Bula do Alfacalcidol

Alfacalcidol é indicado no tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do metabolismo de cálcio devido à diminuição da 1-alfa-hidroxilação, como ocorre na insuficiência renal, em outros distúrbios associados com a resistência à vitamina D e na má absorção de cálcio da osteoporose.

As indicações são:

• Osteoporose;
• Osteodistrofia renal (doença óssea renal ou raquitismo renal);
• Hipoparatireoidismo;
• Hiperparatireoidismo (com doença óssea);
• Raquitismo e osteomalácia nutricional e má absortiva;
• Raquitismo e osteomalácia hipofosfatêmica resistente à vitamina;
• Raquitismo e osteomalácia pseudo-deficiente (tipo I, D-dependente).

O alfacalcidol é contraindicado nos seguintes casos:

• Hipercalcemia;
• Hiperfosfatemia (exceto quando ocorre hipoparatireoidismo);
• Hipermagnesemia.

O alfacalcidol não deve ser administrado em pacientes com evidência de toxicidade à vitamina D ou conhecida hipersensibilidade aos efeitos da vitamina D ou a qualquer um de seus análogos.

Também não deve ser administrado em pacientes com conhecida hipercalcemia associada à sarcoidose, hipervitaminose D, estados de má absorção, arteriosclerose obliterante, pedra nos rins, calcificação metastática e Sarcoidoses.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A dosagem e administração de Alfacalcidol devem ser ajustadas de acordo com as recomendações que se seguem.

Dose Inicial
Adultoso	1 mcg ao dia
Idosos	0,5 mcg ao dia
Osteoporose	0,5 mcg ao dia

A dosagem, subsequentemente, pode ser ajustada a fim de evitar hipercalcemia, de acordo com a resposta bioquímica. Os níveis de cálcio (preferencialmente corrigidos por ligação protéica) devem ser inicialmente, medidos semanalmente. A dose de Alfacalcidol pode ser aumentada por incrementos de 0,25 a 0,5 mcg/dia. A maioria dos adultos tem respostas com doses de 1 até 3 mcg/dia. Uma vez que a dose é estabelecida, os níveis de cálcio devem ser medidos a cada 2 a 4 semanas.

Em pacientes com osteomalácia a não normalização rápida do cálcio sérico não justifica um aumento na dosagem. Outros indicadores de resposta como nível plasmático de fosfatase alcalina podem ser critérios mais úteis para o ajuste da dose.

Indicadores de resposta, em adição ao cálcio plasmático, podem incluir:

• Uma progressiva redução da fosfatase alcalina e nível de hormônio da paratireóide, um aumento na excreção urinária de cálcio em pacientes com insuficiência renal e melhora radiográfica e histológica óssea. Quando há evidência bioquímica ou radiográfica de restauração óssea (ou no hipoparatireoidismo quando os níveis de cálcio ficam normais), a dose necessária para manutenção geralmente diminui para 0,25 a 2 mcg/dia.

Caso ocorra hipercalcemia, deve-se parar o uso com Alfacalcidol até que o nível plasmático de cálcio volte ao normal (normalmente uma semana) e, então, reiniciado o tratamento com metade da dosagem anterior.

Doença óssea renal (osteodistrofia renal)

Pacientes com altos níveis plasmáticos de cálcio podem ter hiperparatireoidismo autônomo. Nesta situação, eles podem não responder ao alfacalcidol e outras medidas terapêuticas podem ser indicadas. Em pacientes com doença renal crônica, é particularmente importante checar frequentemente o cálcio plasmático porque hipercalcemia prolongada pode prejudicar ainda mais a função renal.

Antes e durante o tratamento com Alfacalcidol , o uso de agentes ligantes de fosfato para prevenir a hiperfosfatemia, deve também ser considerado.

