Alprazolam

Alprazolam é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.

Alprazolam não deve ser administrado como substituição ao tratamento apropriado de psicose.

Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: tensão, medo, apreensão, intranquilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas.

Alprazolam também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados a outras condições, como a abstinência ao álcool.

Alprazolam também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja principal característica é a crise de ansiedade não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Alprazolam é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos, alprazolam, ou a qualquer componente da formulação desse produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito agudo.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

A dose ótima de Alprazolam deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta individual do paciente. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas deverão ser aumentadas com cautela, a fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com ansiolíticos menores, antidepressivos ou hipnóticos. Recomenda-se que o princípio geral de usar a menor dose eficaz seja seguido, especialmente em pacientes idosos ou debilitados, para evitar o desenvolvimento de sedação excessiva ou ataxia.

Duração do tratamento

Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos de ansiedade e por até 8 meses no tratamento dos transtornos de pânico. O risco de dependência pode aumentar com a dose e a duração do tratamento, portanto, devem ser utilizadas a menor dose eficaz e a menor duração possível e, a necessidade de continuação do tratamento deve ser reavaliada frequentemente.

Descontinuação do tratamento

Para descontinuar o tratamento com Alprazolam, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática médica adequada. É sugerido que a dose diária de Alprazolam seja reduzida em não mais que 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose ainda mais lenta.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia de Alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Dosagem Recomendada

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar Alprazolam no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos no SNC, incluindo depressão respiratória, quando coadministrados com opioides, álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.

Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450 3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos com fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação com alprazolam para uma quantidade de fármacos.

Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados disponíveis, recomenda-se o seguinte:

• A coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é recomendada;
• Recomenda-se cautela e consideração da redução de dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;
• Também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno, anticoncepcionais orais, diltiazem, ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;
• As interações envolvendo inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP3A compensou essa inibição. Essa interação torna necessário um ajuste de dose ou descontinuação de alprazolam;
• Aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente em idosos (> 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem, portanto ser monitorados em relação aos sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Transtornos de Ansiedade

Alprazolam foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com um diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. Alprazolam foi significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global - gravidade, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global - melhora e Escala de auto avaliação dos sintomas.

Transtorno do Pânico

Três estudos de curto prazo (até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao uso de Alprazolam no tratamento do transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se o critério do DSM-III-R para este transtorno.

A dose média de Alprazolam foi de 5-6 mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6 mg/dia no terceiro estudo. Em todos os três estudos clínicos, Alprazolam demonstrou-se superior ao placebo na variável definida como “o número de pacientes com nenhum ataque de pânico” (37 a 83% dos pacientes alcançaram este critério), bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes três estudos, Alprazolam foi superior ao placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha de base (que variou de 3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um subgrupo de pacientes que melhorou com Alprazolam durante o tratamento de curto prazo continuou em uma fase aberta de até 8 meses, sem perda aparente do benefício do medicamento.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Agentes do sistema nervoso central da classe de 1,4-benzodiazepínicos, presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-específicos em vários locais no sistema nervoso central. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve de desempenho de tarefas à sedação.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, o alprazolam é prontamente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem em 1 h a 2 h após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg, foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 h (variando entre 6,3 h – 26,9 h) em adultos saudáveis.

Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 h (variando de 9,0 – 26,9 h; n=16), comparado a 11,0 h (variando de 6,6 – 15,8 h; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a meia-vida do alprazolam variou de 5,8 – 65,3 h (média de 19,7 h; n=17); quando comparado a 6,3 – 26,9 h em indivíduos sadios (média: 11,4 h; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 h (média de 21,8 h; n=12); quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3 – 15,8 h (média de 10,6 h, n=12).

Devido à sua semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja excretado pelo leite materno.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagênese

O alprazolam não foi mutagênico no teste in vitro de Ames. O alprazolam não produziu aberrações cromossômicas no ensaio in vivo de micronúcleo em ratos até a dose mais elevada testada de 100 mg/kg, que é uma dose 500 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi mutagênico no ensaio de diluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.

Carcinogênese

Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam em ratos que receberam doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 10 mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima de 10 mg/kg/dia recomendada para seres humanos).

Fertilidade

O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos até a dose mais elevada testada de 5 mg/kg/dia, que é 25 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos.

Efeitos Oculares

Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg/kg/dia (15 a 150 vezes a dose diária máxima de 10 mg/kg/dia recomendada para seres humanos) por dois anos, uma tendência para um aumento da dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização corneana (machos) foi observada. Estas lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.

Efeito de medicamentos anestésicos e sedativos

Pesquisas não-clínicas demonstraram que a administração de medicamentos anestésicos e de sedação que bloqueiam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e/ou potencializam a atividade do ácido gamaaminobutírico (GABA) pode aumentar a morte celular neuronal no cérebro e resultar em déficits a longo prazo na cognição e no comportamento de animais juvenis quando administrados durante o período de pico do desenvolvimento cerebral. Com base em comparações entre espécies não-clínicas, acredita-se que a janela de vulnerabilidade do cérebro a esses efeitos correlaciona-se com exposições humanas no terceiro trimestre de gravidez até o primeiro ano de vida, mas pode se estender até aproximadamente 3 anos de idade. Embora exista informação limitada sobre este efeito com o alprazolam, uma vez que o mecanismo de ação inclui a potencialização da atividade do GABA, um efeito semelhante pode ocorrer. A relevância desses achados não clínicos para o uso em humanos é desconhecida.

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