Bula do Alphanate

Alphanate^® pertence ao grupo de medicamentos chamados fatores de coagulação.

Alphanate^® é usado para o tratamento e prevenção do sangramento em pacientes com hemofilia A (deficiência de fator VIII congênita).

Alphanate^® é usado para o tratamento e prevenção do sangramento (hemorragia) ou sangramento em cirurgia na doença de von Willebrand (EVW), quando o tratamento somente com desmopressina (DDAVP) é ineficaz ou é contra-indicado.

Este produto pode ser usado no tratamento da deficiência de fator VIII adquirida.

Como o Alphanate funciona?

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O Fator VIII de coagulação (fator VIII) e fator de von Willebrand (vWF) são constituintes do plasma normal e são necessários para a coagulação do sangue. A administração de Alphanate^® temporariamente aumenta o nível plasmático de Fator VIII, minimizando assim o risco de hemorragia.

O Fator VIII de coagulação (fator VIII) e fator de von Willebrand (vWF) são constituintes do plasma normal e são necessários para a coagulação do sangue. A administração de Alphanate® temporariamente aumenta o nível plasmático de Fator VIII, minimizando assim o risco de hemorragia.

• Caso seja alérgico (hipersensibilidade) ao fator VIII de coagulação e ao fator de von Willebrand ou a qualquer dos demais componentes de Alphanate^®.
• Caso seja necessária informação mais detalhada, consulte seu médico ou farmacêutico.

Reconstituir o produto como descrito nesta bula (ver também os desenhos indicativos no final deste item). O produto deve ser administrado por via intravenosa. A velocidade de administração deve ser de 3 ml/min e nunca superar os 10 ml/min para evitar efeitos secundários não desejados. Injetar Alphanate^® imediatamente depois de sua reconstituição.

A quantidade de Alphanate^® que você deve usar depende de muitos fatores, tais como seu peso, estado clínico, e o tipo e gravidade da hemorragia. Seu médico determinará a dose, a frequência e os intervalos de administração de Alphanate^® para obter o nível necessário de fator VIII ou fator de von Willebrand em seu sangue.

Seu médico lhe informará da duração do tratamento com Alphanate^®.

Este medicamento deve ser administrado sempre em ambiente hospitalar por profissionais habilitados para este procedimento.

Instruções de uso/manipulação

Siga estas instruções a menos que seu médico lhe tenha orientado de forma distinta:

1. Levar à temperatura ambiente tanto o frasco-ampola com a seringa de diluente sem ultrapassar os 30 ºC.
2. Acoplar o êmbolo de plástico à seringa do diluente.
3. Retirar o lacre do filtro. Separar a tampa do cone da seringa do diluente e acoplar a mesma ao filtro.
4. Retirar o lacre do adaptador de frasco-ampola e acoplar este ao conjunto filtro-seringa.
5. Retirar o lacre do frasco-ampola de concentrado, desinfetando a tampa com a toalha desinfetante fornecida.
6. Colocar o conjunto filtro/seringa/adaptador sobre a parte superior do frasco-ampola de concentrado e perfurar a tampa com a agulha do adaptador.
7. Transferir toda a água estéril para injeção dentro do frasco-ampola de concentrado fazendo descer o êmbolo da seringa.
8. Agitar suavemente o frasco-ampola até que todo o concentrado esteja dissolvido.
9. Separar brevemente o conjunto filtro/seringa do resto para eliminar qualquer possível vácuo.
10. Inverter o frasco-ampola de concentrado e aspirar a solução para a seringa através do filtro.
11. Preparar a região de injeção do paciente, separar a seringa do restante. Injetar a solução por via intravenosa usando a agulha borboleta com cânula fornecida ou uma agulha estéril.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Alphanate?

