Bula do Alprostadil

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil é indicado para o tratamento da disfunção erétil de etiologia neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou mista.

Alprostadil pode ser usado como coadjuvante de outros testes no diagnóstico da disfunção erétil.

Solução injetável 500 mcg

Em recém-nascidos com defeitos cardíacos congênitos e defeitos cardíacos acompanhados de cianose, para manter a patência temporária do desvio entre a circulação sanguínea pulmonar e a sistêmica (ducto arterioso de Botalli). A terapia com este produto medicinal possibilita preencher o intervalo de tempo antes que uma cirurgia inevitável possa ser realizada para salvar a vida do paciente.

Defeitos cardíacos congênitos:

• Malformações com circulação sanguínea limitada dos pulmões, tais como atresia pulmonar, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot.
• Malformações com circulação sanguínea sistêmica limitada, tais como coartação aórtica, interrupção do arco aórtico com estenose da válvula ou atresia do coração esquerdo.
• Transposição dos grandes vasos, com ou sem outros defeitos.

No sentido de uma medida emergencial, como terapia adicional de insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco, que se tornaram extremamente sintomáticos e instáveis, apesar da medicação usual (inibidores de ECA, bloqueador do receptor da angiotensina, beta-bloqueadores, diuréticos). Nesses pacientes, a administração de Alprostadil produz melhora cardiovascular significativa, redução de NT-proBNP (um marcador da probabilidade de sobrevida) e um aumento da probabilidade de sobrevida de transplante cardíaco em condições estáveis.

Informações além da bula: Alprostadil

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil é contraindicado nos seguintes pacientes:

• Pacientes que tenham hipersensibilidade conhecida ao alprostadil ou a qualquer componente deste medicamento;
• Pacientes com condições predisponentes ao priapismo, tais como anemia falciforme ou traço falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia;
• Pacientes com deformidade anatômica do pênis, tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie;
• Pacientes com implante peniano;
• Pacientes para os quais a atividade sexual é desaconselhável ou contraindicada.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Solução injetável 500 mcg

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli em recém-nascidos:

• Em casos de síndrome da angústia respiratória;
• Em casos de pressão arterial fortemente reduzida;
• Em casos de ducto arterioso de Botalli que permanece espontaneamente aberto.

Em candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca crônica grave:

• Pacientes com formas insuficientemente tratadas de arritmias cardíacas e distúrbio circulatório no músculo cardíaco;
• Pacientes com infarto do miocárdio ou AVC em até 6 meses antes do início da terapia;
• Pacientes com suspeita clínica ou radiológica de acúmulo de fluido nos pulmões (edema pulmonar) ou sinais de acúmulo incipiente de fluido (congestão de uma seção pulmonar) presentes e em casos de distúrbios graves de ventilação pulmonar como resultado de constrição crônica da passagem respiratória;
• Pacientes com sinais de lesão hepática aguda (parâmetros hepáticos elevados) ou lesão hepática grave conhecida;
• Caso se espere a ocorrência de complicações sanguíneas (úlceras gástricas ou duodenais recentes, politraumas);
• Durante a amamentação.

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) a quaisquer dos componentes.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Alprostadil deve ser administrado por injeção intracavernosa direta. Recomenda-se geralmente uma agulha de meia polegada calibre entre 27 e 30. A dose de Alprostadil deve ser individualizada com cuidado, adequada por uma supervisão médica.

As primeiras injeções de Alprostadil devem ser realizadas no consultório médico por uma equipe médica treinada. A terapia de autoaplicação deve ser iniciada apenas após o paciente ser instruído apropriadamente e bem treinado na técnica de autoaplicação. O médico deve fazer uma avaliação cuidadosa da habilidade e competência do paciente nesse procedimento. A injeção intracavernosa deve ser realizada sob condições estéreis.

O local da injeção é geralmente ao longo da porção dorso-lateral do terço proximal do pênis. Veias visíveis devem ser evitadas. Deve-se alternar o lado do pênis que é injetado e variar o local da injeção. O local da injeção deve sempre ser limpo com algodão e álcool.

