Bula do Alfataliglicerase

Alfataliglicerase é uma enzima hidrolítica lisossomal glucocerebrosidase específica indicada para a terapia de reposição enzimática a longo prazo em pacientes adultos com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher Tipo I. As manifestações da doença de Gaucher podem incluir uma ou mais das seguintes: esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia, doença óssea.

Contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a Alfataliglicerase ou a qualquer um de seus excipientes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

O tratamento com este medicamento deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher.

A administração em domicílio, sob supervisão de um profissional da saúde, pode ser considerada a critério médico para aqueles pacientes que toleraram as infusões.

Posologia

Devido à heterogeneidade e à natureza multi-sistêmica da doença de Gaucher, os ajustes na dose devem ser realizados de indivíduo para indivíduo. A necessidade da dose pode aumentar ou diminuir, com base na atingimento dos objetivos do tratamento observados através de uma avaliação regular e detalhada das manifestações clínicas dos pacientes. As doses iniciais deste medicamento variam de 30 unidades/kg a 60 unidades/kg de peso corpóreo, uma vez a cada duas semanas, dependendo da avaliação clínica do médico.

Pacientes em tratamento atual com imiglucerase para Doença de Gaucher Tipo I podem fazer a troca por este medicamento. Recomenda-se que pacientes em tratamento prévio com uma dose estável de imiglucerase iniciem o tratamento com este medicamento na mesma dose de quando trocaram de imiglucerase para este medicamento.

Ajustes de dose podem ser feitos baseados na obtenção e manutenção dos objetivos terapêuticos de cada paciente. Estudos clínicos com Alfataliglicerase avaliaram doses variando entre 9 unidades/kg a 67 unidades/kg a cada duas semanas.

População pediátrica

A segurança e eficácia deste medicamento ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. A Alfataliglicerase foi administrada em crianças de 2 a 18 anos em estudos clínicos. Estudos realizados até o momento não demonstraram diferenças com relação à efetividade da terapia ou com os tipos e frequencias das reações adversas em pacientes adultos.

Disfunção Renal e Hepática

Não foram conduzidos estudos sobre a Alfataliglicerase em pacientes com doença de Gaucher com disfunção renal ou hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

Oito (8) pacientes que receberam este medicamento durante estudos clínicos tinham 65 anos de idade ou mais. Os dados limitados disponíveis não indicam a necessidade de ajuste de dose para esse grupo de pacientes.

Instruções para administração

Após reconstituição e diluição, a preparação deve ser administrada por via intravenosa através de infusão durante um período de 60 a 120 minutos.

A duração da infusão deve ser ajustada conforme a tolerância do paciente. A solução diluída deve ser filtrada através de filtro de linha de baixa ligação proteica de 0,2 μm durante a administração. O volume total de solução para infusão deve ser administrada em um período não inferior que 60 minutos.

O número de frascos deste medicamento necessário para o paciente na dose recomendada deve ser reconstituído em água estéril para injeção conforme instruções para administração.

Os medicamentos reconstituídos são agrupados e o volume para infusão deve ser ajustado com solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para um volume total de 100 a 200 mL.

Cada frasco deste medicamento é para uso único e individualizado.

A fim de permitir a precisa administração do medicamento, cada frasco contém um excesso de 6% (12 unidades).

O pó concentrado para solução para infusão deve ser reconstituído com água para injeção, diluído imediatamente com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) e então deve ser administrado por infusão intravenosa.

O número de frascos a serem reconstituídos deve ser determinado com base no peso corporal e no regime posológico do paciente. Os frascos devem ser removidos da geladeira dentro de 1 hora da intenção de reconstituição.

Utilizar técnica asséptica.

Como não foram realizados estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com nenhum outro medicamento, exceto com aqueles mencionados no item 8. Posologia e Modo de Usar.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco com 5,1 mL de água para injeção estéril. A água para injeção deve ser adicionada lentamente para minimizar a formação de bolhas de ar e para assegurar uma mistura adequada do produto. O volume reconstituído é de 5,3 mL.

Misture o conteúdo do frasco suavemente. Não agite.

Após a reconstituição a solução é límpida e incolor, essencialmente livre de partículas visíveis. A solução reconstituída deve ser diluída. Antes da diluição, cada frasco da solução reconstituída deve ser inspecionado visualmente quanto à descoloração e presença de material estranho particulado. Não utilizar os frascos que apresentem descoloração ou que contenham partículas estranhas.

Após reconstituição, diluir a solução do produto imediatamente e descartar o frasco. Não armazene frascos- ampolas inutilizados para uso subsequente.

Diluição

A solução reconstituída contém 40 unidades de Alfataliglicerase por mL. O volume reconstituído permite a retirada exata de 5,0 mL (200 unidades) de cada frasco. Retirar 5,0 mL da solução reconstituída de cada frasco e combinar estes volumes em uma bolsa de infusão estéril.

Então, diluir o volume combinado com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para um volume total de 100 mL a 200 mL. Misturar a solução para infusão delicadamente.