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Procure seu médico para que em ambiente hospitalar seja administrada a dose seguinte e que as demais doses continuem em intervalos regulares tal como indicado por seu médico. Não se deve administrar uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Procure seu médico para que em ambiente hospitalar seja administrada a dose seguinte e que as demais doses continuem em intervalos regulares tal como indicado por seu médico. Não se deve administrar uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

• Em raras ocasiões pode ocorrer uma reação anafilática (reação alérgica repentina grave), também podem ocorrer prurido, opressão torácica, vertigem ou náusea ou tonturas. Caso estes sintomas apareçam, interromper imediatamente a administração do produto e contatar seu médico.
• É possível que seu médico tenha que realizar algumas provas para se assegurar que a dose de Alphanate^® utilizada seja suficiente para alcançar e manter os níveis adequados de fator VIII.
• Caso sua hemorragia não seja controlada com Alphanate^®, consulte seu médico imediatamente. É possível que você tenha desenvolvido inibidores de fator VIII, estes são anticorpos que bloqueiam o efeito coagulante do fator VIII. Seu médico efetuará algumas provas para confirmar caso os inibidores estejam presentes em seu sangue.
• Durante o tratamento da doença de von Willebrand, existe a possibilidade de se desenvolverem coágulos sanguíneos, especialmente se você apresentar fatores de risco conhecidos. Neste caso, seu médico pode solicitar de algumas provas para detectar os sinais iniciais de coágulos sanguíneos e recomendar um tratamento caso seja necessário.
• Os pacientes com doença de von Willebrand, especialmente pacientes do tipo 3, podem desenvolver anticorpos (inibidores) ao fator de von Willebrand. É possível que seu médico necessite realizar mais provas no sangue para confirmar a presença de inibidores

Quando os medicamentos são elaborados a partir de sangue ou plasma humanos, certo número de medidas devem ser tomadas para prevenir uma possível transmissão de infecções aos pacientes. Estas medidas incluem uma seleção cuidadosa dos doadores de sangue e plasma para garantir a exclusão de doadores com risco de padecer por infecções e a análise de cada doação e das misturas de plasma para detectar possíveis vírus ou infecções. Os fabricantes destes medicamentos incluem além de una série de etapas no processamento do sangue ou do plasma que podem inativar ou eliminar os vírus. Apesar destas medidas, quando se administram medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de infecções. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros tipos de infecções.

As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C. As medidas tomadas podem ter um valor limitado para vírus não encapsulados tais como o vírus da hepatite A e o parvovírus B19. A infecção por parvovírus B19 pode ser grave para uma mulher grávida (infecção fetal) e para pessoas cujo sistema imunológico está deprimido ou que padecem de algum tipo de anemia (exemplo com anemia hemolítica).

Seu médico pode lhe recomendar a vacinação contra hepatite A e B caso você receba regularmente produtos de fator VIII derivados de plasma humano.

Cada vez que for administrada uma dose de Alphanate^® é recomendado deixar registrado o nome e o número de lote do medicamento para manter um registro dos lotes utilizados.

Condução e uso de máquinas:

Não existe nenhum indício de que Alphanate^® possa afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Como todos os medicamentos, Alphanate^® pode produzir efeitos adversos, ainda que nem todas as pessoas os sofram. Em raras ocasiões, você poderá notar algum destes efeitos adversos depois da administração de Alphanate^®.

Contate imediatamente com seu médico caso perceba:

• Prurido, reações no local da injeção (exemplo: sensação de queimação e avermelhamento transitório);
• Reações alérgicas (exemplo: opressão torácica / sensação geral de mal-estar, tonteira, náusea e ligeira queda da pressão arterial que pode fazer com que você sinta tonturas estando em pé);
• Febre;
• Batimentos cardíacos mais rápidos (taquicardia).

Ocasionalmente pode-se produzir um choque anafilático.

Caso você perceba qualquer um dos sintomas seguintes durante a injeção, interrompa a injeção e contate imediatamente seu médico:

• Opressão torácica / sensação geral de mal-estar;
• Tonturas;
• Hipotensão leve (ligeira diminuição da pressão arterial com sensação de tontura estando de pé);
• Náusea.

Não se pode excluir totalmente a possibilidade de reações alérgicas aos componentes do produto. A formação de anticorpos neutralizantes do fator VIII (inibidores) é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Os resultados dos estudos indicam que os mais afetados são os usuários pela primeira vez de fator VIII. Você deverá ser cuidadosamente monitorado para o caso de desenvolver inibidores.

Existe um risco de formação de coágulos sanguíneos, particularmente caso você apresente fatores clínicos de risco conhecidos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) 0800 709 2444.

Gravidez e amamentação:

Dado que a hemofilia A se dá raramente na mulher, não se dispõe de experiência sobre o uso do Fator VIII de coagulação + Fator de von Willebrand durante a gravidez e na amamentação.