As soluções reconstituídas de Alprostadil são de único uso; descarte após o uso. Instrua o paciente a descartar apropriadamente a seringa, agulha e o vial ou a ampola.

Adequação da dose inicial no consultório médico

Durante a adequação da dose, o paciente deve permanecer no consultório médico a té que ocorra completa detumescência. Se não houverresposta à dose inicial, a próxima dose mais alta pode ser administrada dentro de 1 hora. Durante a titulação, não devem ser administradas mais do que duas doses em um período de 24 horas. Se houver resposta, deve-se aguardar pelo menos 1 dia antes de se administrar a próxima dose.

Disfunção erétil de etiologia vasculogênica, psicogênica ou mista

A adequação da dose deve ser iniciada com 2,5 mcg de Alprostadil. Se houver resposta parcial, a dose seguinte pode ser aumentada de 2,5 mcg para 5 mcg e, a seguir, aumentada em incrementos de 5 a 10 mcg, dependendo da resposta erétil, até que se alcance a dose que produza uma ereção adequada para o ato sexual e que não ultrapasse a duração de 60 minutos. Se não houver resposta à dose inicial de 2,5 mcg, a segunda dose administrada pode ser aumentada para 7,5 mcg, seguida por incrementos de 5 a 10 mcg.

Disfunção erétil de etiologia neurogênica pura (traumatismo medular)

A adequação da dose deve ser iniciada com 1,25 mcg de Alprostadil. A dose pode ser aumentada de 1,25 mcg para 2,5 mcg e, a seguir, aumentada de 2,5 mcg para uma dose de 5 mcg, seguindo-se incrementos de 5 mcg, até que a dose produza uma ereção adequada para o ato sexual e que não ultrapasse a duração de 60 minutos.

Terapia de Manutenção - Autoaplicação

A dose de Alprostadil selecionada para a terapia por autoaplicação deve proporcionar ao paciente uma ereção satisfatória para o ato sexual e mantida por um tempo que não ultrapasse 60 minutos. Se a duração da ereção for superior a 60 minutos, a dose de Alprostadil deve ser reduzida. A terapia por autoaplicação para uso em casa deve ser iniciada na dose determinada no consultório médico, entretanto, se for necessário ajuste na dose, isto deve ser realizado apenas após consulta com o médico. A dose deve ser ajustada de acordo com as diretrizes de titulação conforme descritas acima. A dose eficaz mais baixa deve ser utilizada. A frequência recomendada de injeções é de não mais que três vezes por semana com intervalos de pelo menos 24 horas entre cada dose. O paciente pode esperar que a ereção se desenvolva dentro de 5 a 20 minutos após a aplicação.

A eficácia de Alprostadil no uso em longo prazo, até 6 meses, foi documentada em um estudo não controlado de autoaplicação. A dose média de alprostadil ao final dos 6 meses foi de 20,7 mcg. Na maioria dos pacientes, a dose de manutenção se manteve entre 5 mcg e 20 mcg. Não se recomendam doses de manutenção superiores a 60 mcg.

Alprostadil como coadjuvante no diagnóstico da disfunção erétil

No teste mais simples para o diagnóstico da disfunção erétil (teste farmacológico), os pacientes são monitorados quanto à ocorrência de ereção após uma injeção intracavernosa de Alprostadil. Extensões desse teste incluem o uso de Alprostadil como adjuvante em investigações laboratoriais, tais como imagens duplex ou Doppler, testes de washout com xenônio¹³³, penograma com radioisótopos e arteriografia peniana, para permitir visibilização e avaliação da vasculatura peniana. Para qualquer um desses testes, deve ser utilizada uma dose única de Alprostadil que induza uma ereção com rigidez firme.

Recomendações para a monitoração do tratamento

Deve-se acompanhar regularmente o paciente em esquema de autoaplicação. Isso é especialmente importante nas autoaplicações iniciais, quando podem ser necessários ajustes na dose de Alprostadil.

Preparação para uso de Alprostadil

Alprostadil deve ser reconstituído apenas com o diluente que acompanha a embalagem (1 mL de água para injetáveis).

Após reconstituição com 1 mL do diluente, o volume final da solução é de 1,13 mL.