Por tratar-se de uma solução de proteína, ocasionalmente pode ocorrer uma leve floculação (descrita como fibras ou partículas proteicas translúcidas) após a diluição. A solução diluída deve ser filtrada através de um filtro de linha de baixa ligação proteica de 0,2 μm durante a administração.

Recomenda-se que a solução diluída seja administrada o mais rápido possível após a diluição. Infundir conforme descrito neste item – Instruções para Administração. Parâmetros de estabilidade durante o uso.

Qualquer produto remanescente deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Dose Omitida

Como o tratamento com este medicamento deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Não foram realizados estudos de interação.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Estudo em pacientes sem tratamento prévio com terapia de reposição enzimática

A eficácia deste medicamento foi avaliada em um estudo conduzido com 31 pacientes, com 18 anos ou mais com doença de Gaucher.

Um estudo pivotal, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III de 30 ou 60 unidades/kg foi conduzido em pacientes com doença de Gaucher que nunca receberam terapia de reposição enzimática.

As infusões intravenosas foram administradas a cada duas semanas por 9 meses (38 semanas). Trinta e um (31) pacientes tratados com 30 unidades/kg (n=15) ou 60 unidades/kg (n=16) foram avaliados quanto à eficácia. Quinze pacientes eram do sexo masculino. A média de idade foi 36,1 anos, variando de 19 a 74 anos.

Ambos os grupos de dose demonstraram uma redução estatisticamente significativa no volume do baço na visita do mês 6 (30 unidades/kg, 22,21%; 60 unidades/kg, 29,94%; ambos p<0,0001) e na visita do mês 9 comparado com a linha basal (30 unidades/kg, 26,91%; 60 unidades/kg, 38,01%; ambos p<0,0001). Efeitos similares foram observados no aumento da hemoglobina, redução no volume do fígado e aumento na contagem de plaquetas, conforme apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Alteração média nos parâmetros clínicos dos valores basais até 9 meses em pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 nunca tratados anteriormente, iniciando terapia com Alfataliglicerase (média com desvio padrão)

^* %VC = percentagem do volume corporal.
^** MN = múltiplo do normal. 
^# g/dL = gramas por decilitro.
^{^} EP = Erro padrão.

O comprometimento ósseo foi avaliado antes do tratamento e aos 9 meses em um subconjunto de 8 pacientes sem tratamento prévio, usando a técnica da imagem do deslocamento químico quantitativo, que mede a fração de gordura da medula óssea. A melhora foi observada em todos os pacientes. Adicionalmente, 3 dentre 5 pacientes com baixas medições na fase basal, abaixo de 0,23 (limiar associado com um aumento de risco de complicações ósseas), melhoraram até níveis que se correlacionam com risco reduzido.

Vinte e seis dos 31 pacientes deste estudo clínico continuaram o tratamento com Alfataliglicerase em uma extensão do estudo durante um período total de tratamento de 36 meses (n=12 para o grupo de dose de 30 unidades/kg e n=14 para o grupo de dose de 60 unidades/kg), dos quais os primeiros 24 meses foram conduzidos de forma duplo-cega. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos grupos de dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg foram, respectivamente: média (DP) do volume do baço em %VC -1,6 (0,8) e - 2,4 (2,5), em MN -8,2 (4,1) e -12,2 (12,6); hemoglobina 1,8 (1,2) g/dL e 3,1 (2,7) g/dL; volume do fígado em %VC -1,1 (0,5) e -1,0 (0,9), em MN -0,4 (0,2) e -0,4 (0,4); e contagem de plaquetas 29.783 (27.169)/mm3 e 74.673 (47.249)/mm³.

Estudo em pacientes adultos que mudaram do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfataliglicerase

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único foi conduzido em pacientes adultos da doença de Gaucher clinicamente estáveis com imiglucerase e passaram a utilizar a Alfataliglicerase com a dose igual à dose anterior de imiglucerase. Vinte e seis pacientes adultos foram incluídos e 25 completaram 9 meses de tratamento com as infusões de Alfataliglicerase, a cada duas semanas. As doses variaram entre 9 unidades/kg a 60 unidades/kg com uma média de 28,8 unidades/kg. A faixa etária era de 18 a 66 anos: 14 pacientes eram homens e 12 eram mulheres. Os volumes dos órgãos mantiveram-se estáveis.

O volume médio do baço foi 822 mL no início do estudo e 749 mL no Mês 9, correspondendo a volumes do baço de 5,5 MN (múltiplo do normal) no início do estudo e 5,1 MN no mês 9. A mediana do volume do baço foi 814 mL no início do estudo e 697 mL depois de 9 meses, correspondendo a medianas do volume do baço 4,3 MN no início do estudo e 3,5 MN no mês 9.

Os volumes médios do fígado foram 1857 mL no início do estudo e 1786 mL depois de 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 1,0 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9. As medianas do volume do fígado foram 1816 mL e 1801 mL no início do estudo e aos 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 0,9 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9.