Consulte a seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Pó liofilizado para solução injetável 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI e 2000 UI

Alphanate^® é fornecido estéril, em pó liofilizado em frasco-ampola contendo 250, 500, 1000, 1500 ou 2000 UI de Fator VIII, acompanhado de volume suficiente de diluente (água estéril para injeção, 5 mL para 250 e 500 UI de FVIII e 10 mL para 1000, 1500 e 2000 UI de FVIII), de acordo com a potência de Fator VIII.

Alphanate^® é acondicionado com seringa preenchida com diluente (água estéril para injeção) e acessórios para sua administração.

A potência (Fator VIII:C atividade) do Fator VIII de coagulação é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo do produto. Adicionalmente, cada frasco-ampola de Alphanate^® também contém Fator de von Willebrand:Cofator Ristocetin (VWF:RCof) atividade expressa em UI para tratamento de VWD.

Administração Intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco contém:

Fator VIII de coagulação (UI/frasco)	250 UI	500 UI	1000 UI	1500 UI
Fator de von Willebrand: Cofator Ristocetin (UI/frasco)	180-420 UI	360-840 UI	720-1680 UI	1080-2520 UI

Excipientes: Albumina Humana, Arginina e Histidina

Apresentação do Alphanate

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Alphanate^® é fornecido estéril, liofilizado em frasco-ampola contendo 250, 500, 1000 ou 1500 UI de Fator VIII, acompanhado de volume suficiente de diluente (água estéril para injeção, 5 mL para 250 e 500 UI de FVIII e 10 mL para 1000 e 1500 UI de FVIII), de acordo com a potência de Fator VIII.

Alphanate^® é acondicionado com seringa preenchida com diluente (água estéril para injeção) e acessórios para sua administração.

A potência (Fator VIII:C atividade) do Fator VIII de coagulação é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo do produto. Adicionalmente, cada frasco-ampola de Alphanate^® também contém Fator de von Willebrand:Cofator Ristocetin (VWF:RCof) atividade expressa em UI para tratamento de VWD.

Administração endovenosa.

Uso pediátrico e adulto.

Não foram comunicados casos de sobredosificação com Alphanate^®. Entretanto, caso você tenha utilizado Alphanate^® numa dosagem superior ao indicado, consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe a seu médico ou farmacêutico caso esteja utilizando ou tenha utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluso os adquiridos sem receita médica.

Atualmente não são conhecidas interações com outros medicamentos.

Alphanate^® não deve ser misturado com outros medicamentos que sejam administrados por injeção.

Resultados de Eficácia

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Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

Conservar sob refrigeração (2 °C – 8 °C). Não congelar. Proteger da luz. Não utilize Alphanate^® depois da data que aparece na caixa e no frasco-ampola depois da palavra "Val." que é a abreviatura de validade.

Não utilize Alphanate^® caso se observe que a solução apresente turbidez ou sedimentos. Geralmente a solução é clara ou ligeiramente opalescente.

Uma vez reconstituída, a solução deve ser descartada caso sejam observadas partículas em seu interior ou algum tipo de descoloração.

A solução reconstituída deve ser utilizada num prazo máximo de 3 horas.

Qualquer resíduo de produto não utilizado e o material de descarte devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

Os medicamentos não devem ser jogados no esgoto ou no lixo comum. Pergunte a seu farmacêutico como descartar os recipientes e os medicamentos que não necessite. Desta forma ajudará a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características do medicamento

Este medicamento é apresentado em frasco-ampola contendo pó liofilizado branco ou amarelo pálido e seringa com água estéril para injeção (diluente).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S
Reg. M.S.: 1.3641.0014.004-2	250 U.I. FVIII/5 mL frasco de dose única
Reg. M.S.: 1.3641.0014.003-4	500 U.I. FVIII/5 mL frasco de dose única
Reg. M.S.: 1.3641.0014.002-6	1000 U.I. FVIII/10 mL frasco de dose única
Reg. M.S.: 1.3641.0014.001-8	1500 U.I. FVIII/10 mL frasco de dose única

Responsável técnico:
Luiz C. de Almeida
CRF/PR: 012968

Fabricado por:
Grifols Biologicals Inc
Los Angeles, CA 90032, USA

Importado e Distribuído por:
Grifols Brasil, Ltda.
Av. Gianni Agnelli, 1909
Fazendinha 83607-430
Campo Largo - PR
CGC: 02513899/0001-71

SAC:
0800 709 2444

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica.