranfenicol, probenecida, claritromicina	Aumento de risco de hipoglicemia
	Acenocumarol, dicumarol, fluoxetina, femprocumona, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfaguanidina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfapiridina, sulfassalazina, sulfisoxasol, varfarina	Aumento de risco de hipoglicemia severa
	Clorgilina, iproniazada, isocarboxazida, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, procarbazina, selegilina, sitagliptina, toloxatona, tranilcipromicina	Hipoglicemia excessiva, depressão do SNC e convulsões
	Somatropina	Mudança na glicemia sanguínea
	Levotiroxina	Diminuição da eficácia de agentes antidiabéticos
	Lanreotida, octreotida	Diminui as concentrações plasmáticas de glimepirida
Menor	Fluvoxamina	Aumento plasmático de glimepirida
	Glicosamina	Redução eficácia do agente antidiabético
	Ácido tióctico	Aumento do risco de hipoglicemia

Interação medicamento-fitoterápico relacionadas à glimepirida:

Gravidade	Fitoterápicos	Efeito da Interação
Moderada	Gymnema sylvestre, Ginseng, Psyllium	Risco aumentado de hipoglicemia
	Hypericum perforatum	Hipoglicemia
	Eucalipto, glucomanan, goma guar, feno grego, Psyllium	Aumento do risco de hipoglicemia

Metformina

Interação medicamento-medicamento relacionadas à metformina:

Gravidade	Medicamentos	Efeito da interação
Maior	Ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino	Alterações na glicemia (aumento do risco de hipoglicemia ou hiperglicemia)
	Ácido acetrizoico, ácido iobenzâmico, ácido iocetâmico, ácido ioexol, ácido iodopúrico,ácido iotróxico ácido ioglicâmico, , ácido iopanoico, ácido iopronico, ácido iosérico, , ácido ioxitalâmico, ácido iocármico,ácido metrizoico diatrizoato, iobitridol, iodamida meglumina, iodipamida, iodixanol, iodopiracete, ioexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, iosimida, iotalamato, iotasuuml,iofendilato iotrolana, ioversol, ioxaglato,metrizamida, tiropanoato de sódio. meglumina, iofendilato	Acidose láctica e insuficiência renal aguda. (contraindicados para uso conjunto)
	Cimetidina	Aumento da concentração plasmática de metformina
	Dofetilide	Aumento do risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, parada cardíaca)
	Topiramato	Aumento de risco de acidose metabólica (contraindicado para uso em conjunto)
	Zonisamida, acetazolamida	Aumento de risco de acidose lática
	Dolutegravir	Aumento da exposição à metformina
Moderada	Atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol	Hipoglicemia, hiperglicemia ou hipertensão
	Levotiroxina	Diminuição da eficácia dos agentes antidiabéticos
	Clorgilina, fenelzina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, nialamida, parglina, procarbazina, selegilina, toloxatona, tranilcipromina	Hipoglicemia excessiva, depressão do SNC e convulsões
	Amilorida, digoxina, morfina, procainamida, sulfato de morfina lipossômica, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetropina, vancomicina	Aumento da concentração plasmática da metformina
	Cefalexina	Aumento nos níveis plasmáticos da metformina e pode aumentar o risco de efeitos colaterais da metformina (náuseas, vômitos, diarreia, astenia, dor de cabeça)
	Fenprocumona	Aumento da eliminação do fenprocumona
	Enalaprilato, maleato de enalapril	Acidose hipercalêmica lática
Menor	Nifedipina	Aumenta a absorção de metformina
	Ácido tióctico	Aumenta o risco de hipoglicemia
	Glucosamina	Diminuição da eficácia dos agentes antidiabéticos

Interação medicamento-fitoterápico relacionadas à metformina:

Gravidade	Fitoterápico	Efeito da interação
Moderada	Alcaçuz	Diminuição da eficácia dos agentes antidiabéticos
	Erva de São João (Hypericum perforatum)	Hipoglicemia
	Gymnema sylvestre	Aumento do risco de hipoglicemia
	Goma de guar	Diminuição da eficácia da metformina
	Eucalipto, Ginseng, glucomanan, Psyllium, feno grego	Aumento do risco de hipoglicemia

Glimepirida

Interação medicamento-alimento relacionadas à glimepirida:

Gravidade	Alimento	Efeito da Interação
Moderada	Melão amargo	Aumento do risco de hipoglicemia

Metformina

Interação medicamento-alimento relacionadas à metformina:

Gravidade	Alimento	Efeito da Interação
Moderada	Melão amargo	Aumento do risco de hipoglicemia

Interação medicamento-substância química à metformina:

Substância química	Efeito da interação
Etanol (álcool)	Aumento do risco de acidose láctica

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança da terapia hipoglicemiante oral combinada de glimepirida e metformina em uma única apresentação farmacêutica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com falha secundária da monoterapia com glibenclamida

Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, incluindo 104 pacientes obesos (51 mulheres e 53 homens) com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Estes pacientes tinham recebido monoterapia com glibenclamida em doses máximas e orientação nutricional durante pelo menos três meses e apresentavam glicemia de jejum > 140 mg/dL e hemoglobina glicada (A1C) > 8%. Os pacientes receberam durante três meses de forma titulada até 4 mg de glimepirida, 2 g de metformina ou 4 mg de glimepirida mais 2 mg de metformina em uma única apresentação.

Foi utilizada como critério de eficácia a diminuição de 1% ou mais de A1C ou sua redução de 7% ou menos.

Houve um período de wash out de uma semana, no qual foi suspenso o uso em todos os pacientes da glibenclamida e manteve-se a terapia nutricional ao longo do estudo. Indicou-se também a manutenção da atividade física habitual.

Depois do período inicial, os pacientes foram incluídos aleatoriamente para os grupos de intervenção farmacológica - glimepirida, metformina ou a combinação de glimepirida mais metformina de acordo com a glicemia basal:

• Até 199 mg/ dL: um comprimido de 2 mg de glimepirida ou um comprimido de 1g de metformina ou um comprimido de 2 mg de glimepirida mais 1 g de metformina na mesma apresentação cada 24 horas;
• 200 até 270 mg/ dL receberam 4 mg de glimepirida em dois comprimidos ou 2 g de metformina em dois comprimidos ou 4 mg de glimepirida mais 2 g de metformina na mesma apresentação em dois comprimidos, divididos em duas tomadas por dia.

Foram investigados no início e 90 dias após a intervenção farmacológica o peso, o IMC, glicemia de jejum, A1C, insulina, colesterol total, HDL colesterol, triglicérides, creatinina, ácido úrico, transaminase glutâmico oxalacética (TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP) e desidrogenase láctica (DHL). Aos 30 e 60 dias do início do estudo foram medidas a glicemia de jejum, a A1C e a DHL.

Nos três grupos de tratamento, foi encontrada uma tendência à diminuição nos pacientes que receberam a combinação de glimepirida mais metformina. A diminuição da glicose no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -16,7 + 57,5 mg/ dL (IC 95%: 6,3 a -39,7), no grupo que recebeu metformina de 8 + 48,6 mg/ dL (IC 95%: 29,8 a -13,8) e no da combinação de –16,8 + 58,8 mg/ dL (IC 95%: 5,3 a -38,9).

Ao longo do estudo houve uma diminuição significativa na A1C no grupo que recebeu a combinação de glimepirida mais metformina e uma tendência em sua redução no grupo de glimepirida. A diminuição da A1C no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -0,9 + 1,6% (IC 95%: -2,0 A -1,5), no grupo que recebeu metformina de -0.7 + 2.1% (IC 95%: 0.2 a -1.6) e no da combinação de -1,3 + 1,8 mg/ dL (IC 95%: -0,6 a -1,9).

A porcentagem de pacientes que conseguiram diminuir a A1C em 1% ou mais depois de três meses de tratamento foi de 35,1% (n = 13), 21,2% (n = 7) e 47,0% (n = 16) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,02) e entre a combinação de metformina (p=0,001), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,08).

A porcentagem de pacientes que conseguiu diminuir a A1C em 7% ou menos depois de três meses de tratamento foi de 18,9% (n = 7), 9,0% (n = 3) e 23,5% (n = 8) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p = 0.01) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,04) e entre a combinação e metformina (p = 0,004), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,38).

Não existiu diferença estatisticamente significativa entre os três grupos (p = 0.15) na porcentagem de pacientes que apresentaram no final do estudo hiperglicemia grave (glicose > 270 mg/ dL) e que foi necessária alguma outra opção terapêutica para o controle de sua diabetes [35,2% (n = 13) no grupo de glimepirida, 42,3% (n = 14) no de metformina e 20,6% (n = 7) no da combinação].

A prescrição titulada da combinação de glimepirida mais metformina em uma única fórmula farmacêutica foi eficaz e segura em pacientes com DM2 e falha secundária na monoterapia com glibenclamida, ao diminuir a A1C depois de três meses de tratamento e ao ser bem tolerada durante o período de estudo.