Hipoparatireoidismo

Níveis plasmáticos baixos de cálcio podem ser perigosos e devem ser restaurados ao normal, isso ocorre mais rapidamente com o alfacalcidol que com vitamina D. A hipocalcemia severa é corrigida mais rapidamente com altas doses de Alfacalcidol (por exemplo 3-5 mcg), junto com suplementos de cálcio.

Hiperparatireoidismo

Em pacientes necessitando de cirurgia por hiperparatireoidismo primário ou terciário, tratamento pré-operatório com Alfacalcidol por 2-3 semanas pode reduzir as dores ósseas e miopatia sem agravamento da hipercalcemia. Para diminuir o risco de hipocalcemia pós-operatório, Alfacalcidol deve ser continuado até o nível plasmático de fosfatase alcalina voltar ao normal ou até que ocorra hipercalcemia.

Raquitismo e osteomalácia nutricional e má absortiva

Osteomalácia proveniente de má absorção que responde a altas doses de vitamina D via IM ou IV, irá responder a doses pequenas de Alfacalcidol via oral. Raquitismo e osteomalácia nutricionais podem ser rapidamente curados com Alfacalcidol .

Raquitismo e osteomalácia hipofosfatêmica vitamina D-resistente

Doses normais de Alfacalcidol rapidamente aliviam a miopatia, quando presente e aumentam a retenção de cálcio e fosfato. Alguns pacientes podem necessitar de suplementação de fosfato. Nem altas doses de vitamina D, nem de suplementos de fosfato são completamente satisfatórios nessas condições.

Raquitismo e osteomalácia pseudo-deficiente (D-dependente, tipo I)

Assim como com a condição nutricional, doses orais similares de Alfacalcidol são efetivas em circunstâncias que necessitem de altas doses de vitamina D.

Osteoporose

Má absorção de cálcio é uma causa comum de osteoporose, tanto pós-menopausa, como senil ou induzida por esteróide. A diminuição na absorção intestinal de cálcio está associada a baixos níveis de 1,25-diidroxivitamina D₃, e pode ser normalizada por pequena dose (provavelmente dose fisiológica), administrada oralmente, de alfacalcidol (0,5 mcg). O aumento da absorção de cálcio está associado a um aumento no cálcio urinário, a magnitude disso está associada com a dosagem de alfacalcidol e com o consumo de cálcio dietário. Suplementação de cálcio só é recomendada em pacientes osteoporóticos se o consumo pela dieta for claramente inadequado.

Na maioria dos pacientes é mais conveniente ajustar a dose de alfacalcidol em relação ao consumo diário de cálcio.

A posologia está baseada em experimentos clínicos para obter os melhores efeitos com o tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Manifestações de hipercalcemia podem se expressar clinicamente, tais como:

• Mal estar, fadiga, fraqueza, vertigem, tontura, sonolência, dor de cabeça, boca seca, constipação, diarréia, azia, vômito, dor abdominal e outros desconfortos gastrintestinais, dor muscular, dor óssea, dor nas articulações, prurido ou palpitações.

Tratamento

• Se ocorrer hipercalcemia, deve-se suspender a administração de Alfacalcidol. Hipercalcemia severa pode necessitar de procedimentos gerais de suporte com fluído intravenoso e, se necessário, administrar diurético de alça ou corticosteróide.

Em superdose aguda, o tratamento imediato com lavagem gástrica e/ou administração de óleo mineral pode reduzir a absorção e promover a eliminação fecal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alfacalcidol/Glicosídeos digitálicos

Para pacientes em tratamento com preparações digitálicas, hipercalcemia pode precipitar arritmias cardíacas. Pacientes utilizando digitálicos concomitantemente com alfacalcidol devem ser bem monitorados.

Alfacalcidol/Barbitúricos/Drogas anticonvulsivantes enzima-indutores

Pacientes utilizando barbitúricos ou outros anticonvulsivantes enzima-indutores, podem necessitar de uma dosagem elevada de Alfacalcidol para produzir o efeito desejado já que a metabolização dessas drogas pelo fígado pode inibir a metabolização do alfacalcidol devido à competição por sistemas enzimáticos.

