Bula do Alfa1Antitripsina

Alfa1Antitripsina é indicado para a reposição crônica e terapia de manutenção em indivíduos com deficiência de Alfa1Antitripsina e evidência clínica de enfisema.

Alfa1Antitripsina aumenta os níveis de Alfa1Antitripsina funcionais e antigênicos no soro e no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Não há dados clínicos que demonstrem os efeitos a longo prazo da terapia de reposição crônica em indivíduos tratados com Alfa1Antitripsina.

O efeito da terapia de reposição com Zemaira ou qualquer outro produto com Alfa1Antitripsina em agravações pulmonares e na progressão do enfisema na deficiência de Alfa1Antitripsina não foi demonstrado em estudos clínicos controlados, randomizados. Alfa1Antitripsina não é indicado como tratamento para pacientes com doença pulmonar nos quais a deficiência grave de Alfa1Antitripsina não foi estabelecida.

Alfa1Antitripsina é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes. Alfa1Antitripsina também é contraindicado em pacientes com histórico de anafilaxia ou resposta sistêmica grave aos produtos contendo Alfa1Antitripsina.

Alfa1Antitripsina é contraindicado em pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA, devido ao risco de hipersensibilidade grave.

Categoria C: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cada frasco de Alfa1Antitripsina contém a quantidade de Alfa1Antitripsina funcionalmente ativa em miligramas indicada no rótulo do produto, determinada conforme a capacidade de neutralizar a elastase neutrofílica humana. A dose recomendada de Alfa1Antitripsina é de 60 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez por semana. Estudos de variação da dose utilizando parâmetros de eficácia não foram realizados com qualquer produto contendo Alfa1Antitripsina.

Após a reconstituição conforme indicado, Alfa1Antitripsina pode ser administrado por via intravenosa a uma velocidade de aproximadamente 0,08 mL/kg/min., de acordo com a resposta e o conforto do paciente. A infusão da dose recomendada de 60 mg/kg de peso corporal leva aproximadamente 15 minutos.

Preparação

Cada embalagem do produto contém um frasco de Alfa1Antitripsina de uso único, um frasco de diluente com 20 mL de água para injetáveis e um dispositivo de transferência codificado por cores com orifício de entrada de ar com filtro.

Administrar dentro de três horas após a reconstituição.

Reconstituição

1. Deixar o frasco do produto (tampa verde) e o frasco do diluente (tampa branca) atingirem a temperatura ambiente antes da reconstituição.
2. Retirar as tampas flip-top de plástico dos frascos. Limpar assepticamente as tampas de borracha com uma solução antisséptica e deixar secar.

NOTA: O dispositivo de transferência (Fig. 1) fornecido na embalagem é composto por uma extremidade branca (lado do diluente), que tem um orifício duplo e uma extremidade verde (lado do produto), que tem um orifício único. O uso incorreto do dispositivo de transferência resultará em perda de vácuo e impedirá a transferência do diluente e, consequentemente, a reconstituição do produto.

O dispositivo de transferência é estéril. Não tocar nas extremidades pontiagudas expostas após a remoção da tampa protetora.

3. Retirar a tampa protetora da extremidade branca do dispositivo de transferência (lado do diluente). Inserir a extremidade branca do dispositivo de transferência no centro da tampa de borracha do frasco do diluente na posição vertical, em primeiro lugar (Fig. 2).
4. Retirar a tampa protetora da extremidade verde do dispositivo de transferência (lado do produto). Inverter o frasco do diluente com o dispositivo de transferência conectado e, usando o mínimo de força, inserir a extremidade verde do dispositivo de transferência no centro da tampa de borracha do frasco de Alfa1Antitripsina na posição vertical (Fig. 3). O flange do dispositivo de transferência deverá ficar sobre a superfície da tampa de modo que o diluente flua para o frasco de Alfa1Antitripsina.
5. Permitir que o vácuo no frasco de Alfa1Antitripsina aspire o diluente para dentro do frasco do produto.
6. Durante a transferência do diluente, molhar completamente o produto liofilizado inclinando levemente o frasco de Alfa1Antitripsina (Fig. 4). Não permitir que o filtro de entrada de ar fique virado para baixo. Deve-se tomar cuidado para não perder o vácuo, pois isso irá prolongar a reconstituição do produto.
7. Após o término da transferência do diluente, o dispositivo de transferência permitirá a entrada de ar filtrado no frasco de Alfa1Antitripsina através do filtro de ar. Não é necessária a ventilação adicional do frasco do produto após a transferência completa do diluente. Quando a transferência do diluente estiver completa, retirar o dispositivo de transferência e o frasco do diluente e descartar adequadamente em conformidade com os procedimentos de risco biológico.
8. Girar suavemente o frasco de Alfa1Antitripsina até o pó ficar completamente dissolvido (Fig. 5). Não agitar.
9. Inspecionar os medicamentos de uso parenteral visualmente quanto a partículas e alteração da cor antes da administração. Administrar à temperatura ambiente dentro de três horas após a reconstituição.

 

Mistura de vários frascos do produto reconstituído:

Se mais de um frasco de Alfa1Antitripsina for necessário para atingir a dose requerida, usar uma técnica asséptica para transferir as soluções reconstituídas dos frascos para dentro do recipiente de administração (por exemplo, bolsa de infusão IV vazia ou frasco de vidro).

Administração:

As preparações de medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e alteração de cor antes da administração. Administrar à temperatura ambiente dentro de três horas após a reconstituição.

Filtrar a solução reconstituída durante a administração. Para garantir a filtragem adequada de Alfa1Antitripsina, usar um sistema de administração IV com um filtro de infusão adequado de 5 micra (não fornecido com o produto). Seguir o procedimento adequado para a administração intravenosa.

Após a administração, qualquer solução não utilizada e os equipamentos de administração devem ser descartados de acordo com os procedimentos de risco biológico.

Os pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tomam regularmente uma variedade de medicamentos para aliviar os sintomas da doença pulmonar. Estes incluem frequentemente broncodilatadores, corticoides e anti-infecciosos. Não foram observadas interações medicamentosas com estas medicações concomitantes utilizadas durante os estudos clínicos.

Resultados da eficácia

Estudos clínicos foram realizados com Alfa1Antitripsina em 89 pacientes (59 homens e 30 mulheres). A idade dos pacientes variou de 29 a 68 anos (idade mediana 49 anos). Noventa e sete por cento dos pacientes tratados tinham o fenótipo PiZZ de deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) e 3% apresentavam o fenótipo M_MALTON. Na triagem, os níveis de Alfa1Antitripsina no soro ficaram entre 3,2 e 10,1 μM (média de 5,6 μM).

O objetivo dos estudos clínicos foi demonstrar que Alfa1Antitripsina aumenta e mantém os níveis de Alfa1Antitripsina acima de 11 μM no soro e aumenta os níveis de A1T1 no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Em um estudo clínico controlado, duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia de Alfa1Antitripsina , 44 pacientes foram randomizados para receber 60 mg/kg de Alfa1Antitripsina ou de Prolastin (produto contendo Alfa1Antitripsina disponível comercialmente), uma vez por semana durante 10 semanas.

Após 10 semanas, todos os pacientes receberam Alfa1Antitripsina, por um período adicional de 14 semanas. Todos os pacientes foram acompanhados durante um total de 24 semanas para completar a avaliação da segurança. A média dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina no estado estacionário (7-11 semanas), nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi estatisticamente equivalente a dos pacientes tratados com Prolastin. Ambos os grupos foram mantidos acima de 11 μM (80 mg/dL).

A média (variação e desvio padrão) dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina antigênica no estado estacionário, para os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi de 17,7 μM (variação de 13,9 a 23,2, desvio padrão de 2,5) e, para os pacientes tratados com Prolastin, foi de 19,1 μM (variação de 14,7 a 23,1, desvio padrão de 2,2). A diferença entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin não foi considerada clinicamente significativa e pode estar relacionada à maior atividade específica de Alfa1Antitripsina.

Em um subgrupo de pacientes incluídos no estudo (10 pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e 5 pacientes tratados com Prolastin) foi realizada lavagem broncoalveolar no início e na 11a semana. Quatro analitos relacionados à Alfa1Antitripsina no fluido de revestimento epitelial do pulmão foram medidos: A1AT antigênica, complexos A1AT:elastase neutrofílica, elastase neutrofílica livre e A1AT funcional (capacidade antielastase neutrofílica, CAEN). Uma análise retrospectiva cega, que revisou os critérios de aceitação estabelecidos prospectivamente, demonstrou, que dentro de cada grupo de tratamento, os níveis de A1AT antigênica e complexos A1AT:elastase neutrofílica, do fluido de revestimento epitelial do pulmão, aumentou desde o início até a 11a semana. A elastase livre foi extremamente baixa em todas as amostras.

Os valores da capacidade antielastase neutrofílica pós-tratamento no fluido de revestimento epitelial do pulmão não foram significativamente diferentes entre os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin (média de 1.725 nM contra 1.418 nM). Não foi possível tirar conclusões sobre as mudanças de valores da capacidade antielastase neutrofílica no fluido de revestimento epitelial do pulmão durante o período de estudo, visto que os valores basais nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina foram inesperadamente elevados. Nenhum dos analitos da A1AT mostrou qualquer diferença clinicamente significativa entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e Prolastin.

Analitos do fluido de revestimento epitelial do pulmão – Alteração do valor basal

Os pacientes também foram monitorados quanto à presença de anticorpos contra o HIV e marcadores para hepatite viral (HAV, HBV e HCV). Os pacientes que apresentaram resultados negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem foram vacinados contra a Hepatite B. Seis meses após o término do tratamento com Alfa1Antitripsina, foram feitos exames para o HAV, HBV, HCV, HIV e parvovírus B19 nos pacientes tratados e nenhuma evidência de transmissão viral foi observada. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos detectáveis contra Alfa1Antitripsina.A eficácia clínica de Alfa1Antitripsina ou de qualquer outro produto contendo A1AT sobre o curso do enfisema pulmonar ou agravações pulmonares não foi demonstrada em estudos clínicos devidamente controlados e randomizados com grande quantidade de pacientes.

