Bula do Alfalutropina

Alfalutropina, em associação com uma preparação de hormônio folículo estimulante (FSH), é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e FSH.

Alfalutropina deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente ao FSH. Dado que estas pacientes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogênios endógenos, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Toda a experiência clínica até esta data com Alfalutropina nesta indicação foi adquirida com a administração concomitante de alfafolitropina.

Alfalutropina está contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade às gonadotrofinas ou a qualquer um dos excipientes;
• Carcinoma do útero, ovário ou mama;
• Tumores do hipotálamo e da hipófise;
• Hipertrofia ou cistos ovarianos não relacionados a ovários policísticos e de etiologia desconhecida;
• Hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida.

Alfalutropina não deve ser utilizado quando exista condição que impossibilite uma gravidez normal, tal como:

• Falência ovariana primária;
• Malformações dos órgãos sexuais, incompatíveis com uma gravidez;
• Tumores fibróides do útero, incompatíveis com uma gravidez.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir. As frequências são definidas em

• Muito comuns (> 1/10);
• Comuns (> 1/100 e < 1/10);
• Incomuns (> 1/1.000 e < 1/100);
• Raras (> 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000).

As seguintes reações adversas podem ser observadas após a administração de Alfalutropina.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade leves a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

Cefaleia.

Distúrbios vasculares

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada com OHSS grave.

Distúrbio gastrointestinal

Comuns:

Dor abdominal, desconforto abdominal, náusea, vômito, diarreia.

Distúrbios da mama e sistema reprodutor

Comum:

OHSS leve ou moderada (incluindo sintomatologia associada), cistos ovarianos, dor nos seios, dor pélvica.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Comuns:

Reações no local da injeção (por exemplo, dor, eritema, hematoma, inchaço e/ou irritação do local da injeção).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos de interação com Alfalutropina.

Alfalutropina não deve ser administrado misturado com outros medicamentos na mesma seringa, exceto com alfafolitropina (Gonal-f) na apresentação monodose, para a qual os estudos efetuados demonstraram que a coadministração não altera significativamente a atividade, a estabilidade, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da substância ativa.

Resultados de Eficácia

Nos estudos clínicos, a eficácia da combinação de 75 IU r-hLH e 150 IU r-hFSH foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico. As pacientes com deficiência de LH e FSH grave foram definidas por um nível de LH sérico endógeno inferior a 1,2 UI/l e FSH inferior a 5 UI/l conforme medido em um laboratório central. (Entretanto, deve-se considerar que existem variações entre as medições de LH feitas em laboratórios diferentes.)

Nestes estudos, o endpoint primário foi a taxa de desenvolvimento folicular por ciclo e isto variou de 65 a 87%. O desenvolvimento folicular foi definido como pelo menos um folículo maduro, produção de estradiol adequada na fase folicular e produção de progesterona adequada na fase lútea média.

Em um estudo clínico (Estudo 6253) de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e uma concentração sérica de LH endógeno inferior a 1,2 UI/l a dose apropriada de r-hLH foi investigada. Uma dose de 75 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular adequado, conforme definido abaixo, em 80% das pacientes. Uma dose de 25 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente, uma vez que 33% das pacientes atingiram desenvolvimento folicular. Portanto, a administração de menos de 75 UI de Alfalutropina diariamente pode fornecer atividade de LH inadequada para garantir desenvolvimento folicular satisfatório.

A eficácia e segurança da dose de 75 UI de r-hLH coadministrada com 150 UI r-hFSH para indução do desenvolvimento folicular e ovulação em pacientes com LH inferior a 1,2 UI/l foi confirmada no Estudo 21008. Das 24 pacientes recebendo 75 UI de r-hLH diariamente, 66,7% apresentaram desenvolvimento folicular adequado, conforme definido acima, enquanto 2 das 10 pacientes (20%) recebendo placebo atingiram este endpoint.

No Estudo 21415, trinta e uma pacientes foram tratadas com 75 UI r-hLH e até 225 UI rhFSH em um total de 54 ciclos. A taxa cumulativa de desenvolvimento folicular foi 87,1%. Durante o Ciclo 1, um total de 21 (67,7%) das 31 pacientes atingiu desenvolvimento folicular. Das 15 pacientes que continuaram no Ciclo 2 do tratamento, 12 (80,0%) atingiram desenvolvimento folicular, enquanto 6 ou 8 pacientes (75%) continuando o Ciclo 3 atingiram este endpoint. Dezesseis das 31 pacientes (51,6%) atingiram gravidez clínica e 14 destas gravidezes resultaram em nascimento vivo (87,5%). Assim, o Estudo 21415 confirmou ainda a eficácia da dose de 75 UI r-hLH em mulheres inférteis com deficiência grave de LH e FSH.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A alfalutropina é o hormônio luteinizante humano recombinante (r-hLH), uma glicoproteína composta por duas subunidades, α- e β-, ligadas de forma não covalente.

O hormônio luteinizante (LH) liga-se às células da teca (e da granulosa) ovarianas e às células de Leydig testiculares, num receptor partilhado com o hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG). Este receptor transmembranar LH/CG é membro da superfamília dos receptores binários da proteína G; especificamente, tem um grande domínio extracelular. In vitro, a afinidade de ligação do hLH recombinante ao receptor LH/CG nas células tumorais de Leydig (MA-10) encontra-se entre a da hCG e a do hLH hipofisário, mas dentro da mesma ordem de grandeza.