Melhora do Controle Glicêmico através da adição de glimepirida à monoterapia com metformina em pacientes diabéticos tipo 2

A fim de comparar o efeito de glimepirida em combinação com metformina versus a monoterapia de cada um dos medicamentos sobre o controle glicêmico, foi realizado em estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, double-dummy em pacientes com Diabetes do tipo 2 com idades de 35-70 anos inadequadamente controlados por monoterapia diária de 2550 mg de metformina.

Conforme definido pelo critério de glicemia em jejum (GJ) (7,8 mmmol/L < GJ < 13,9 mmmol/L), e com creatinina no soro < 110 µmmol/L, pacientes recém- diagnosticados (< 1 ano) foram incluídos desde que o IMC fosse > 23 kg/m² para pacientes do sexo feminino ou > 25 kg/m² para pacientes do sexo masculino, sem qualquer evidência ou história de perda de peso espontânea ou cetonúria associado à glicosúria.

O estudo consistiu de uma fase de titulação de dose por 12 semanas seguido por uma fase de manutenção de 8 semanas. Na entrada, os pacientes elegíveis foram randomizados para o tratamento com metformina mais glimepirida placebo, glimepirida mais metformina placebo ou uma terapia combinada com metformina e glimepirida.

Durante a fase de titulação o tratamento com glimepirida (ativa ou placebo) foi iniciado com uma dose diária de 1 mg e aumentado de forma gradual para 2, 4 ou 6 mg uma vez ao dia, a fim de atingir um GJ dentro do critério alvo (3,9 mmmol/L < GJ < 7,8 mmmol/L). A dosagem de metformina permaneceu constante durante o estudo em 850 mg, três vezes ao dia ou o placebo equiparado.

Seguindo-se a conclusão da fase de titulação de 12 semanas, os pacientes entraram em uma fase de manutenção de 8 semanas em que as dosagens dos tratamentos de estudo tiveram que ser mantidos constantes; entretanto, no caso de sintomas de hipoglicemia, a dosagem de glimepirida foi reduzida aos níveis anteriores.

Os pacientes foram instruídos para manter uma dieta estável durante o estudo. O desjejum devia incluir um mínimo de 25 g de carboidrato.

O ponto final primário foi a A1C; as medidas de efeito secundário incluem: glicemia (tanto em jejum como pós-prandial), insulina, peptídeo-C, triglicérides, colesterol total, HDL-colesterol, apolipoproteína B, pressão sanguínea diastólica e sistólica sentado e IMC.

Dos 379 pacientes randomizados para tratamento, 372 pacientes (75 no grupo de metformina, 150 no grupo de glimepirida e 147 no grupo de glimepirida + metformina) receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Sete pacientes retiraram-se após a randomização e previamente ao tratamento em razão da retirada de consentimento (n = 4), a violação do protocolo (n = 2) ou por solicitação da patrocinadora (n = 1). Cinquenta e quatro pacientes, 14 (19%) no grupo de metformina, 24 (16%) no grupo de glimepirida e 16 (11%) pacientes no grupo de glimepirida + metformina, retiraram-se durante o estudo. Um total de 333 pacientes completou a fase de titulação e 318 pacientes, 61 no grupo de metformina, 126 no grupo de glimepirida e 131 no grupo de glimepirida + metformina, completaram o estudo.

O tratamento combinado foi significativamente mais eficiente na redução dos níveis de A1C do que tanto apenas a glimepirida (diferença na alteração média de 1,04%), 95% IC 0,81-1,27%; P< 0,001) ou metformina apenas (diferença na alteração média de 0,92%, 95% IC 0,63-1,21%; P<0,001).

Não houve uma diferença significativa entre a monoterapia de metformina ou glimepirida com respeito à alteração em A1C (diferença na alteração média de 0,12%, 95% IC -0,16-0,40%; P= 0,369). O tratamento combinado foi também significativamente mais efetivo do que qualquer monoterapia na redução de GJ (P < 0,001) e GPP (P < 0,001).

Embora não houvesse uma diferença significativa entre os dois grupos de monoterapia com respeito à alteração em GJ, o tratamento com glimepirida foi significativamente mais eficaz do que metformina na redução de GPP (P< 0,001). Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados.

Ao final do estudo, cerca de duas vezes os pacientes em qualquer grupo de monoterapia do que no grupo combinado (84% no grupo de metformina e 77% no grupo de glimepirida vs 41% no grupo combinado) foram titulados em níveis de dose mais alta de glimepirida (ou placebo equiparado).

