Bula do Alfainterferona 2B Recombinante Aché

A alfainterferona 2b recombinante é indicada para o tratamento de hepatite C crônica, isoladamente ou em associação à ribavirina.

A alfainterferona 2b possui ação terapêutica antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora. A alfainterferona 2b modifica a resposta do sistema imunológico, contribuindo para combater as infecções causadas por vírus e pelas doenças graves.

Não utilize a alfainterferona 2b se:

• Tem alergia (hipersensibilidade) ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da formulação.
• Tem doença cardíaca(do coração) grave.
• Tem insuficiência renal(dos rins) ou hepática(do fígado).
• Tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
• Tem hepatite (inflamação do fígado) crônica e se foi submetido, recentemente, a tratamento com medicamentos imunossupressores (que controlam a imunidade), excluindo casos de tratamentos de curta duração com corticóides.
• Tem histórico de ataques epilépticos (convulsões) ou alteração da função do sistema nervoso central. 
• Tem histórico de doença autoimune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está tomando medicamentos que suprimem o sistema imunológico (o seu sistema imunológico o protege contra as infecções).
• Se tem doença da tiróide não controlada.
• Se tem ou teve antecedente de doença psiquiátrica grave, particularmente depressão grave, ideação ou tentativa do suicídio.

Deve-se reconstituir o medicamento, antes do uso, misturando-se o pó liófilo do frasco-ampola com a água para injetáveis. A solução reconstituída é clara e incolor ou ligeiramente amarelada. A solução reconstituída, assim como todo medicamento de uso injetável, deve ser inspecionada visualmente para a verificação da presença de partículas estranhas e de mudanças na coloração.

Após a reconstituição, usar imediatamente.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Introduzir 1 mL de água para injetáveis no frasco-ampola de alfainterferona 2b. Agitar suavemente para facilitar a completa dissolução do pó. Retirar a dose adequada de alfainterferona 2b e administrar por via subcutânea.

Varie o local de aplicação de maneira a não repeti-lo mais de uma vez a cada 45 dias.

Posologia do Alfainterferona 2B Recombinante Aché

Seu médico receitou a alfainterferona 2b somente para você e para a sua situação atual; não compartilhe este medicamento com ninguém.

Seu médico indicou a dose correta que você deve tomar de alfainterferona 2b, de acordo com as suas necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.

Nos casos em que o tratamento deve ser administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias alternados.

Segue abaixo a dose inicial que é normalmente utilizada em cada situação; as doses individuais podem, no entanto, variar de acordo com as suas necessidades específicas:

Hepatite C crônica

• Recomenda-se a administração de 3 milhões de UI, 3 vezes por semana, por via subcutânea, juntamente com 1.000 a 1.200 mg de ribavirina diariamente por via oral, durante o período de seis meses.

Seu médico poderá prescrever uma dose diferente de alfainterferona 2b administrada isoladamente ou em associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina ou ribavirina).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você tenha esquecido de tomar alfainterferona 2b, tome a dose que esqueceu assim que lembrar e prossiga o tratamento de acordo com as instruções. Não dobre a dose para compensar a dose que esqueceu. Se você toma este produto diariamente e esqueceu, acidentalmente, de tomar a dose diária completa, prossiga o tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tenha especial cuidado com a alfainterferona 2b:

• Se você estiver grávida ou planejar ficar grávida.
• Se você teve alguma perturbação nervosa ou mental grave.
• Se você alguma vez teve depressão ou desenvolveu sintomas associados a depressão (por exemplo: sentimentos de tristeza, desânimo, etc.) durante o tratamento com a alfainterferona 2b.
• Se você tem psoríase, esta pode piorar durante o tratamento com a alfainterferona 2b.
• Você pode ter temporariamente um maior risco de contrair uma infecção quando utilizar a alfainterferona 2b. Informe seu médico se você achar que contraiu uma infecção.
• Informe seu médico se você desenvolver sintomas associados à gripe ou a outro tipo de infecção respiratória, tais como febre, tosse ou dificuldade para respirar.
• Informe imediatamente seu médico se você notar hemorragias ou manchas negras pouco habituais.
• Se você desenvolver sintomas de uma reação alérgica grave (tais como, dificuldade para respirar, chiados respiratórios ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
• Se você também está sendo tratado para o HIV, consulte o item Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Alfainterferona 2B com outros remédios?.
• Se você recebeu um transplante de órgão, tanto de rim quanto de fígado, o tratamento com a alfainterferona pode aumentar o risco de rejeição. Discuta esse fato com seu médico.