No ovário, durante a fase folicular, o LH estimula as células da teca para segregar androgênios, que serão usados como substrato pela enzima aromatase das células da granulosa para produzir estradiol, favorecendo o desenvolvimento folicular induzido pelo FSH. Na metade do ciclo, níveis elevados de LH desencadeiam a formação do corpo lúteo e a ovulação. Após a ovulação, o LH estimula a produção de progesterona no corpo lúteo, aumentando a conversão do colesterol em pregnenolona.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de alfalutropina consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Nos estudos clínicos, as pacientes foram selecionadas por um nível sérico de LH endógeno menor que 1,2 UI/litro, avaliada num laboratório central. Contudo, deve-se ter em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes estudos clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70-75%.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético da alfalutropina é semelhante ao do hLH de origem urinária.

Absorção

Após administração subcutânea de Alfalutropina , a concentração sérica máxima é alcançada após 4 a 16 horas, aproximadamente. A biodisponibilidade absoluta média de Alfalutropina após uma única injeção subcutânea em voluntárias saudáveis do sexo feminino (em uma dose muito mais elevada para permitir quantificação adequada, isto é, 10.000 UI) é de 56 ± 23%, com suporte em um método de imunoensaio.

Não houve diferenças estatísticas entre as vias de administração intramuscular e subcutânea para C_max, t_max ou biodisponibilidade.

Distribuição

Após uma dose intravenosa de 300 UI de Alfalutropina, foram observadas uma fase de distribuição rápida de aproximadamente 1 hora e uma meia-vida terminal (t ½) de cerca de 11 horas para r-hLH. O volume no estado estacionário de distribuição (Vss) foi de aproximadamente 10-14 l. O tempo médio de permanência (MRT) foi de cerca de 6 horas.

A alfalutropina mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliada pela AUC que é diretamente proporcional à dose administrada. A farmacocinética da alfalutropina após administração única e repetida de Alfalutropina é comparável e a taxa de acumulação da alfalutropina é mínima. Não há interação farmacocinética com a alfafolitropina quando administradas simultaneamente.

Eliminação

Após administração subcutânea de Alfalutropina, r-hLH é eliminada do corpo com uma meia-vida terminal média de cerca de 18 horas. A depuração corporal total é de aproximadamente 2 a 3 l/h, com menos de 5% da dose sendo excretados de forma inalterada por via renal.

Farmacocinética em populações especiais

Não foi estabelecida a farmacocinética de Alfalutropina em populações geriátrica ou pediátrica ou em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Conforme esperado pela natureza proteica heteróloga do hormônio, a alfalutropina aumentou uma resposta de anticorpos em animais experimentais após um período que reduziu os níveis mensuráveis de LH no soro, mas não impediu totalmente a sua ação biológica. Não foram observados sinais de toxicidade devido ao desenvolvimento de anticorpos à alfalutropina.

Com doses de 10 UI/kg/dia e superiores, a administração repetida de alfalutropina a ratas e coelhas grávidas causou diminuição da função reprodutiva, incluindo reabsorção dos fetos e discreto aumento de peso nas fêmeas com crias. Contudo, não se observou teratogênese relacionada com o fármaco em qualquer das espécies animais.

Outros estudos demonstraram que a alfalutropina não é mutagênica.

Alfalutropina destina-se à administração por via subcutânea. O pó liofilizado deve ser reconstituído com o solvente fornecido imediatamente antes da sua utilização.

A autoadministração de Alfalutropina deverá unicamente ser efetuada por pacientes bem motivadas, adequadamente treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

Para administração única e imediata após abertura e reconstituição. O pó deve ser reconstituído com o solvente antes da utilização, misturando suavemente. A solução reconstituída não deve ser administrada se contiver partículas ou se não estiver límpida.

Alfalutropina pode ser misturado com Gonal-f na apresentação monodose e coadministrado numa injeção única. Neste caso Alfalutropina deve ser reconstituído em primeiro lugar e depois utilizado para reconstituir o pó de Gonal-f.

Para evitar a injeção de grandes volumes, um frasco para injetáveis de Alfalutropina pode ser reconstituído com Gonal-f na apresentação monodose, em 1 ml de solvente. Alfalutropina não pode ser misturado com as apresentações multidose de Gonal-f na mesma seringa ou frascoampola.

Observação importante: não deixe de consultar a bula de Gonal-f na apresentação monodose antes de efetuar a mistura com Alfalutropina.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as normas sanitárias.

Posologia

O tratamento com Alfalutropina deve ser efetuado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH, o objetivo da terapêutica com Alfalutropina, em associação com FSH, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será liberado o oócito após a administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG). Alfalutropina deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com FSH. Uma vez que estas pacientes são amenorreicas e tem uma reduzida secreção de estrógenos endógenos, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Alfalutropina deve ser administrado concomitantemente à alfafolitropina.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da paciente, avaliada por medição das dimensões do folículo por meio de ultrassom e do nível de estrogênios. Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de alfalutropina (i.e. um frasco-ampola de Alfalutropina), em associação com 75 - 150 UI de FSH.

Em estudos clínicos, foi demonstrado que Alfalutropina aumenta a sensibilidade ovariana à alfafolitropina. Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos até cinco semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de hCG recombinante ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de Alfalutropina e de FSH. Recomenda-se que a paciente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se for obtida uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e o hCG não deve ser administrado. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.