Foram observados os efeitos do tratamento tanto em IMC como colesterol total. A combinação de glimepirida e metformina foi significativamente mais efetiva do que somente a glimepirida (P < 0,001) na redução dos níveis de colesterol total, embora não houvesse diferença significante entre a combinação e apenas a metformina. O tratamento com metformina resultou em um IMC significativamente mais baixo tanto em glimepirida somente (P < 0,001) como o tratamento combinado (P < 0,002); entretanto, não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento de glimepirida e combinado com respeito às alterações em IMC. Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados. Nenhuma diferença significativa, estatisticamente, foi observada entre os três grupos de tratamento por qualquer outra variável.

A terapia combinada com glimepirida e metformina resultou em controle glicêmico significativamente superior (P< 0,001) comparado tanto com a continuação de monoterapia de metformina como a substituição de glimepirida por metformina. No estudo atual, todos os três regimes de tratamento foram em geral bem tolerados. Houve uma incidência ligeiramente superior de diarreia no grupo de metformina comparado tanto com o grupo de combinação como o grupo de glimepirida (7% vs. 3% e 1%, respectivamente). Mais pacientes experimentaram a hipoglicemia sintomática em terapia combinada do que em monoterapia 22% vs 13% no grupo de glimepirida e 12% no grupo de metformina). Como o controle glicêmico melhorado é, com frequência, associado com um risco aumentado de hipoglicemia, não é surpreendente que os pacientes tratados com a terapia combinada também experimentassem mais episódios. Este estudo demonstrou que a adição de glimepirida à terapia de metformina preexistente é a estratégia terapêutica mais adequada em pacientes diabéticos do tipo 2 inadequadamente controlados somente por metformina, comparado com a troca para somente glimepirida. Assim, não é somente a combinação de uma sulfonilureia e metformina lógica ao considerar o mecanismo de cada tratamento, mas a evidência clínica também apoia, conclusivamente, esta estratégia em pacientes que falharam na monoterapia de metformina.

Eficácia da associação glimepirida/metformina versus glibenclamida/metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo II não controlado

Estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado com 152 pacientes com idades variando entre 40 e 65 anos foram incluídos os pacientes obesos com IMC entre 25 e 40 Kg/m² e que haviam recebido tratamento utilizando monoterapia com metformina (2000 mg/dia) e glibenclamida (20 mg/dia) ou tratamento nutricional de acordo com as Diretrizes preconizadas pela American Diabetes Association por pelo menos 3 meses. Para a inclusão, os pacientes deveriam manter taxas glicêmicas de jejum de 8,3 a 14,9 mmmol/L e de A1C >7%.

Os seguintes parâmetros clínicos foram mensurados:

• IMC, índice Cintura-Quadril, Pressão Arterial, Glicemia de jejum e pós-prandial, HDL-Colesterol, Triglicérides.

Os grupos de tratamento foram divididos nas seguintes combinações:

• Glimepirida (1mg)/metformina (500 mg) 2 comprimidos ou glibenclamida (5mg)/metformina (500mg) 2 comprimidos. (Foi utilizada como critério de eficácia a glicemia em jejum ≤7,2 mmmol/L, glicemia pós-prandial < 10 mmmol/L, e A1C <7%, ou redução de A1C 1%. O período de seguimento foi de 12 meses.

O grupo glibenclamida/metformina incluiu 45 mulheres e 31 homens e o grupo glimepirida/metformina incluiu 48 mulheres e 28 homens. Não houve diferenças nas faixas etárias estatisticamente significantes entre os dois grupos (52,9±7,6 anos vs. 52,3±7,6 anos, P=.618).

Em relação à glicemia de jejum, não ocorreram diferenças significativas no decorrer do estudo, contudo foi observada redução significativa de concentração de A1C ao final do estudo, maior para a combinação com glimepirida (7,6±1,2 vs. 7,2±1,0%, P=0,25). Não foram observadas diferenças entre os grupos glibenclamida/metformina e glimepirida/metformina nos resultados basais e finais na glicemia de jejum (- 4,1±3,7vs.-4,0±4,1mmmol/L,P = 945) e pós-prandial (−4,3±5,3 vs. −4.2±4.6 mmmol/L, P = 291) e na concentração de A1C (−2.0±1.5 vs. −2.1±1.6%, P = 712), embora uma maior proporção de pacientes do grupo glimepirida tenha alcançado os níveis de A1C<7% aos 12 meses de tratamento (44,6% vs. 26,8%, P < 05). (Tabela 1).