Após reconstituição com 1 mL do diluente, o volume final da solução é de 1,13 mL, o que permite que 1 mL seja entregue ao paciente. Um mililitro desta solução conterá 10 ou 20 microgramas de alprostadil dependendo da dosagem do frasco.

Não agitar a solução reconstituída.

A solução reconstituída de Alprostadil destina-se apenas para uso único, devendo o restante da solução ser descartada após o uso.

Em caso de dúvida, consultar o Guia para o uso correto que acompanha a embalagem comercial do produto.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil pode ser administrado apenas por médicos experientes ou equipe médica que trabalhe sob a supervisão de médicos experientes.

Método de administração

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Preferencialmente, Alprostadil é administrado por infusão intravenosa contínua em uma veia grande, utilizando bombas de infusão automática apropriadas. Alprostadil deve ser diluído antes da administração. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica ou solução de glicose a 5%.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

Somente após diluição com solventes apropriados para infusão venosa central contínua, utilizando bombas de infusão automática adequadas.

Alprostadil não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica ou solução de glicose a 5%.

Instruções para diluição

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Em geral, 1 mL de Alprostadil é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 - 250 mL. A solução preparada contém 500 microgramas de PGE₁.

Para uma velocidade de infusão de 50 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alprostadil da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
250	2	1,5
100	5	0,6

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

Como regra, 1 mL de Alprostadil é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico estéril ou solução aquosa de glicose a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta solução para infusão é infundida durante um período de 48 horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alprostadil da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
100	5	0,03

Alprostadil não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. O contato direto do concentrado com superfícies plásticas pode levar à lixiviação dos plastificantes. Isso pode levar à turvação da solução e à descoloração do recipiente. Nesse caso, o produto e o recipiente devem ser descartados. Esse fenômeno parece ser dependente da concentração. Para evitar isso, recomenda-se que o concentrado seja diretamente adicionado à solução já preparada evitando o contato direto com as paredes do recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas que não foram infundidas devem ser descartadas.

Dose

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Inicialmente 0,05 – 0,1 µg de PGE₁/Kg/min.

Após alcançar o efeito, o que em bebês com função pulmonar comprometida significa melhora do suprimento de oxigênio e em bebês com fluxo sanguíneo sistêmico comprometido significa melhora da pressão arterial sistêmica e do pH sanguíneo, a velocidade de infusão deve ser reduzida na menor dose ainda eficaz. Isso pode ser alcançado por redução da dose para 0,01 – 0,025 microgramas/Kg/min.

Recomenda-se a administração prematura para evitar o fechamento do ducto arterioso de Botalli, uma vez que a nova abertura – se ocorrer – pode ser alcançada somente com uma dose mais alta (> 0,1 micrograma/Kg/min).

A dose pode ser aumentada até no máximo 0,4 microgramas/Kg/min., casos nos quais o efeito terapêutico foi insuficiente após a administração de 0,05 – 0,1 micrograma/Kg/min. No entanto, velocidades de infusão mais altas levam a efeitos mais pronunciados apenas em casos raros, ainda que frequentemente envolvam efeitos colaterais sérios.

Em geral, pode-se esperar a ocorrência de abertura do ducto arterioso de Botalli em crianças cianóticas em 30 minutos até 3 horas após o tratamento inicial com PGE1, ao passo que se pode perceber o aumento da pressão parcial de oxigênio (pressão parcial de oxigênio dissolvido no sangue) de 20 – 30 mmHg, em média.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

O tratamento com Alprostadil é iniciado pelo médico e pode ser realizado subsequentemente em casa, com a ajuda de uma enfermeira ambulatorial e após treinamento apropriado. A terapia com infusão crônica ambulatorial com Alprostadil deve ser monitorada semanalmente durante o primeiro mês e, depois disso, em intervalos mensais em um centro de insuficiência cardíaca. Este tipo de uso crônico de Alprostadil requer um alto grau de envolvimento do paciente, como a preparação asséptica das soluções para infusão, a autoadministração consciente da infusão, a manipulação cuidadosa do cateter. É especialmente importante que a dose determinada pelo médico seja obedecida. Se o efeito terapêutico for insuficiente ou se o uso de Alprostadil estiver relacionado a efeitos adversos, o médico responsável pelo tratamento deve ser consultado imediatamente. Não se deve realizar a descontinuação abrupta ou uma redução maior de Alprostadil, uma vez que mesmo interrupções curtas da infusão contínua podem causar agravamento rápido dos seus sintomas. O ajuste da velocidade de infusão de Alprostadil é permitido apenas em situações de risco à vida (por exemplo, inconsciência, colapso etc.) e somente sob solicitação de um médico.