Características Farmacológicas

A deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) é uma doença crônica, hereditária, autossômica, codominante, que é geralmente fatal em sua forma grave. Baixos níveis sanguíneos de A1AT (ou seja, abaixo de 11 μM) são mais comumente associados com enfisema progressivo grave, que se torna clinicamente aparente da terceira até a quarta década de vida.

Além disso, os indivíduos com fenótipo PiSZ, cujos níveis séricos de A1AT variam de, aproximadamente, 9 a 23 μM, são considerados como tendo risco moderadamente aumentado de desenvolver enfisema, independentemente de seus níveis séricos de A1AT estarem acima ou abaixo de 11 μM. 

Nem todos os indivíduos com variações genéticas graves da deficiência de A1AT apresentam enfisema. A terapia de reposição com Alfa1Antitripsina (humana) é indicada apenas em pacientes com deficiência congênita de A1AT que apresentam enfisema clinicamente evidente.

Um estudo recente mostrou que 54% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham enfisema. Outro estudo mostrou que 72% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham sintomas pulmonares. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de A1AT.

Cerca de 100 variações genéticas da deficiência de A1AT podem ser identificadas através de eletroforese, estando apenas algumas destas variações associadas com a doença clínica. Noventa e cinco por cento dos indivíduos com deficiência de A1AT são do fenótipo PiZZ grave.

Até 39% dos pacientes com deficiência de A1AT podem ter um componente asmático na sua doença pulmonar, evidenciado por sintomas e / ou hiper-reatividade brônquica.

Infecções pulmonares, incluindo pneumonia e bronquite aguda são comuns em pacientes com deficiência de A1AT e contribuem significativamente para a morbidade da doença.

A reposição dos níveis de Alfa1Antitripsina funcional por infusão intravenosa é uma abordagem terapêutica para os pacientes com deficiência de A1AT. Entretanto, a eficácia da terapia de reposição sobre a progressão do enfisema não foi demonstrada em estudos clínicos randomizados, controlados. O objetivo teórico pretendido é fornecer proteção ao trato respiratório inferior, corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrofílica e os inibidores de protease.

Não foi avaliado se a terapia de reposição com Alfa1Antitripsina ou qualquer outro produto contendo A1AT realmente protege o trato respiratório inferior de progressivas alterações enfisematosas.

Os indivíduos com níveis endógenos de A1AT inferiores a 11 μM, em geral, manifestam um aumento significativo do risco de desenvolvimento de enfisema, acima do risco da população em geral. Embora a manutenção dos níveis séricos de A1AT acima de 11 μM (medido antigenicamente) tenha sido historicamente postulada para fornecer proteção antielastase neutrofílica terapeuticamente relevante, isso não foi comprovado.

Foi demonstrado que indivíduos com deficiência grave de A1AT apresentam aumento das concentrações de elastase neutrofílica e neutrófilos no fluido de revestimento epitelial do pulmão em comparação com indivíduos normais PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com A1AT acima de 11 μM apresentam enfisema relacionado à deficiência de A1AT. Estas observações reforçam a incerteza quanto ao nível sérico terapêutico adequado de A1AT durante a terapia de reposição.

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença pulmonar, particularmente o enfisema, é a manifestação mais frequente da deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT). Acredita-se que a patogênese do enfisema evolui conforme descrito no modelo de "desequilíbrio entre protease e antiprotease". A Alfa1Antitripsina é considerada atualmente a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrofílica (EN). Indivíduos normais saudáveis produzem quantidade de A1AT suficiente para controlar a EN produzida por neutrófilos ativados e são, portanto, capazes de impedir a proteólise inadequada do tecido pulmonar pela EN.

Condições que aumentam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, tais como infecções respiratórias e tabagismo aumentarão sucessivamente os níveis de EN. No entanto, os indivíduos com deficiência endógena grave de A1AT são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, por isso, ficam sujeitos à proteólise mais rápida das paredes dos alvéolos, levando à doença pulmonar crônica. Alfa1Antitripsina funciona como terapia de reposição da A1AT nesta população de pacientes, agindo para aumentar e manter os níveis de A1AT no soro e no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Propriedades Farmacocinéticas

Em 18 indivíduos tratados com uma dose única de Alfa1Antitripsina (60 mg/kg), a área média sob a curva (ASC) e o desvio padrão (DP) foram 144 μM × dia (DP 27), a concentração sérica máxima foi de 44,1 μM (DP 10,8), a depuração foi de 603 mL por dia (DP 129) e a meia-vida terminal foi de 5,1 dias (DP 2,4).

Infusões semanais repetidas de A1AT, na dose de 60 mg/kg, resultaram em níveis séricos de A1AT acima do valor histórico pretendido mínimo de 11 μM.

O benefício clínico do aumento nos níveis sanguíneos de A1AT na dose recomendada, para qualquer produto contendo A1AT, não foi estabelecido.

Não há relatos até o momento.