Foram notificados problemas nos dentes e gengivas, que podem provocar a perda de dentes, em pacientes que receberam a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina. Adicionalmente, a boca seca pode danificar os dentes e as mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de alfainterferona 2b e ribavirina. Você deve escovar cuidadosamente os dentes e ser submetido a exames odontológicos regulares. Adicionalmente, alguns pacientes sofrem de náuseas ou enjôos e vômitos. Se você tiver esta reação, deve lavar a boca cuidadosamente após o vômito.

Informe seu médico se você alguma vez teve um ataque do coração ou problema cardíaco; se você tem histórico de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de coagulação, problemas no fígado, problemas na tireóide, diabetes ou pressão alta ou baixa.

Informe seu médico se já recebeu tratamento para depressão ou qualquer outro transtorno psiquiátrico; confusão mental; perda de consciência; idéias suicidas ou tentativa de suicídio.

Em estudos realizados em animais prenhas foi comprovado que as alfainterferonas provocaram, algumas vezes, a ocorrência de abortos. Não se sabe qual é o efeito em humanas.

Se lhe foi receitado alfainterferona 2b em associação com ribavirina, a ribavirina pode prejudicar gravemente o feto antes do nascimento, portanto tanto os pacientes do sexo feminino quanto os do sexo masculino devem tomar precauções especiais durante a relação sexual caso exista qualquer possibilidade de ocorrer uma gravidez.

Não se sabe se este produto está presente no leite materno. Assim, você não deve amamentar uma criança se está utilizando a alfainterferona 2b.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alterações nos testes laboratorias

Devem ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, eletrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os pacientes antes e periodicamente durante o tratamento sistêmico com a alfainterferona 2b.

Condução de veículos e operação de máquinas

Você não deve dirigir veículos nem operar máquinas se sentir sonolência, cansaço ou confusão mental com este medicamento.

Como os demais medicamentos, a alfainterferona 2b pode causar eventos adversos. No entanto, estes eventos não se manifestam em todas as pessoas. Embora seja possível que nem todos estes eventos adversos ocorram, alguns destes eventos podem requerer cuidados médicos.

Algumas pessoas ficam deprimidas quando recebem um tratamento com alfainterferona 2b sozinha ou associada à ribavirina e em alguns casos pessoas tiveram idéias suicidas ou comportamento agressivo. Alguns pacientes cometeram suicídio. Assegure-se que você irá procurar atendimento médico se notar que está deprimido ou que tem idéias suicidas ou alterações no comportamento.

Se ocorrer algum dos seguintes eventos adversos, pare de utilizar a alfainterferona 2b e informe seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo:

• Inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade para engolir ou respirar; rash (erupção vermelha na pele); sensação de desmaio.

Eventos adversos que podem ocorrer com a alfainterferona 2b incluem:

• Eventos adversos notificados muito comum(pelo menos 1 em cada 10 pacientes): dor, inchaço e vermelhidão ou feridas no local da aplicação, perda de cabelo, tontura, alterações no apetite, dores no estômago ou dores abdominais, diarreia, náuseas (enjoo), infecção causada por vírus, depressão, instabilidade emocional, insônia, ansiedade, dor de garganta e dor para engolir, fadiga, arrepios/calafrios, febre, sintomas semelhantes à gripe, sensação de desconforto, dores de cabeça, perda de peso, vômito, irritabilidade, fraqueza, alterações do humor, tosse (algumas vezes intensa), dificuldade para respirar, rash, secura da pele, erupção, dor muscular súbita e grave, dor nas articulações, dor musculoesquelética, alterações dos valores laboratoriais no exame de sangue, incluindo contagem de glóbulos brancos diminuída.
• Eventos adversos notificados comum (pelo menos 1 em cada 100 pacientes, mas menos de 1 em cada 10 pacientes): sede, desidratação, pressão alta, enxaqueca, aumento de volume das glândulas, rubor, alterações no ciclo menstrual, diminuição do apetite sexual, disfunções vaginais, dor nas mamas, dor nos testículos, disfunções na tireoide, vermelhidão da gengiva, boca seca, dor ou vermelhidão na boca ou na língua, dor ou disfunções dentárias, infecção por herpes simplex, alteração do paladar, disfunções gástricas, dispepsia (azia), obstipação (prisão de ventre), aumento no volume do fígado (doenças no fígado, algumas vezes graves), fezes moles, sinusite, bronquite, dor nos olhos, problemas nos canais lacrimais, conjuntivite, agitação, sonolência, sonambulismo, alterações no comportamento, nervosismo, nariz entupido ou escorrendo, espirros, respiração rápida, palidez ou vermelhidão da pele, manchas negras, aumento da sensibilidade ao frio nos dedos dos pés e das mãos, problemas na pele ou nas unhas, psoríase (início ou agravamento), aumento da sudorese, aumento da necessidade de urinar, pequenos tremores, sensibilidade diminuída ao toque, artrite (inflamação nas articulações).
• Eventos adversos notificados raramente (pelo menos 1 em cada 10.000 pacientes, mas menos de 1 em cada 1.000 pacientes): pneumonia.
• Eventos adversos notificados muito raramente (menos de 1 em cada 10.000 pacientes): pressão baixa , face inchada, diabetes, cãibras nas pernas, dor nas costas, problemas nos rins, lesões nos nervos, hemorragia nas gengivas, anemia aplástica. Foi notificada aplasia pura da série vermelha, uma situação em que o organismo parou ou reduziu a produção de células vermelhas do sangue. Esta situação causa anemia grave, cujos sintomas podem incluir cansaço e falta de energia.