Com base em um estudo clínico recente são recomendadas uma dose inicial menor e uma dose de manutenção de 2,5 nanogramas/Kg/min. Devido a esta dose baixa, não é permitido efetuar reduções adicionais da dose no caso de efeitos colaterais; se ocorrerem efeitos colaterais, as infusões devem ser descontinuadas.

Se os efeitos colaterais não cessarem em até 24 horas (especialmente no caso de pressão arterial baixa), pode-se pressupor que esses efeitos colaterais não estejam relacionados à dose; deve-se considerar a progressão da doença. Nesses casos, o tratamento deve continuar após o médico ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios.

Por princípio, é possível realizar ajustes da dose caso você não responda a essa dose inicial baixa. Em estudos clínicos, a dose máxima tolerada foi determinada em 5 – 40 nanogramas/Kg/min. Uma indicação importante é a hipertensão pulmonar reduzida de forma insuficiente. O aumento significativo do risco de efeitos colaterais deve ser ponderado pelo médico em relação ao possível benefício terapêutico.

Ao aumentar a dose, a dose eficaz e tolerável deve ser determinada para cada paciente individual, utilizando um cateter no coração direito por 24-72 horas. Antes de iniciar o tratamento e antes de cada aumento da dose, um check-up cardiovascular completo (frequência cardíaca, pressão arterial periférica, pressão pulmonar, pressão venosa central, pressão capilar pulmonar parcial) deve ser realizado com um cateter cardíaco direito, utilizando termodiluição e determinação dos valores laboratoriais, principalmente valores renais (creatinina). Um aumento no índice cardíaco de pelo menos 20% é considerado um parâmetro hemodinâmico de sucesso.

Pacientes com função renal comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função renal comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Pacientes com função hepática comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Pacientes com função pulmonar comprometida

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes com função pulmonar comprometida, uma vez que os dados de estudos clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Idosos

Alprostadil deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

Duração do tratamento

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli

Em geral, Alprostadil deve ser aplicado somente 2 a 3 dias antes da data programada da cirurgia. No entanto, após ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios pelo médico, o tratamento pode ser prolongado (até 3 semanas) em casos excepcionais.

Insuficiência cardíaca crônica grave em candidatos a transplante cardíaco

A duração do tratamento depende das exigências clínicas.

Caso você tenha recebido mais Alprostadil do que deveria

Em recém-nascidos e bebês

Parada respiratória, batimentos cardíacos lentos, febre, pressão arterial baixa e erupções cutâneas podem ser sinais de superdosagem.

No caso de parada respiratória e batimentos cardíacos lentos, a infusão deve ser descontinuada e o tratamento medicamentoso adequado deve ser iniciado.

Deve-se ter cautela quando o tratamento continuar. No caso de febre ou pressão arterial baixa, a velocidade de infusão deve ser reduzida até que os sintomas cessem.

As erupções cutâneas normalmente são causadas por um cateter arterial inserido de forma inadequada e podem ser remediadas alterando-se a posição da ponta do cateter.

Em adultos

Os efeitos colaterais podem ocorrer com maior frequência em adultos; especificamente, pode ocorrer uma redução da pressão arterial e uma frequência cardíaca reflexa acelerada (pulso elevado) em resposta aos efeitos vasodilatadores do medicamento.

Você deve informar seu médico imediatamente caso esses sintomas ocorram.

No caso de esquecimento da administração de Alprostadil

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente.