Parâmetros hematológicos foram também estáveis. A hemoglobina média foi 13,5 g/dL no início do estudo e 13,3 g/dL depois de 9 meses, e as contagens de plaquetas médias foram 160.447/mm3 no início do estudo e 157.920/mm3 depois de 9 meses. As medianas do nível de hemoglobina foram 13,6 g/dL tanto no início do estudo quanto após 9 meses, e as medianas da contagem de plaquetas foram 163.167/mm3 e 159.000/mm3 no início do estudo e depois de 9 meses, respectivamente. Pacientes pediátricos foram incluídos no estudo de troca de imiglucerase para Alfataliglicerase, porém ainda não concluíram o protocolo do estudo e, portanto, estes dados ainda não estão disponíveis.

Dezoito dos 26 pacientes adultos que concluíram o estudo clínico de 9 meses continuaram sendo tratados com Alfataliglicerase em uma extensão do estudo. Os cinco pacientes pediátricos continuaram em uma extensão separada do estudo. Dez pacientes adultos concluíram os 36 meses de tratamento. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos pacientes adultos foram: média (DP) do volume do baço em %VC - 0,3 (0,5), em MN -1,3 (2,3); volume do fígado em %VC 0,0 (0,4), em MN 0,0 (0,2); contagem de plaquetas - 3.800 (33.920)/mm3; e hemoglobina -0,2 (0,9) g/dL.

Doença de Gaucher Neuronopática

Pacientes com sintomas neurológicos graves e complexos foram excluídos dos estudos clínicos.

População Pediátrica

Embora a segurança e a eficácia deste medicamento ainda não estejam estabelecidas em pacientes pediátricos, este medicamento foi administrado em crianças de 2 a 18 anos nos estudos clínicos. Estudos realizados até o momento não demonstraram diferenças com relação à eficácia da terapia ou com os tipos e frequências dos eventos adversos em pacientes adultos.

População Geriátrica

Estudos clínicos de Alfataliglicerase não incluiu um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles responderam diferentemente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Alfataliglicerase é uma forma recombinante ativa da enzima lisossomal humana, β-glucocerebrosidase, expressada em um sistema bioreator descartável de células da raiz da planta de cenoura geneticamente modificadas. A β-glucocerebrosidase (β-D-glucosil-N-acilsfingosina glucohidrolase, E.C. 3.2.1.45) é uma enzima da glicoproteína lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídio glucocerebrosídeo à glicose e ceramida.

Propriedades Farmacocinéticas

Em indivíduos saudáveis, após uma dose única por infusão intravenosa durante 90 minutos, a Alfataliglicerase é rapidamente eliminada com uma média de meia-vida de eliminação de 8 minutos e 17 minutos para a dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. A AUClast (a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo, do instante 0 até a última concentração mensurável) média é de 3.608 ng.h/mL para 30 unidades/kg e 13.474 ng.h/mL para 60 unidades/kg, e o aumento na AUClast parece ser mais do que proporcional à dose. A depuração média é de 3,2 mL/min/kg para a dose de 30 unidades/kg e 1,9 mL/min/kg à dose de 60 unidades/kg com a constante média observada declarando um volume de distribuição (Vss) de 68 mL/kg - 71 mL/kg. Nenhuma diferença entre pacientes de ambos os sexos foi observada na exposição.

Em pacientes com doença de Gaucher, a Alfataliglicerase é rapidamente eliminada seguindo infusão intravenosa. Após infusão intravenosa durante 60 a 120 minutos a doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, a mediana da meia-vida de eliminação é de aproximadamente 18,9 a 28,7 minutos, respectivamente. Dados da dose única inidicam que a exposição é subsequentemente mais baixa em pacientes com doença de Gaucher comparados a indivíduos saudáveis.

Após uma administração bissemanal contínua, não houve nenhuma indicação clara de acumulação, apesar da dose de 60 unidades/kg mostrar uma tendência para valores mais elevados, mas isto não se refletiu na depuração ou na meia-vida de eliminação. No estado de equilíbrio, a mediana da AUC_0-t (exposição) é 1.989 ng.h/mL e 6.751 ng.h/mL, respectivamente, depois de doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg na semana 38, que parece sugerir um aumento mais do que proporcional da dose na AUC0-t. Não há diferença de gênero na exposição.

Após a dose única, os valores da mediana da depuração sistêmica (systemic clearance CL) foram aproximadamente 30 L/hr e 20 L/hr para doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. O volume médio de distribuição durante a fase de eliminação (Vz) varia de cerca de 11,7 - 17,5 L. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 7,30 a 11,7 L para os dois grupos de dose.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não-clínicos não revelaram risco especial em humanos com base na análise dos dados dos estudos de segurança farmacológica de toxicidade de dose única, de dose repetida e de toxicidade de reprodução e desenvolvimento. Os estudos de desenvolvimento pré e pós-natal não foram conduzidos com a Alfataliglicerase.