A adesão ao tratamento foi de 96% e 99% para o grupo glimepirida e glibenclamida respectivamente. Os efeitos adversos foram observados em 68,4% dos pacientes do grupo glibenclamida e 69,7% para o grupo glimepirida (P=.842).

Houve maior número de casos de hipoglicemia com o grupo glibenclamida em comparação ao grupo glimepirida (28,9% VS 17,1%, P=.047).

Tabela 1: Proporção de pacientes que atingiram o controle glicêmico

-	Glimepirida/Metformina		Glimepirida/Metformina
	6 meses	12 meses	6 meses	12 meses
Glicemia de jejum ≤7.2 mmmol/L	45,9	39,4	46,6	46,2
Glicemia pós-prandial <10.0 mmmol/L	29,7	18,3	27,4	21,9
Redução de A1C ≥1%	78,4	76,1	75,3	67,7
A1C <7%	35,1	26,8	50,7	44,6*

* p<0.5 entre os grupos.

Ao final do estudo, os níveis de A1C foram significativamente menores no grupo de tratamento com glimepirida e uma proporção significantemente maior de pacientes nesse grupo atingiu a meta de A1C < 7.

Houve maior proporção de episódios de hipoglicemia entre os pacientes tratados com a combinação glibenclamida/metformina. Os demais eventos adversos foram relacionados à própria evolução do diabetes e não aos efeitos dos medicamentos.

Em conclusão, a combinação glimepirida/metformina mostrou maior eficácia na obtenção do controle glicêmico com menor incidência de episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 2 não controlados.

Referências Bibliográficas

1. Gonzáles-Ortiz, M; Martinez-Abundis, E: Revista de Investigacion Clinica 56(3): 327-333, 2004.
2. Charpentier G; Fleury, MK, Vaur L, Halimit, S: Improved glycacemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 18: 828-934, 2001.
3. Gonzáles-Ortiz, M Et al: Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/ metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus Journal of Diabetes and Its Complications.Volume 23, Issue 6, 376-379, 2009.

Características Farmacológicas

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Glimepirida + Cloridrato de Metformina é um medicamento composto pela combinação de glimepirida e metformina.

A glimepirida é uma sulfonilureia de terceira geração, que apresenta ação mais potente, melhor tolerabilidade e menor risco de ocorrência de efeitos adversos em comparação às drogas de primeira geração, além de atuar também sobre a hiperglicemia pós-prandial.

Sua ação se dá tanto por mecanismos pancreáticos como extrapancreáticos e diferentemente dassulfonilureias de segunda geração, a glimepirida preserva a resposta cardio-protetora à isquemia em função de apresentar diferenças na sua afinidade por sítios de ligação dos receptores pancreáticos.

Os estudos clínicos têm demonstrado que o uso da glimepirida nas dosagens de 1 a 8 mg/dia mostra-se seguro e efetivo na redução dos níveis glicêmicos tanto em jejum como pós-prandiais, bem como na redução da concentração da hemoglobina glicosilada.

Os efeitos de redução glicêmica com a glimepirida ocorrem principalmente nas primeiras 4 horas após sua administração.

A metformina é um agente antidiabético que atua através do aumento da sensibilidade tecidual á insulina, principalmente no fígado (ação hepatosseletiva). Os efeitos benéficos da metformina incluem a redução de peso, efeitos favoráveis sobre o perfil lipídico e sobre a via fibrinolítica, modulação endotelial e efeito aterostático, além de melhorar a função ovariana em mulheres com resistência à insulina.

A metformina não se associa com hiperinsulinemia nem com hipoglicemia, podendo ser utilizada de forma isolada ou em combinação com outras drogas antidiabéticas secretagogas de insulina desempenhando papel extremamente importante no controle do paciente diabético obeso.

Farmacocinética

Glimepirida

Os dados sobre a farmacocinética da glimepirida indicam que a mesma apresenta um comportamento farmacocinético linear, sendo completamente absorvida no trato gastrintestinal, obtendo-se uma biodisponibilidade de 100%, sendo esta significativa desde a primeira hora.

A coadministração do fármaco com alimentos não produz efeitos importantes em seu comportamento farmacocinético, observando-se somente que a Tmax aumentou levemente (12%) havendo também uma ligeira diminuição de 8 e 9% nos parâmetros Cmax e na AUC, respectivamente.

Após uma dose única de 4 a 8 mg de glimepirida, obtiveram-se concentrações máximas (Cmax) médias de 352 ± 222 ng/mL e 591 ± 232 ng/mL respectivamente em Tmax de 2.5 horas.

Para doses múltiplas, repetindo as concentrações de 4 e 8 mg de glimepirida, administradas durante 10 dias, foram reportados valores de Cmax (determinados no décimo dia) de 309 + 134 ng/mL (com 4 mg) e 578 + 265 ng/mL (com 8 mg) com Tmax de 2.8 horas.

A glimepirida liga-se amplamente às proteínas (99.5%) e é extensamente metabolizada no fígado pela via de oxidação, dando lugar a dois metabólitos, um hidroxiderivado (ativo) que é um derivado ciclohexil hidroximetil, chamado também M1 e um carboxiderivado (inativo) conhecido também como M2. Estudos pré-clínicos indicaram que o metabólito M1 apresentou aproximadamente 30% da atividade farmacológica da glimepirida e, posteriormente este metabólito é inativado ao ser convertido ao derivado carboxila (M2). A principal via de excreção é a renal, eliminando-se através da urina, como metabólitos em quantidade próxima a 63% de uma dose administrada. Aproximadamente 40% de uma dose de glimepirida é eliminada através das fezes e a grande maioria desta é excretada como metabólitos, principalmente M2 (até 70% nesta forma), sendo quase nada ou nada excretada na forma inalterada.

A depuração corporal total é de 48 a 53 mL/ min. No caso de insuficiência renal, tem sido observado que a depuração dos dois metabólitos de glimepirida diminui, sendo tal fator também provavelmente relacionado com a hipoalbuminemia.

A meia-vida de glimepirida como fármaco intacto encontra-se no patamar de 5 a 9 horas.

Metformina

A metformina é absorvida no intestino e é provavelmente controlada por um mecanismo de saturação, fazendo com que se perca a proporcionalidade da absorção em função da dose. A metformina tem uma biodisponibilidade relativa (pós-administração oral) de 50 a 60%.

Os máximos níveis plasmáticos pós-administração oral são alcançados entre 1 a 3 horas. A área sob a curva, concentração versus tempo (AUC), alcançada foi de 10,83 mcg por h/mL.

Após uma dose oral de 500 mg a cada 12 horas durante 1 dia, em pacientes diabéticos do tipo 2, a máxima concentração plasmática média foi de 3,25 mcg/mL, alcançada em 2,1 horas.

As concentrações plasmáticas máximas obtidas após administração em indivíduos saudáveis mostraram-se similares. Em diabéticos do tipo 2, após a administração oral única de 1 g de metformina, os níveis plasmáticos máximos foram 3,25 mcg/mL e baixaram para menos de 0,1 mcg/mL nas 24 horas pós-administração. Em doses terapêuticas não se observam significativos aumentos nas concentrações plasmáticas, em pacientes com função renal normal.

A metformina não é metabolizada no organismo, sendo descrito em alguns estudos um possível e muito escasso metabolismo hepático (pré-sistêmico), não confirmado unanimemente.

A maior parte da dose (90%) absorvida após administração oral de metformina é eliminada na forma ativa por via renal, sendo a secreção tubular seu principal mecanismo de remoção. Com uma menor parte da dose administrada sendo eliminada de forma inalterada com as fezes.

A meia-vida de eliminação após uma dose oral é de 90 minutos a 6,2 horas. Após a administração de dose única de metformina de 850 a 2250 mg obteve-se uma meia-vida no patamar de 7,1 a 9,5 horas e após a administração do fármaco (850 mg) durante 6 dias, a meia-vida foi aumentada para 19,8 horas.

Amaryl Flex deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• - Comprimidos de glimepirida 1 mg: comprimidos avermelhados, oblongos, biplanos, bissectados e com vincos laterais.
• - Comprimidos de glimepirida 2 mg: comprimidos esverdeados, oblongos, biplanos, bissectados e com vincos laterais.
• - Comprimidos de cloridrato de metformina 500 mg: comprimido redondo, biconvexo, com sulco unilateral, de coloração branca a branca amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Venda sob prescrição médica.

MS 1.1300.1044

Farm. Resp.:
Antonia A. Oliveira
CRF-SP nº 5.854

Glimepirida 1mg, 2mg e cloridrato de metformina 500 mg:

Fabricado por:
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Rua Conde Domingos Papais, 413
CEP 08613-010 - Suzano - SP
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