Caso a administração de Alprostadil seja interrompida

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Não se observou superdose nos estudos clínicos com Alprostadil. Se ocorrer uma superdose de alprostadil por via intracavernosa, o paciente deve ser mantido sob supervisão médica até que os efeitos sistêmicos tenham se resolvido e/ou tenha ocorrido a detumescência peniana. Deve-se tratar sintomaticamente qualquer efeito sistêmico.

Uso em pacientes Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Solução injetável 500 mcg

No caso de sintomas de superdosagem, a dose de Alprostadil deve ser reduzida ou a terapia precisa ser interrompida. O tratamento dos sintomas de superdosagem deverá ser sintomático; no entanto, devido ao rápido metabolismo da substância, geralmente não é necessário administrar tratamento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800.722.6001, se você precisar de mais orientações.

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

O potencial de interações farmacocinéticas fármaco-fármaco entre Alprostadil e outros agentes não foi totalmente estudado. Nos estudos clínicos, o uso concomitante de fármacos anti-hipertensivos, diuréticos, antidiabéticos (inclusive insulina) ou anti-inflamatórios não hormonais não interferiu na segurança ou eficácia de Alprostadil. A segurança e a eficácia da combinação de Alprostadil com outros agentes vasoativos não foram sistematicamente estudadas.

Incompatibilidades

Alprostadil não deve ser misturado ou administrado com quaisquer outros produtos para o tratamento da disfunção erétil.

A presença de álcool benzílico no meio de reconstituição diminui o grau de aderência às superfícies do frasco.

Portanto, quando se utiliza água para injetáveis que contenha álcool benzílico, obtém-se uma apresentação mais consistente.

Solução injetável 500 mcg

Informe seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição.

Alprostadil pode intensificar os efeitos dos seguintes produtos farmacêuticos:

• Medicamentos redutores da pressão arterial;
• Medicamentos que impedem a formação de coágulos sanguíneos arteriais (trombo) ou que dissolvem coágulos sanguíneos (trombo);
• Agentes vasodilatadores (a aplicação concomitante de Alprostadil deve ser realizada concomitantemente somente sob monitoramento intensivo do sistema cardiovascular).

Os efeitos vasodilatadores de Alprostadil podem ser reduzidos pela administração de agentes vasoconstritores (metaraminol, epinefrina, fenilefrina).

Resultados de Eficácia

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Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Em estudos clínicos, os pacientes foram tratados com Alprostadil em doses que variam de 0,2-140 microgramas, no entanto, uma vez que 99% de pacientes receberam doses de 60 microgramas ou menos, as doses acima de 60 microgramas não são recomendadas. Em geral, a menor dose eficaz deve ser sempre empregada. Em estudos clínicos, mais de 80% dos pacientes apresentaram uma ereção suficiente para relação sexual, após a injeção intracavernosa de aprostadil.^1-5

Em um estudo dose resposta com 296 homens, todas as doses de Alprostadil foram superiores a placebo e houve uma significante relação dose-resposta (P < / = 0.001), resultando em maiores taxas de resposta com o aumento de doses de Alprostadil (de 2,5 para 20 mcg). Em um estudo de titulação da dose com 201 homens, a menor dose efetiva foi a dose < / = 2 mcg em 23, 20, 38 e 23 % dos homens com disfunção erétil neurogênica, vasculogênica, psicogênica ou causa mista, respectivamente. Em um estudo de autoaplicação com 683 homens, os participantes reportaram estarem aptos para atividade sexual após cerca de 94% das injeções. Os homens e suas parceiras relataram a atividade sexual como satisfatória após 87 e 85% das injeções, respectivamente. Dor peniana, geralmente moderada, ocorreu em 50% dos homens após algum tempo, mas apenas em 11% das injeções. Ereções prolongadas ocorreram em 5% dos homens, priapismo em 1%, complicações fibróticas em 2% e, hematoma ou equimose em 8%.^1,2

Tratamento progressivo com injeção intracavernosa com aumento das combinações complexas de medicamentos vasoativos em pacientes com doença cardiovascular que falharam ou tinham contraindicações para o tratamento com sildenafila, foi imediatamente efetivo com Alprostadil em 94,3% e, após 1 ano em 96% dos casos.³