Alfacalcidol/Drogas que afetem a absorção intestinal

A absorção de alfacalcidol pode ser prejudicada pelo uso de óleo mineral (uso prolongado), colestiramina, colestipol, sucralfato ou grandes quantidades de antiácidos à base de alumínio. Pode ser necessária uma dosagem maior de alfacalcidol para obter o efeito desejado.

Alfacalcidol/magnésio

Deve-se ter cautela quanto ao uso de antiácidos à base de magnésio ou laxativos em pacientes que tomam alfacalcidol e que estão com Insuficiência renal crônica, em tratamento dialítico. Pode ocorrer hipermagnesemia.

Alfacalcidol/cálcio/tiazidas

O risco de hipercalcemia aumenta em pacientes que tomam preparações que contêm cálcio ou diuréticos tiazídicos, concomitantemente com alfacalcidol em função da diminuição da excreção de cálcio na urina. Por isso, algumas precauções devem ser tomadas quando a administração concomitante é necessária.

Alfacalcidol/cetoconazol

O cetoconazol pode inibir tanto as enzimas de síntese e catabolismo de calcitriol, cuja pró-droga é o alfacalcidol. Reduções nas concentrações séricas de calcitriol endógeno foram observadas após a administração de 300 mg / dia para 1200 mg / dia de cetoconazol por semana para homens saudáveis. No entanto, estudos in vivo da interação de droga do cetoconazol com calcitriol não foram investigados.

Alfacalcidol, vitamina D e análogos/corticosteróides

Há relação de antagonismo funcional existente entre análogos de vitamina D, que promovem a absorção de cálcio, e corticosteróides, que inibem a absorção de cálcio.

Alfacalcidol/agentes que transportam Fosfato

Alfacalcidol também tem um efeito sobre o transporte de fosfato no intestino, rins e ossos, a dosagem de agentes de ligação de fosfato deve ser regulada de acordo com a concentração sérica de fosfato.

Alfacalcidol/suplementos de cálcio

Suplementos de cálcio e ingestão sem controle de outras preparações que contenham cálcio devem ser evitadas.

Alfacalcidol/vitamina D e derivados

O alfacalcidol é um potente derivado da vitamina D. Doses farmacológicas de vitamina D e de seus derivados não devem ser administradas durante o tratamento com alfacalcidol devido à possibilidade de efeitos aditivos e aumento de risco de hipercalcemia.

Resultados de Eficácia

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Em um estudo de metanálise, foi realizado uma atualização baseada em evidência quantitativa que resume a eficácia dos metabólitos da Vitamina D – alfacalcidol e calcitriol na densidade mineral óssea e na taxa de fraturas. O trabalho concluiu que os D-hormônios (DH) reduziram significativamente os índices de fratura global. Dados demonstraram a eficácia de DH na perda óssea e prevenção de fraturas em pacientes não expostos aos corticosteróides (CS) e na perda óssea em pacientes expostos ao CS, à luz das evidências científicas mais confiáveis. Sua eficácia na redução do número de fraturas em pacientes expostos a CS continua a ser determinada. ¹

Outro estudo relata a eficácia de alfacalcidol na osteoporose. Foi feito em 50 pacientes com artrite reumatóide (AR). No estudo, 30 pacientes com AR receberam 0,75-1,0 mcg / dia de alfacalcidol durante 12 meses enquanto 20 pacientes com AR não receberam a droga. Foi verificada a densidade mineral do tecido ósseo (MD) da região proximal do fêmur e da coluna lombar utilizando absorciometria dupla de raios-X no início do tratamento e 12 meses depois. Foi estabelecido que alfacalcidol estabiliza MD do colo do fêmur e da coluna lombar. Um aumento MD significativo foi observado nas áreas do fêmur proximal, onde o tecido ósseo cortical prevalece. ²