Muito raramente, tem sido relatada sarcoidose (doença caracterizada por febre persistente, perda de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e inchaço das glândulas). Muito raramente ocorreu perda de consciência, principalmente em pacientes idosos tratados com doses elevadas. Foram relatados casos de AVC (acidente vascular cerebral). Informe imediatamente seu médico se tiver algum destes sintomas.

Foram relatadas afecções peridentárias (afetando as gengivas) e dentárias, alteração do estado mental, perda de consciência, reações de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema (inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que pode causar dificuldade para engolir ou respirar), broncoconstrição e anafilaxia (uma reação alérgica grave em todo o corpo), mas a sua frequência é desconhecida.

Adicionalmente, foi relatada síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (uma doença inflamatória auto-imune que afeta olhos, pele e membranas dos ouvidos, cérebro e medula espinhal) com o uso de alfainterferona 2b.

Em alguns pacientes também podem ocorrer outros eventos adversos não descritos acima. Se algum dos eventos adversos se agravar ou se detectar quaisquer eventos adversos não mencionados nesta bula, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável

Embalagem contendo:

• 5 frascos-ampola com 3 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL;
• 5 frascos-ampola com 5 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL;
• 5 frascos-ampola com 10 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 3 milhões UI contém:

3 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 5 milhões UI contém:

5 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 10 milhões UI contém:

10 milhões UI alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Informe seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interações medicamento-medicamento

A alfainterferona 2b pode aumentar os efeitos de substâncias que deprimem o seu sistema nervoso, causando, possivelmente, sonolência. Assim, informe-se com seu médico sobre a possibilidade de ingerir bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.

Informe seu médico se está tomando teofilina ou aminofilina para asma ou sobre todos os outros medicamentos que está tomando ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto que a dose de alguns medicamentos deve ser ajustada enquanto está utilizando a alfainterferona 2b.

Pacientes que também têm infecção por HIV:

• A acidose lática e a deterioração da função do fígado são eventos adversos relacionados com a terapia anti-retroviral de alta atividade (HAART), um tratamento para o HIV. Se você está recebendo HAART, a adição da alfainterferona 2b e ribavirina pode aumentar o risco de ter acidose lática ou falência do fígado. Seu médico vigiará os sinais e sintomas destas situações.

Adicionalmente, os pacientes tratados com a terapia combinada de alfainterferona 2b e ribavirina e zidovudina poderão ter maior risco de desenvolver anemia (número reduzido de células vermelhas do sangue).

O medicamento aldesleucina associada a alfainterferona 2b pode aumentar o risco de reações de hipersensibilidade como reações tipo de vermelhidão na pele, coceira e pressão baixa , sintomas que podem ser graves.

A associação da interferona 2b com outros agentes quimioterápicos (ex: citarabina, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposideo) pode provocar aumento do risco de toxicidade causando maior gravidade e duração dos sintomas.

Interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial

Devem ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, eletrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os pacientes antes e periodicamente durante o tratamento sistêmico com a alfainterferona 2b.

Interações medicamento-alimento

Durante o tratamento com a alfainterferona 2b, seu médico poderá solicitar que você ingira uma quantidade de líquidos maior do que a habitual para prevenir a ocorrência de redução da pressão arterial.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Não congelar o medicamento, já que a ampola de água para injetáveis pode estourar.

Após a reconstituição, usar imediatamente.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0573.0528

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP - CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Bio Sidus S.A.
Buenos Aires – Argentina

Diluente

Fabricador por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo – SP

Importado e embalado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo - SP

Venda sob prescrição médica.