Baixas doses de início (2,5 a 5 mcg) devem ser utilizadas e deve ser realizada a titulação lenta para determinar a resposta efetiva para cada paciente, independente da origem étnica ou idade ou duração da disfunção erétil do paciente.^4,5

Referências Bibliográficas

1. Brock G, Tu LM, & Linet OI: Return of spontaneous erection during long-term intracavernosal alprostadil (Caverject) treatment. Urology 2001; 57:536-541.
2. Linet OI & Ogrinc FG: Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. N Engl J Med 1996; 334:873-837.
3. Israilov S, Niv E, Livne PM, et al: Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate. Int J Impot Res 2002; 14:38-43.
4. Garceau RJ, Zhang IX, & Jen L: Dose-response studies of intracavernous injection therapy with alprostadil in Asian and Australian men with erectile dysfunction. Curr Ther Res 1996; 57:50-61.
5. Heyden B, Donatucci CF, Kaula N, et al: Intracavernous pharmacotherapy for impotence: selection of appropriate agent and dose. J Urol 1993; 149:1288-90.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil (Fig. 1) é o nome genérico dado à substância farmacológica que consiste na prostaglandina E 1 (PGE₁) endógena. Alprostadil está licenciado na Europa para o tratamento da doença cardíaca congênita (DCC) em crianças, para preservar a patência do canal arterial Botalli, sendo a indicação de alvo, e para o tratamento da doença arterial oclusiva periférica.

Figura 1. Alprostadil (PGE₁)

Em 1973, Coceani e Olley demonstraram que tiras de músculo do ducto arterioso de cordeiros são relaxadas por certas prostaglandinas na ausência de oxigênio, sugerindo um papel para estes compostos na regulação do tônus dos vasos durante a vi da fetal. Em 1976, Olley e Coceani sugeriram uma possível aplicação clínica da PGE₁ para uso de emergência em pacientes com certos tipos de malformações cardíacas congênitas, que poderiam receber benefícios paliativos enquanto aguardam tratamento cirúrgico.

Especificamente, dois tipos de anormalidades pareceram mais suscetíveis à infusão de PGE₁:

• Pacientes com malformação cardíaca congênita cianótica, baixa tensão de oxigênio arterial e fluxo pulmonar dependente do canal arterial; e pacientes com interrupção do arco aórtico e / ou hipoplasia esquerda do coração que, portanto, são dependentes de um fluxo da direita para a esquerda, através do canal arterial, para parte ou todo o fluxo sistêmico.

Uma série de aplicações bem concebidas e realizadas para o alprostadil foi publicada para demonstrar a eficácia terapêutica intravenosa da PGE₁ em crianças com doença cardíaca congênita (DCC) cianótica e acianótica. A lista demonstra que a experiência observacional foi obtida em todo o mundo. Alprostadil é especialmente útil em recém-nascidos cianóticos com pouco fluxo sanguíneo pulmonar resultante de estenose pulmonar grave ou atresia com um defeito septal ventricular extenso (Tetralogia de Fallot) e atresia pulmonar ou estenose com septo ventricular intacto, mas com desvio da direita para a esquerda em nível atrial. A atresia tricúspide também está geralmente associada à diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Mecanismo de Ação

O Alprostadil é a forma natural de prostaglandina E₁ (PGE₁). O Alprostadil tem uma grande variedade de ações farmacológicas; a vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais notáveis entre esses efeitos.

Na maioria das espécies animais testadas, Alprostadil relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso da uretra in vitro. O Alprostadil também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por noradrenalina ou PGF2α in vitro. Nos macacos rabo-de-porco (macaca nemestrina), o Alprostadil aumentou o fluxo sanguíneo arterial cavernoso in vivo. O grau e duração do relaxamento do músculo liso cavernoso neste modelo animal foi dose dependente.

O Alprostadil induz a ereção com o relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo corporal.

Solução injetável 500 mcg

Alprostadil é uma substância endógena que pertence ao grupo das prostaglandinas (PGE₁) que dilata os vasos sanguíneos arteriais Lpequenos e melhora as propriedades de fluxo do sangue.

Propriedades Farmacocinéticas

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Absorção

Para o tratamento de disfunção erétil, o Alprostadil é administrado por injeção no corpo cavernoso. A biodisponibilidade absoluta de Alprostadil não foi determinada.