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da pulsoterapia oral de altas doses de alfacalcidol (1 alfa (OH) D3) em hiperparatireoidismo secundário. Foram administradas doses de 5,0-7,0 microgramas (0,1 microgramas/bm) a 16 pacientes de hemodiálise, com elevação dos níveis séricos de 4 a 9 vezes PTHi. Os níveis séricos de PTHi foram medidos a cada 3 meses do tratamento. Após três primeiros meses de tratamento com os níveis séricos de PTHi diminuíram em oito pacientes. Foi concluído pelo estudo que a pulsoterapia do alfa-1-oral (OH) D3 é eficaz para a supressão da atividade da paratireóide nos pacientes com hiperparatireoidismo grave. ³

Referências:

1 Richy, F. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int,, 15(4):301-10, 2004 Apr.
2 Gukasian D.A., et al. Effects of alphacalcidol on mineral density of bone tissue in patients with rheumatoid arthritis. Klin Med (Mosk);79(9):47-50, 2001.
3 Switalski M, et al. Evaluation of the treatment efficacy of secondary hyperparathyroidism with oral pulse doses of alphacalcidol, Pol Arch Med Wewn;98(10):358-65, 1997 Oct.

Características Farmacológicas

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Alfacalcidol tem o efeito terapêutico previsto de promover uma melhora no metabolismo do cálcio.

O alfacalcidol (1-alfa-hidroxivitamina D3 ou 1-alfa OH D3) sofre uma rápida conversão hepática para 1,25-diidroxivitamina D3 [1,25 (OH)2 D3], metabólito da vitamina D3, que age como regulador do metabolismo de cálcio e fosfato. Devido a essa rápida conversão, os efeitos terapêuticos do alfacalcidol são, virtualmente, os mesmos que aqueles da 1,25-diidroxivitamina D3 (calcitriol).

Os efeitos principais são:

• Aumentar os níveis de 1,25-diidroxivitamina D3 circulantes e, consequentemente, aumentar a absorção intestinal de cálcio e fosfato;
• Promover mineralização óssea;
• Diminuir os níveis de hormônio paratireoidiano do plasma, bem como, diminuir a reabsorção óssea, com o alívio de dores ósseas e musculares.

Quando a 1-alfa-hidroxilação nos rins está prejudicada, a produção endógena de 1,25-diidroxivitamina D3 está reduzida. Esse fato contribui para o distúrbio no metabolismo mineral encontrado em inúmeras doenças, incluindo doenças ósseas renais, hipoparatireoidismo e raquitismo vitamina D-dependente.

Essas doenças que necessitam de altas doses de vitamina D para sua correção irão responder a pequenas doses de alfacalcidol que não depende do processo de 1-alfa- hidroxilação renal. Adicionalmente, o tratamento com Alfacalcidol na má absorção de cálcio associada com a pós-menopausa senil ou osteoporose induzida por esteróide, melhora o balanço negativo de cálcio desses pacientes. Quanto mais positivo for o balanço de cálcio produzido pelo tratamento com Alfacalcidol em pacientes osteoporóticos, menores serão as perdas ósseas e as taxas de fraturas ósseas.

Quando se usa vitamina D, a alta dosagem e o tempo de resposta terapêutica variado podem acarretar em hipercalcemia, que pode demorar muitas semanas, às vezes meses, para se reverter. Com alfacalcidol, o começo da resposta terapêutica é mais rápido, requer menor dosagem, e, caso ocorra hipercalcemia, ela pode ser revertida interrompendo-se o tratamento por alguns dias.