Distribuição

Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, as concentrações plasmáticas médias periféricas de Alprostadil aos 30 e 60 minutos após a injeção (89 e 102 picogramas/mililitro, respectivamente) não foram significativamente maiores do que os níveis basais de Alprostadil endógeno (96 picogramas/mililitro). O Alprostadil está ligado ao plasma, principalmente à albumina (81% ligação) e em menor grau IV-4 fração α-globulina (55% ligação). Nenhuma ligação significativa a eritrócitos ou glóbulos brancos foi observada.

Metabolismo

O Alprostadil é rapidamente convertido em compostos que são metabolizados antes da sua excreção. Após a administração intravenosa, aproximadamente 80% do Alprostadil em circulação é metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, principalmente por beta e ômega oxidação. Então, qualquer Alprostadil que entrar na circulação sistêmica após injeção intracavernosa é muito rapidamente metabolizado. Os metabólitos principais do Alprostadil 15-ceto-PGE₁ , 15-ceto-13,14 dihidro-PGE₁ e 13,14-dihidro-PGE₁. Em contraste ao 15-ceto-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, que não tem atividade biológica quase completa, o 13,14-dihidro-PGE₁ mostrou baixar a pressão arterial e inibir a agregação plaquetária. Após a administração intravenosa ou intra-arterial do Alprostadil, os níveis deste metabolito estavam na mesma ordem de grandeza que aqueles de PGE₁, enquanto os níveis de 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁, o principal metabólito em circulação, foram mais de 10 vezes superiores. O 15-ceto-PGE₁ no plasma permaneceu indetectável ao longo do período de observação. Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de Alprostadil, os níveis periféricos do principal metabólito em circulação, 13,14-dihidro-15-oxo-PGE₁, aumentaram para atingir o pico 30 minutos após a injeção e retornaram aos níveis pré-dose aos 60 minutos após a injeção enquanto os níveis periféricos de Alprostadil não foram significativamente maiores que os níveis basais. As concentrações de 13,14-dihidro-PGE₁ no plasma não foram determinadas.

Eliminação

Os metabólitos de Alprostadil são excretados principalmente pelos rins, com quase 90% da dose administrada intravenosa excretada na urina nas 24 horas após a dose. O restante da dose é excretada nas fezes. Não há evidência de retenção de Alprostadil no tecido ou de seus metabólitos após a administração intravenosa. Em homens saudáveis, 70% a 90% do Alprostadil é extensivamente extraído e metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, resultando em uma meia-vida metabólica de menos de um minuto.

Populações especiais

Efeitos da idade ou raça

O potencial efeito da idade ou raça na farmacocinética de Alprostadil após o uso intracavernoso não foi avaliado.

Efeitos da insuficiência renal ou hepática

O metabolismo pulmonar de primeira passagem é o principal fator que influencia o clearance sistêmico de Alprostadil. Embora a farmacocinética de Alprostadil não tenha sido formalmente examinada em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não se espera que alterações na função renal ou hepática tenham grande influência sobre a farmacocinética de Alprostadil.

Solução injetável 500 mcg

A PGE₁ deve ser administrada como uma infusão intravenosa contínua, devido à sua rápida extração e metabolismo pelos pulmões. Cerca de 80% de uma dose única pode ser metabolizada em uma passagem através dos pulmões. Os metabolitos, 13,14 -dihidro-PGE₁ e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1, são excretados por via renal. Acredita-se que a 13,14-dihidro-PGE₁ (PGE0) seja farmacologicamente ativa. A meia-vida de eliminação da PGE1 é de aproximadamente 30 segundos. A proporção de extração pulmonar da PGE₁ (ou seja, a eficiência fracionada de remoção do fármaco do fluxo de plasma pulmonar em uma única passagem), demonstra também sua eliminação quase que completa pelos pulmões. A proporção de extração da PGE₁ parece ser independente da dose, mas dependente do débito cardíaco e do estado respiratório.

Absorção

A via preferencial de administração para a injeção de alprostadil é a infusão intravenosa contínua em uma veia grande, ou , alternativamente, a injeção de alprostadil pode ser administrada através de um cateter de artéria umbilical, colocado na abertura do canal, levando o fármaco a atingir o órgão-alvo, o canal arterial (Botalli), diretamente.

Distribuição

A PGE₁ é rapidamente distribuída por todo o corpo (exceto para o sistema nervoso central) e rapidamente metabolizada após uma dose única ou durante a infusão intravenosa constante. Os níveis plasmáticos de alprostadil foram medidos utilizando um método de radioimunoensaio. O Alprostadil está ligado no plasma principalmente à albumina (81% ligado) e, em menor grau, à fração I-globulina IV-4 (55% ligado). Nenhuma ligação significativa aos eritrócitos ou leucócitos foi observada. A maioria (60 - 90%) da PGE₁ infundida é metabolizada durante uma única passagem através do pulmão, atuando como um filtro contra os efeitos periféricos do fármaco (Cox et al., 1988; Golub et al., 1975). Como consequência, os níveis plasmáticos periféricos da PGE₁ aumentam apenas ligeiramente. Os níveis do metabolito principal, 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ (meia-vida: Aproximadamente 8 minutos), contudo, são aumentados significativamente (Simmet e Peskar, 1988).

Eliminação

O metabolismo rápido e uma meia-vida extremamente curta (menos de um minuto) da PGE₁ foram demonstrados em seres humanos (Hesse et al., 1991; Brochura Prostavasin, 1986). O principal metabolito 15-ceto-13,14-dihidro-PGE₁ é produzido por oxidação enzimática do grupo 15-OH e redução da dupla ligação 13,14. No entanto, a transformação enzimática é continuada no baço, no fígado e nos rins pela enzima 15-ceto-redutase, para formar o metabólito biologicamente ativo 13,14 -dihidro-PGE₁ (PGE0) (Schweer et al., 1994). Os metabolitos da PGE₁ são excretados principalmente pelos rins (88%), os restan tes 12% são excretados nas fezes (Rosenkranz et al. 1983) e a excreção é essencialmente concluída em 24 horas. Não foi verificado alprostadil inalterado na urina e não há nenhuma evidência de retenção tecidual do alprostadil ou de seus metabolitos após a administração intravenosa.

Dados de Segurança Pré-clínica

Solução injetável 10 mcg e 20 mcg

Farmacologia/Toxicologia

Um estudo de irritação de 1 ano foi realizado em macacos Cynomolgus injetados intracavernosamente duas vezes por semana com veículo ou com 3 ou 8,25 microgramas de Alprostadil por injeção. Macacos adicionais foram injetados, como descrito anteriormente, além de receberem doses múltiplas durante as semanas 44, 48 e 52. Os macacos de cada grupo foram mantidos por um período de recuperação de 4 semanas. Não houve evidência de irritação peniana relacionada com ao medicamento ou lesões teciduais não penianas, o que pode estar diretamente relacionado ao Alprostadil. A irritação observada para macacos de controle e macacos tratados foi considerada um resultado do próprio procedimento de injeção e quaisquer lesões observadas mostraram ser reversíveis. No final do período de recuperação de 4 semanas, as alterações histológicas no pênis tinham regredido.

Carcinogenicidade / Mutagenicidade

Os estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos.

As seguintes baterias de testes de mutagenicidade não revelaram potencial para mutagênese:

• Mutação bacteriana (Ames), eluição alcalina, micronúcleo em ratos, troca de cromátides pareadas, mutação genética precoce em células mamárias CHO/HGPRT e síntese não programada de DNA (UDS).

Redução na fertilidade / efeito na reprodução

Estudos de reproduçãoem ratos indicam que o alprostadil em doses de até 0,2 miligrama/quilograma/dia (via subcutânea) (200 vezes a dose humana máxima recomendada de 60 microgramas) não teve um efeito adverso no potencial reprodutivo do rato macho.

• Bula do Profissional do Medicamento Alproxy.
• Bula do Profissional do Medicamento Caverject^®.

Diagnóstico, Disfunção Erétil, Doença Cardiovascular, Doenças Cardíacas, Insuficiência Cardíaca