Farmacocinética

O alfacalcidol é um precursor sintético do calcitriol. Ele passa por uma 25-hidroxilação no fígado produzindo o metabólito ativo da vitamina D - calcitriol. Sabe-se que esta transformação ocorre in vivo em humanos. Desse modo, alfacalcidol pode ser considerado como uma pró-droga do calcitriol. O alfacalcidol é totalmente convertido para calcitriol. O alfacalcidol provê uma fonte mais eficaz de calcitriol para a corrente sanguínea. Como o alfacalcidol requer uma 25-hidroxilação hepática, ele provavelmente provê uma produção contínua de calcitriol, comparado com as largas flutuações das concentrações plasmáticas e teciduais de calcitriol, que provavelmente ocorre seguindo doses diárias de 1,25 (OH)2 D3. A conversão do alfacalcidol para calcitriol não é afetada por doença hepática. Doenças hepáticas como a cirrose alcoólica e/ou pós-necrótica ou doença hepática crônica, não afetam a 25-hidroxilação hepática. Desse modo, os pacientes com as doenças acima mencionadas podem receber completamente os benefícios do tratamento com alfacalcidol.

Como alfacalcidol pode ser considerado uma pró-droga do calcitriol, após sua 25-hidroxilação no fígado, se transformando em calcitriol livre no sangue, a farmacocinética que será relatada é a do calcitriol. 

Absorção

• O calcitriol é rapidamente absorvido pelo intestino. Após administração oral de doses de 0,25 a 1,0 mcg, concentrações séricas máximas são alcançadas em seis horas. Após administração múltipla, níveis séricos de calcitriol atingem um estado de equilíbrio dinâmico em 7 dias, em relação à dose de calcitriol administrada.

Distribuição

• Após administração de dose oral única de 0,5 mcg de calcitriol, as concentrações séricas médias de calcitriol aumentaram do valor inicial de 40,0 ± 4,4 pg/mL para 60,0 ± 4,4 pg/mL após duas horas e decresceram para 53,0 ± 6,9 pg/mL após quatro horas, para 50,0 ± 7,0 após oito horas, para 44 ± 4,6 pg/mL , após doze horas e para 41,5 ± 5,1 pg/mL após 24 horas. Durante a passagem pela corrente sanguínea, o calcitriol e outros metabólitos da vitamina D ligam-se às proteínas plasmáticas específicas. Há necessidade de cuidados especiais, visto que o calcitriol passa da corrente sanguínea da mãe para a corrente sanguínea do feto e para o leite materno.

Metabolismo

• Diversos metabólitos do calcitriol, cada um exercendo diferentes atividades da vitamina D, foram identificados: 1À, 25-diidroxi-24-oxo-colecalciferol, 1À, 23,25-triidroxi-24-oxo-colecalciferol, 1À, 24R,25-triidroxicolecalciferol, 1À, 25R-diidroxicolecalciferol-26,23S-lactona, 1À, 25S, 26-triidroxicolecalciferol, 1À, 25-diidroxi-23-oxo-colecalciferol, 1À, 25R,26- triidroxi-23-oxo-colecalciferol e 1À-hidroxi-23-carboxi-24, 25,26,27-tetranorcolecalciferol.

Eliminação

• A meia-vida de eliminação de calcitriol no soro é de três a seis horas.

No entanto, o efeito farmacológico de uma dose única de calcitriol dura de três a cinco dias. O calcitriol é excretado pela bile e está sujeito à circulação êntero-hepática. Após administração intravenosa de calcitriol marcado radioativamente a pacientes saudáveis, cerca de 27% da radioatividade é detectada nas fezes e cerca de 7% na urina, em 24 horas. No sexto dia após administração intravenosa de calcitriol radioativo, a excreção cumulativa de radioatividade representou uma média de 16% na urina e 49% nas fezes, respectivamente.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em pacientes com síndrome nefrótica ou que fazem hemodiálise, os níveis séricos de calcitriol estão reduzidos e o tempo para o aparecimento de picos de concentração está prolongado.

• Bula do Profissional do Medicamento Sigmacalcidol.

Distúrbios Metabólicos, Hiperparatiroidismo, Hipoparatireoidismo, Insuficiência Renal, Osteomalácia, Osteoporose, Raquitismo